חומצה ולפרואית
|
חומצה ולפרואית
|
|
 |
|
 |
|
| שם IUPAC | |
| 2-propylpentanoic acid | |
| שמות מסחריים בישראל | |
| דפלפט, דפלפט כרונו, אורפיריל, ואלפורל | |
| מזהים | |
| מספר CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| ChemSpider | 3009 |
| נתונים כימיים | |
| נוסחה | C8H16O2 |
| מסה מולקולרית | 144.211 גרם למול |
| נתונים פרמוקוקינטיים | |
| זמינות ביולוגית | ספיגה מהירה |
| זמן מחצית חיים | 16-9 שעות |
| הפרשה | פחות מ- 3% מופרש ללא שינוי בשתן |
| בטיחות | |
| מעמד חוקי |
תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות[1] |
| קטגוריית סיכון בהריון | D |
| דרכי מתן | דרך הפה, בזריקה |
חומצה ולפרואית היא תרכובת כימית שמשתמשים בה בטיפול קליני כתרופה אנטי-אפילפטית ותרופה מייצבת מצב רוח. השימוש העיקרי בה הוא בטיפול באפילפסיה, הפרעה דו-קוטבית ובמידה פחותה בדיכאון. משתמשים בה גם בטיפול במיגרנות וסכיזופרניה. חומצה ולפרואית היא התרופה הנרשמת ביותר לטיפול באפילפסיה[2] תרופות קרובות כוללות סודיום ולפוראט שמשמשת כתרופה אנטי-אפילפטית ונוסחאות משולבות, ואלפוראט סמי סודיום שמשתמשים בו לייצוב מצב רוח ובארה"ב גם כתרופות אנטי-אפילפטיות.
תוכן עניינים |
[עריכה] היסטוריה
חומצה ולפרואית סונתזה לראשונה ב- 1882 על ידי ב.ס. ברטון כאנלוג של חומצה ולרית הנמצאת באופן טבעי בולריאן [3]. נוזל צלול שומני חומצתי בטמפרטורת החדר. במשך עשרות שנים השימוש היחיד בו היה במעבדות כממיס מטבולי אדיש לתרכובות אורגניות. ב- 1962 גילה החוקר הצרפתי פייר איימאר (Pierre Eymard), במקרה את התכונות האנטי-אפילפטיות של החומצה הולפרואית כשהשתמש בה כמכשיר לתרכובות אחרות שנסרקו כדי למצוא את הפעילות האנטי-אפילפטית שלהן. הוא מצא שהיא מנעה פרכוסים אצל חולדות שקיבלו פנטילנטטרזול על מנת לעורר אצלן פרכוסים [4]. היא אושרה כתרופה אנטי אפילפטית ב- 1967 בצרפת ונעשתה לתרופה האנטי אפילפטית הנפוצה ביותר בעולם [5]. השתמשו בחומצה ולפרואית גם כטיפול מונע למיגרנות ולהפרעה דו-קוטבית [6].
[עריכה] פרמקולוגיה
סבורים שולפוראט משפיעה על תפקודו של הנוירוטרנסמיטר GABA במוח דבר ההופך אותו לאלטרנטיבה למלחי ליתיום בטיפול בהפרעה דו-קוטבית. סבורים שהמכניזם העיקרי שלו בטיפול הוא בדיכוי טרנסאמינציה (העברת קבוצה אמינית מתרכובת אחת לאחרת) של גאבא על ידי דיכוי גאבא טרנסאמינאז ואז הגאבא עולה בריכוז שלו. עם זאת, הועלו הצעות למכניזמים אחרים של פעולה בהפרעות נוירו פסיכיאטריות המסבירות את פעולתה של החומצה הולפרואית בשנים האחרונות[7].
חומצה ולפרואית חוסמת גם את תעלות הנתרן ממותגות מתח ותעלות סידן מסוג T. מכניזמים אלה גורמים לחומצה הולפרואית לפעול כתרופה בספקטרום רחב של תרופות אנטי-אפילפטיות.
