נוגד קרישה

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

תרופות נוגדות קרישה (אנגלית: Anti-thrombotic agents) הן קבוצה רחבה של תרופות שמטרתן למנוע היווצרות קרישי דם, ובמידת הצורך לטפל בקרישי דם על ידי פירוקם והמסתם. תרופות אלו נקראות לעתים "מדללי דם".

קבוצות עיקריות[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • תרופות נוגדות טסיות (Antiplatelets)- כגון אספירין, פלביקס ועוד. תרופות אלו פועלות במגוון דרכים, על ידי חסימת רצפטורים הקיימים על פני טסיות ומניעת הצטברותן באזור. תרופות אלו משמשות בעיקר במניעה של פקיקי דם הנוצרים בעיקר בכלי הדם העורקיים, המאופיינים בפקיקים העשירים בטסיות דם.
  • תרופות אנטי-קואגולנטיות (המונעות את יצירת קריש הדם על ידי פקטורי קרישה)- כגון קומדין, הפרין, קלקסן וכדומה. תרופות אלו משמשות במניעה ובטיפול בפקיקי דם הנוצרים בעיקר במערכת כלי הדם הוורידיים, העשירים בחומר הקרוי פיברין אשר נוצר על ידי פעולת פקטורי קרישה שונים.
  • תרופות פיברינוליטיות- אשר פעולתן בהמסת קריש דם שכבר נוצר על ידי פירוק הפיברין- מכאן, שתרופות אלו יעילות בפירוק פקיקי דם הנוצרים במערכת הוורידית בעיקר (כגון תסחיף ריאתי למשל).

תרופות נוגדות טסיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

על מנת להבין את פעילותן של תרופות אלו, יש צורך להבין את תפקידן של הטסיות בעת יצירת קריש דם. כאשר נוצר נזק בכלי דם כלשהו, טסיות מגיעות לאזור ונקשרות למקום הפגוע על ידי פקטורים שונים כגון פקטור וון ווילברנד ורצפטורים שעל הטסיות- הרצפטור GPIIb/IIIa ו- GPIb למשל. לאחר מכן, הטסיות מפרישות ADP ותרומבוקסן A2- אלו חומרים שמטרתם להביא לגיוס טסיות נוספות לאזור הפגוע. בנוסף, הן עוברות שינוי מבנה המאפשר להם לקשור פיברינוגן ולהביא לאגרגציה (איגור, יצירה של טסיות האחת על גבי השנייה). במקביל לתהליך זה מופעלת שרשרת הקרישה המתווכת על ידי פקטורי קרישה על מנת לייצב את קריש הדם הראשוני על ידי פיברין. תרומבין, בנוסף לכך שהוא הופך פיברינוגן לפיברין, מגייס עוד טסיות לאזור הפגיעה.

  • אספירין- זוהי התרופה הנמצאת בשימוש הכי רחב, והיא זולה ויעילה יחסית. אספירין פועלת על ידי עיכוב בלתי הפיך של האנזים (COX)-1, המהווה אנזים מפתח ביצור של תרומבוקסן A2 (אשר כפי שצוין קודם לכן, מביא להגברת תהליך הקרישה על ידי גיוס טסיות נוספות). במינונים גבוהים, אספירין מעכב גם את האנזים COX-2. אספירין ניתן לצורך מניעה שניוניות של אירועים קרדיו-ווסקולריים אצל חולים הסובלים ממחלות עורקים קורונריות, מחלות עורקים פריפריות ומחלות צרברו-ווסקולריות. אספירין מביא להפחתה של 25% בסיכון למוות לבבי, אוטם לבבי, או שבץ, והוא ניתן גם כמניעה ראשונית אצל אנשים עם גורמי סיכון לפתח אוטם לבבי- כלומר, כאלו שהסיכון השנתי שלהם לאוטם לבבי הינו מעל 1%. לרוב אספירין ניתן במינון יומי של 75 מ"ג-100 מ"ג, למעט מקרים בהם המינון הניתן הוא גבוה יותר- כגון מקרים בהם יש צורך בהתערבות מהירה לטיפול נגד טסיות- התהוות אוטם לבבי, למשל. תופעות הלוואי השכיחות של אספירין הן תופעות הקשורות במערכת העיכול- כאבי בטן קלים ועד כיב פפטי ודימומים קשים. הסיכון לדימום גדול יחסית הוא 1%-3% בשנה בשימוש באספירין. בנוסף, אצל 0.3% מהחולים תועדה אלרגיה לאספירין ובמקרים אלו אין להשתמש באספירין.
  • פלביקס (clopidogrel) ותרופות אחרות ממשפחת ה- Thienopyridines: תרופות אלו פועלות על הרצפטור P2Y12- זהו רצפטור ל- ADP המשמש לצורך גיוס טסיות למקום הפגוע על גבי כלי הדם. מלבד פלביקס, תרופות אחרות הפועלות במנגנון זה הינן ticlopidine, ו- prasugrel (הנחשבת תרופה פוטנטית יותר מבחינת תחילת השפעה ואפקט ההשפעה, אם כי במחיר של עליה בסיכון לדימום, על כן אינה מומלצת לחולים מבוגרים למשל). כאשר השוו את ההשפעה שיש לפלביקס מול טיפול באספירין על חולים עם אוטם לבבי איסכמי או מחלת עורקים פריפרית, נמצא כי פלביקס יעיל יותר מאספירין בהורדת הסיכון למוות לבבי, אוטם לבבי ושבץ. עם זאת, פלביקס היא תרופה יקרה יותר. לעתים ניתנת התרופה בקומבינציה עם אספירין על מנת למקסם את פעילותן לאחר מצבים מסוימים- למשל, לאחר צנתור בו מונח תומכן באחד מעורקי הלב, או במצבים של אנגינה לא יציבה. עם זאת, יש לזכור כי שילוב שתי התרופות מעלה את הסיכון לדימומים עוד יותר, ועל כן לא מומלץ להשתמש בשילובים אלו במקרים בהם לא הוכחה היעילות בכך. המינון של פלביקס הינו אחת ליום, 75 מ"ג במרבית המקרים. מנות גבוהות ("מנות העמסה") ניתנות כאשר יש צורך במניעת הצטברות אקוטית של טסיות- כגון במצב של צנתור הכולל תומכן. תופעות הלוואי העיקריות הן תופעות המטולוגיות- כגון ירידה בספירת תאי הדם הלבנים או הטסיות, אולם הן נדירות יחסית בשימוש בפלביקס. אחד מהמאפיינים שיש לשקול אותם בשימוש בפלביקס ספציפית, הוא עמידות לטיפול- נמצא כי אצל חלק מן המטופלים, כתוצאה מפולימורפיזם גנטי (ביחידה CYP2C19 בעיקר) מציגים תנגודת או עמידות מסוימת לטיפול בפלביקס, המתבטאת בשיעור גבוה יותר של אירועים לבביים- לא ברור האם מתן מינון גבוה יותר של התרופה יביא לשיפור העמידות, ולעתים יש צורך בהחלפת התרופה לפרסוגרל למשל או לתרופות חדשות אחרות כגון ticagrelor אשר הראתה במחקרים רבים יעילות גבוה יותר מפלביקס במספר פרמטרים שונים.
  • תרופות מסוג GPIIb/IIIA Receptor Antagonists: תרופות אלו פועלות כאנטגוניסטים לרצפטורים הנמצאים על גבי הטסיות והקרויים GPIIb/IIIA. שלוש התרופות העיקריות תחת קבוצה זו הינו abciximab, eptifibatide ו- tirofiban. הרצפטור האמור הוא הרצפטור השכיח ביותר הנמצא על גבי הטסיות, כאשר ברגע שהטסיות מאוקטבות לאחר היווצרות פגיעה בכלי הדם, הרצפטור קושר מולקולות שונות כגון פיברינוגן ו-וון וילברנד פקטור ובדרך זו מביא להיצמדות של הטסיות אחת לשנייה. שלוש התרופות בקבוצה זו שונות האחת מהשנייה הן במבנה המולקולרי שלהן והן באופן הפעולה (זמן מחצית חיים שונה, פינוי שונה מהדם וכדומה). תרופות אלו אינן ניתנות באופן רוטיני, אלא למצבים ספציפיים בהם המטופל עובר צנתור לבבי, בעיקר מטופל אשר עובר אוטם לבבי וכתוצאה מכך מופנה לצנתור. תרופות אלו ניתנות תוך ורידית, ותופעות הלוואי המקושרות אליהן הן ירידה ברמת הטסיות בדם אשר עלולה להיות חריפה (בעיקר abciximab) וכן דימומים.