[עריכה] התוויות
כתרופה אנטי-אפילפטית משתמשים בחומצה ולפרואית כדי לרסן התקפי ניתוק, התקפי טוני-קלוני, התקפים מוקדיים מורכבים, אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים והתקפים אפילפטיים הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו. משתמשים בה גם לטיפול במיוקלונוס. במדינות אחדות משתמשים בולפוראט גם כקו שני בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס וכחלופה לפניטואין. ולפוראט היא אחת התרופות הנפוצות ביותר לטיפול באפילפסיה פוסט טראומטית.
חומצה ולפרואית מאושרת על ידי FDA לטיפול גם במאניה הקשורים להפרעה דו-קוטבית. "דפלפט משמשת כטיפול בגלים מאניים וכטיפול מניעתי. יעילות החומצה הוולפרואית גבוהה, ויותר מ- 70% מהמטופלים ירגישו השפעה מיטיבה"[8]היא משמשת לטיפול משלים בסוגי אפילפסיה רבים וכן כטיפול מונע למיגרנה. בזמן האחרון משתמשים בה כדי לטפל בכאב עצבי כתרופת קו שני.
[עריכה] התוויות נגד
[עריכה] בטיחות בהיריון
ולפוראט גורם למומים מולדים: חשיפה בזמן היריון קשורה ל פי 3 סטיות מן הרגיל, בייחוד נגרמת ספינה ביפידה ולעתים רחוקות יותר מומים אחרים, הכוללים, כנראה את תסמונת ולפוראט [9]. הקווים המאפיינים תסמונת זו הם תווי פנים הנוטים להתפתח עם הגיל הכוללים טריגוצפלוס, מצח גבוה עם הצרה ביפרונטלית, קפלים אפיקנתיים[10], גשר אף שטול, שורש אף רחב, פילטרון (קו אמצע בשפה העליונה) רחב.
נשים שמתכוונות להיכנס להיריון צריכות להחליף לתרופה אחרת אם זה אפשרי. נשים שנכנסות להיריון בזמן שהן נוטלות ולפוראט צריכות להיות מוזהרות שזה עלול לגרום למומים מולדים ולפיגור שכלי אצל תינוקות שנולדו ובמיוחד אם המינון גבוה (למרות שלפעמים ולפוראט היא התרופה היחידה שיכולה למנוע התקפים ולהתקפים בזמן ההיריון עלולות להיות תוצאות גרועות אף יותר). הן צריכות ליטול מינונים גבוהים של חומצה פולית ולהיות במעקב צמוד למרות שסריקות אינן מגלות את כל המומים המולדים [11]. מחקר שנערך ב- 2006 הראה שילדים לאמהות הנוטלות ולפוראט בזמן ההיריון הם בסכנה למנת משכל נמוך באופן משמעותי לעומת אלה שלא נוטלות ולפוראט [12][13]
[עריכה] סיכון לאוטיזם
חשיפה של העובר האנושי לחומצה ולפרואית מקושרת עם סיכון לאוטיזם. יש אפשרות לשכפל אפיונים המאפיינים אוטיזם על ידי חשיפה של עוברי חולדות לחומצה ולפרואית בזמן שהתעלה העצבית נסגרת[14].
[עריכה] תופעות לוואי
חחולים רבים מוזהרים שנטילת חומצה ולפרואית עלולה לגרום לעלייה במשקל[15]
תופעות לוואי שכיחות הן הפרעה בעיכול ו/או עלייה במשקל. פחות נפוצות הן עייפות, בצקת, אקנה, סחרחורת, נמנום, איבוד שיער, כאבי ראש, בחילה ורעידות (במיוחד בידיים). חומצה ולפרואית עלולה, גם לגרום להיפראמונמיה העלולה, בהמשך, לגרום לנזק מוחי[16].
לעתים רחוקות עלולה חומצה ולפרואית לגרום לדיסקרזיה (ליקוי בהרכב הדם) , תפקוד כבד לקוי, צהבת, תרומבוציפוטניה (ירידה במספר טסיות הדם) ולתהליך קרישת דם ארוך מן הרגיל. בשל תופעות לוואי אלה רופאים מבקשים שיעשו בדיקות דם, בתחילה כל שבוע ולאחר מכן כל חודשיים. עלייה זמנית באנזימי הכבד נרשמה אצל 20% מן החולים בחודשים הראשונים שלאחר התחלת נטילת התרופה. דלקת כבד שהסימפטום הראשון שלה הוא צהבת התגלתה במקרים נדירים.