תרופות אנטי-קואגולנטיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

תרופות אלו פועלות על מנגנון הקרישה הכולל את פקטורי הקרישה השונים. מנגנון זה מופעל כאשר נוצר נזק לרקמה, ובמקביל לתהליך הגעת הטסיות לאזור. פקטורי הקרישה מביאים למצב בו נוצר פיברין- אשר מייצב את קריש הדם הנוצר על ידי הטסיות. תרופות אנטי- קואגולנטיות הן תרופות הפועלות למניעת מנגנון זה בדרכים שונות- ביניהן ניתן למנות הפרין, קלקסן, קומדין וכיום גם Dabigatran ו- rivaroxaban.

  • קסרלטו (ריברוקסבאן) נוגד קרישה חדש של באייר מאושר ורשום לשימוש כטיפול מונע לפקקת ורידים תסחיפית (DVT ותסחיף ראתי) לאחר ניתוחים אלקטיבים להחלפת מפרק ירך או ברך, למניעת שבץ מוחי ותסחיף סיסטמי בחולי פרפור פרוזדורים וכן לטיפול בפקקת ורידים תסחיפית ומניעת השנות פקקת ורידים תסחיפית.
קסרלטו למניעת שבץ בחולים הסובלים מפרפור עליות ניתן פעם אחת ביום, בעל התחלת פעולה מהירה לצד פרופיל מנה-תגובה הניתן לחיזוי, בעל זמינות ביולוגית גבוהה, הניטל ללא צורך בבדיקות דם וניטור מעבדתי שגרתי של תפקודי הקרישה, , השימוש בו פשוט יותר והסבילות אליו טובה יותר. יתרונות אלה התבררו גם במחקר ROCKET AF ובו השתתפו 14,264 חולים בסובלים מפרפור עליות, 189 חולים מתוכם הם ישראלים שהשתתפו במחקר, ב-19 מרכזים שונים. יעילות קסרלטו (ריברוקסבאן) במניעת VTE לאחר ניתוחים אלקטיבים להחלפת מפרק ירך או ברך הוכחה בסדרת המחקרים RECORD. יעילות קסרלטו (ריברוקסבאן) לטיפול בפקקת ורידים עמוקה ותסחיף ריאתי ומניעת השנותם הוכחה בסדרת מחקרי EINSTEIN.
  • הפרין- הינו סוג של פוליסכריד אשר פועל במערכת הקרישה על ידי שפעול של אנטי-תרומבין והאצת הקצב שבו אנטי-טרומבין מעכב תרומבין ופקטור X. כאשר הפרין נקשר לאנטי-תרומבין, הוא מביא לשינוי במבנה האנטי-תרומבין אשר הופך אותו נגיש יותר לפעולה על עיכוב גורמי הקרישה. הפרין ניתן אך ורק בזריקה- או על ידי מתן תת-עורי, או בזריקה לוריד (במרבית המקרים) וזמן מחצית החיים שלו הינו קצר יחסית. כדי לנטר את השפעתו יש לבדוק מדד הקרוי activated partial thromboplastin time (בראשי תיבות- aPTT) אשר בודק את השפעתו של ההפרין על פקטורי הקרישה- רמות תרפויטיות (אשר מביאות לתוצאה רפואית) הינן רמות אשר מביאות להארכה של מדד זה- aPTT- פי שניים עד שלושה. יצוין, כי יש חולים העמידים לטיפול בהפרין במובן הזה שהם נדרשים למינון גבוה יותר. המינונים עצמם שונים על פי ההתוויה הרפואית- במקרים של פקיק ורידי (פקקת ורידים עמוקה) המינון הנדרש הינו גבוה יותר לעומת אוטם לבבי לאור גודלו של הקריש. תופעות לוואי של שימוש בהפרין כוללות בעיקר סיכון לדימום (אשר ניתן לנסות ולנטרלו על ידי מתן פרוטאמין-סולפאט, המנטרל את ההפרין), וכן תרומבוציטופניה. התהליך בו מתרחשת תרומבוציטופניה (ירידה במספר הטסיות בדם) הינו על ידי נוגדנים המופיעים לאחר מתן הפרין (אשר ספציפית נקשרים לקומפלקס הקרוי heparin-PF4 , הקשור גם לטסיות עצמן) והמביאים להרס הטסיות. מצב זה, המכונה HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) הינו מצב המתרחש 5-14 ימים לאחר מתן הפרין, אולם הוא יכול להתרחש קודם לכן- בעיקר אם המטופל קיבל הפרין בעבר. מספר הטסיות לרוב איננו נמוך מ- 100,000 פר יחידת מדידה. במידה ונוצרת תרומבוציטופניה כאמור, יש להפסיק את מתן ההפרין ולתת תרופה אחרת (מעכבי תרומבין ישירים למשל כגון Bivalirudin, פונדפרינוקס וכו'). אין לתת במצבים אלו עירוי של טסיות ואין לתת קומדין עד להתנרמלות של מספר הטסיות. מלבד HIT, שתועדה היטב בספרות הרפואית, תופעות לוואי נוספות של שימוש בהפרין כוללות עליה בסיכון לאוסטאופורוזיס לאור ירידה בצפיפות עצם במתן הפרין לטווח ארוך יחסית, וכן עליה באנזימי כבד ללא משמעות קלינית מיוחדת.
  • דביגטראן (Dabigatran etexilate) הינה תרופה נוגדת קרישה, הראשונה מבין תרופות נוגדות קרישה מדור חדש. התרופה מאושרת לשימוש כטיפול למניעת שבץ מוחי בפרפור פרוזדורים וכטיפול מונע לפקקת ורידים תסחיפית (DVT ותסחיף ריאתי) לאחר ניתוחים אלקטיבים להחלפת מפרק ירך או ברך. היא ניתנת דרך הפה אולם אינה מצריכה בדיקות דם תכופות לניטור של תפקודי הקרישה. יעילותה ובטיחותה הוכחו במספר מחקרים קליניים גדולים: במחקר ה-RE-LY, בו השתתפו יותר מ-18,000 מטופלים, הוכיחה יעילות ובטיחות גבוהות. דביגטראן היא התרופה היחידה מבין נוגדות הקרישה החדשות עם ניסיון קליני מצטבר של למעלה מ-6 שנים.
  • קלקסן- (בשם הרפואי- Low-Molecular-Weight Heparin) הינה תרופה העשויה מפרגמנטים קטנים של הפרין אשר החליפה במצבים רפואיים רבים את ההפרין לאור יתרונות שונים- כגון העובדה שבשונה מהפרין, אין צורך בניטור הדוק של רמות התרופה בדם, זמן מחצית חיים של הקלקסן ארוך יותר, קיים סיכון נמוך יותר לתרומבוציטופניה ולאסוטאופורוזיס ועוד. התרופה פועלת על ידי עיכוב של פקטור X וכן שפעול של אנטי-תרומבין, בדומה להפרין, אולם היא פועלת יחסית יותר על עיכוב של פקטור X. התרופה לרוב ניתנת בזריקה תת-עורית, אולם ניתן לתת אותה תוך ורידית. לרוב אין צורך לנטר את רמות התרופה בדם, בשונה מהפרין, אולם מצבים ספציפיים כן דורשים ניטור (הנעשה על ידי מדידת anti-factor Xa)- מצבים אלו כוללים אי ספיקת כליות, השמנת יתר, מתן התרופה במהלך ההריון ובמצבים מסוימים אחרים. תופעות הלוואי העיקריות של קלקסן הינן דימומים ותרומבוציטופניה (אולם הרבה פחות מאשר שימוש בהפרין).
  • פונדפרינוקס (Fondaparinux) הינה תרופה הפועלת על עיכוב פקטור X, והיא בעלת זמן מחצית חיים ארוך יחסית לעומת קלקסן. התרופה ניתנת כיון לצורך מניעה של אירועים תרומבוטיים במצבים רפואיים שונים (כגון מצבים אורתופדיים, אצל חולים לאחר ניתוח) וכתחליף להפרין או קלקסן לטיפול התחלתי אצל חולים עם פקקת ורידים. יתרון אחד של התרופה על פני הפרין או קלקסן הינו היעדר תרומבוציטופניה- HIT- כתופעת לוואי.