[עריכה] מינון יתר
כמות מופרזת של חומצה ולפרואית עלולה לגרום לרעד, קהות חושים, דיכוי מערכת הנשימה, תרדמת ואפילו מוות. אצל ילדים מתן מנת יתר הוא , בדרך כלל, בעל אופי מקרי בעוד שאצל מבוגרים, קרוב לוודאי שהדבר נעשה בכוונה. ריכוז החומצה הולפרואית הוא בדרך כלל 20 עד 100 מ"ג בזמן טיפול מבוקר אבל יכול לעלות עד 150 – 1500 מ"ג במקרה של הרעלה קיצונית.
[עריכה] קשרי גומלין
לחומצה ולפרואית יש פעילות הדדית עם קרבמזפין[17]. על ידי בלימת mEH גורמת חומצה ולפרואית לגידול של המטבוליט, להארכה של השפעת קרבמזפין ודחיית הפרשתה מהגוף.
אספירין יכול לצמצם את השחרור של החומצה הולפרואית מה שעלול לגרום לרמות גבוהות יותר ממה שתוכנן של רמת התרופה. שילוב של חומצה ולפרואית עם קלונזפאם בנזודיאזפיני יכול לגרום לשינה עמוקה ולהגדיל את הסיכון להתקפי ניתוק אצל חולים שיש להם נטייה לקבל אותם.
חומצה ולפרואית ומלח ולפרואי מפחיתים את הפינוי הגלוי של למוטריג'ין (למיקטל). אצל רוב החולים המינון של למוטריג'ין, על מנת שיפעל יחד עם ולפוראט, צריך להיות מופחת במחצית לעומת מינון מונותראפי.
מורים על אי מתן ולפוראט בהיריון משום שהוא מפחית את הספיגה מחדש של חומצה פולית במעיים מה שגורם לפגמים בתעלה העצבית.
[עריכה] הערות שוליים
- ^ חומצה ולפרואית, אגף הרוקחות, משרד הבריאות
- ^ נטע פסח, תכנון וסינתזת נגזרות אמידיות חדשות של אנאלוגים של חומצה ולפרואית בעלות פוטנטיות משופרת ויעילות מופחתת לטיפול באפילפסיה. חיבור לשם קבלת תואר דוקטור : ירושלים, 2010
- ^ Burton B.S. (1882). "On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate". Am Chem J. 3: 385–395.
- ^ Meunier H, Carraz G, Meunier Y, Eymard P, Aimard M (1963). "Propriétés pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique". Therapie 18: 435–438. PMID 13935231.
- ^ Perucca E (2002). "Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience". CNS Drugs 16 (10): 695–714. PMID 12269862.
- ^ Henry T.R. (2003). The History of Valproate in Clinical Neuroscience. Psychopharmacology bulletin 37 (Suppl 2):5-16
- ^ Rosenberg G (2007). "The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees?". Cellular and Molecular Life Sciences 64 (16): 2090–103. doi:. PMID 17514356.
- ^ א. וייצמן, מ. פוירובסקי,ו. טל.מתוך הספר מאניה-דפרסיה
- ^ Ornoy A (2009). "Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?". Reprod Toxicol 28 (1): 1–10. doi:. PMID 19490988.
- ^ קפל בעור של העפעף העליון המכסה את הפינה הפנימית של העין
- ^ (March 2003) 45
- ^ Cassels, Caroline (December 8, 2006). NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids. Medscape. אוחזר ב־2007-05-23.
- ^ Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, et al. (2006). "In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations". Neurology 67 (3): 407–12. doi:. PMID 16894099.
- ^ Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM (2005). "The teratology of autism". Int J Dev Neurosci 23 (2–3): 189–99. doi:. PMID 15749245.
- ^ Corman CL, Leung NM, Guberman AH. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study
- ^ Wadzinski J, Franks R, Roane D, Bayard M (2007). "Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy". The Journal of the American Board of Family Medicine 20 (5): 499. doi:. PMID 17823470.
- ^ Gonzalez, Frank J.; Robert H. Tukey (2006). “Drug Metabolism”, Laurence Brunton, John Lazo, Keith Parker (eds.): Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th, New York: McGraw-Hill, 79. ISBN 978-0071422802.
הבהרה: המידע בוויקיפדיה אינו מהווה ייעוץ רפואי.