  • מעכבים ישירים של תרומבין- בשונה מקלקסן והפרין, הפועלים בדרך של עיכוב תרומבין דרך אנטי-תרומבין (כלומר, באופן עקיף), קיימות תרופות הפועלות על עיכוב תרומבין באופן ישיר- דהיינו, נקשרות לתרומבין ומונעות את היקשרותו- תרופות אלו כוללות בין היתר את התרופות Bivalirudin (המשמש כתחליף להפרין למשל במקרים של צנתור לבבי, בהם נמצא גם כפחות גורם לדימום מאשר הפרין) וכן Argatroban ו- Lepirudin (המשמשים כתחליף להפרין במקרים של HIT). תרופות אלו שונות אחת מהשנייה בין היתר בפינוי התרופה מהגוף ובזמן מחצית החיים.
  • קומדין- (Warfarin ) הינה תרופה ותיקה יחסית, והניתנת כטיפול דרך הפה (בכדורים, ולא בזריקות). מנגנון הפעולה הינו בדרך של עיכוב פקטורי הקרישה התלויים בפעילותו של ויטמין K (פקטורי הקרישה II, VII, IX, X, וכן פרוטאין C ו- S). פקטורי הקרישה הללו הופכים להיות פעילים רק לאחר תהליך של קרבוקסילציה המתווך על ידי ויטמין K, כאשר התרופה עצמה מעכבת את פעילות הוויטמין עצמו. כתוצאה מעיכוב זה נוצרים פקטורי קרישה עם פעילות ביולוגית מופחתת או חסרה לחלוטין. פעילותו האנטי-תרומבוטית של הקומדין מתחילה לאחר מספר ימים, כלומר רק לאחר שפקטורי הקרישה החדשים, שאינם פעילים ביולוגית, מחליפים את הקודמים. על כן מקובלים מספר ימי "חפיפה" במעבר לטיפול בקומדין, הכוללים שימוש בהפרין, קלקסן או פונדפרינוקס, עד להשגת פעילות אנטי-תרומבוטית מספקת של הקומדין. התרופה עצמה מגיעה לכבד ועוברת מטבוליזם, בין היתר באנזים הנקרא CYP2C9. קיימים מטופלים הנושאים ואריאנטים שונים של אנזים זה באופן בו יעילותו מופחתת וכתוצאה מכך רמות הקומדין גדולות יותר- אנשים אלו צריכים לקבל מינון מופחת של קומדין. בנוסף לכך, יש מגוון רחב של תרופות ושל מזונות שונים אשר משפיעים על רמות התרופה בדם. מכל הסיבות הללו, קיימת חשיבות רבה לניטור אחר רמות התרופה, אשר עשויות להשתנות מדי יום כתלות בדיאטה, נטילת תרופות שונות וכו'. הניטור עצמו מתבצע מדי שבועיים שלושה על ידי בדיקת דם ומדידת רמות INR- מדד הרגיש לירידה ברמות של פרוטרומבין, פקטור VII ופקטור X. במרבית האינדיקציות הרפואיות, ה- INR הנדרש נע בין 2.0-3.0, היות ש- INR נמוך מדי נמצא מקושר לסיכון להתפתחות פקקת, ו- INR גבוה מדי מקושר לסיכון לדימומים. חולים עם מסתם תותב לבבי מכני, נדרשים ל- INR שנע בין 2.5-3.5. תופעות הלוואי של קומדין הינן בעיקר דימומים, כאשר במידה וה- INR הינו גבוה יש להפחית את סכנת הדמם (מתן ויטמין K דרך הפה, ובמקרים של עדות לדימום- מתן ויטמין K תוך ורידית וכן מתן פלסמה בעירוי (fresh-frozen plasma) הכוללת פקטורי קרישה תקינים. תופעת לוואי נוספת ונדירה הינה נמק של העור המתרחש יומיים עד חמישה ימים לרוב לאחר תחילת טיפול בקומדין- ויותר אצל חולים הסובלים ממחסור בפרוטאין C/S. אין לתת את התרופה בהריון מאחר שהתרופה חוצה את השליה ומביאה להיווצרות מומים מבניים בעובר וכן סכנה לדימום בעובר. עם זאת, אין מניעה לקחת את התרופה בהנקה. חולים אשר מתוכננים לעבור ניתוח או פעולה פולשנית מסוימת, והנמצאים על טיפול ארוך טווח בקומדין, צריכים להפסיק את נטילת הקומדין 5 ימים לפני הפרוצדורה כדי למנוע סיכון לדימומים, כאשר לחולים עם סיכון גבוה להיווצרות קרישים ניתן טיפול בקלקסן בימים אלו.

תרופות פיברינוליטיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

תרופות אלו ניתנות במטרה לפרק קריש דם- אשר יכול להיווצר בכלי הדם הקורונריים, במוח, בתסחיף ריאתי וכדומה. פירוק קריש הדם מביא לחידוש הזרימה לרקמה, כאשר פירוק הקריש יכול להיעשות על ידי מתן התרופה באופן סיסטמי (תוך ורידי) או מתן התרופה באמצעות צנתר לאזור בו נמצא הקריש. התרופות הקיימות בקבוצה זו פועלות על ידי הפיכת פלסמינוגן לפלסמין, המפרק את רשת הפיברין וכתוצאה מכך את קריש הדם עצמו. התרופות השייכות לקבוצה הו הינן סטרפטוקינאז, anistreplase, urokinase, TPA (הידוע גם כ- alteplaseאו activase), tenecteplase ו- reteplase. מלבד ההשפעה שיש לתרופות אלו על פלסמינוגן ופלסמין, הן עלולות להביא לפירוק של מרכיבי קרישה נוספים ומצב זה עלול להביא לעליה בסיכון לדמם. התרופה העיקרית מבין תרופות אלו הינה שם התרופה היא alteplase, recombinant, והיא שייכת לקבוצות [DRUG CLASSES] : ה- TPA- tissue plasminogen activator ו- THROMBOLYTIC ENZYM מקור-LIPPINCOTT'S ,2014 NURSIN DRUG - הניתנת כיום במצבים של אוטם לבבי או שבץ תוך ורידית ובהינתן כי החולה הגיע לבית החולים במסגרת הזמנים המאפשרת את מתן התרופה היות שמתן התרופה לאחר השהיה ממושכת מגבירה את הסכנה לדימום חמור על פני התועלת שבפירוק הקריש.

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.