פניצילין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

פניצילין (Penicillin) היא תרופה אנטיביוטית המופרשת באופן טבעי על ידי זן מסוים של הפטרייה Penicillium chrysogenum (נקראה בעבר Penicillium notatum). אנטיביוטיקה זו גורמת לעיכוב האנזים טרנספפטידאז המשתתף בבניית הפפטידוגליקן בחיידקים. שכבת הפפטידוגליקן היא עבה יותר בחיידקים גרם-חיוביים, ולכן הם רגישים יותר לאנטיביוטיקה זו. מכיוון שבחיידק מתקיימים באופן פיזיולוגי תהליכי שיווי משקל של פירוק ובנייה של הפפטידוגליקן, עיכוב של תהליכי הבנייה, לצד הימשכות תהליכי הפירוק, גורם למעשה לדלדול דופן תא החיידק ולחשיפתו ללחצים אוסמוטיים, אשר גורמים לפיצוצו. משום כך פניצילין נחשב לאנטיביוטיקה בקטריוליטית, דהיינו הורגת וגורמת לליסיז (פירוק תא החיידק).

פניצילין הוא האנטיביוטיקה הראשונה שנתגלתה והשנייה שנעשה בה שימוש, אחרי הסולפה. גילויו חולל מהפכה ברוקחות וברפואה והביא למיגורן של מחלות שבעבר היו קטלניות וגרמו למותם של מיליונים. אנטיביוטיקות רבות הן נגזרות של פניצילין, ועד לעצם היום הזה מפתחים חוקרים תרופות חדשות המבוססות על פניצילין.

כימיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

המבנה הקבוע של פניצילין; השרשרת הצדדית, משמאל, מסומנת ב-R
סינתזה של פניצילין כפי שהיא מבוצעת בתא הפטרייה. התוצר הסופי בדוגמה זו היא פניצילין G
אמוקסיצילין, סוג של פניצילין. טבעת הלקטם מוקפת בעיגול אדום
אלכסנדר פלמינג מקבל את פרס הנובל מידי מלך שבדיה, 1945

מולקולת הפניצילין קטנה ופשוטה. היא מורכבת מחלק קבוע בעל שתי טבעות ומחלק משתנה – קבוצה (או "שרשרת") צדדית המסומנת באות "R". עם שינוי הקבוצה הצדדית מתקבל סוג שונה של פניצילין; השם "פניצילין" מתייחס, בהתאם לכך, לקבוצה שלמה של תרופות.

החלק הקבוע של הפניצילין מורכב מטבעת מרובעת ומטבעת מחומשת. בזמנו סברו כימאים כי טבעת מרובעת אינה יכולה להתקיים בחומר טבעי עקב מתחים כימיים המקשים על קיומה; לפיכך עם גילויו טמן מבנה הפניצילין הפתעה מרתקת לציבור הכימאים. במרוצת הזמן נתגלו חומרים נוספים בעלי טבעות מרובעות, אך לפניצילין שמורה זכות הראשונים.

הטבעת המרובעת היא האתר הפעיל בפניצילין, והיא זו המגיבה עם הטרנספפטידאז ומעכבת אותו. הטבעת מכילה קבוצת קרבוניל ומיד לצדה אטום חנקן. תרכובות אורגניות כאלו קרויות אמידים, ואמידים הסגורים בטבעת קרויים לקטמים. אות יוונית מתווספת לשם הלקטם לציון מספר האטומים בטבעת, ובמקרה של פניצילין, שטבעתו מכילה ארבעה אטומים – בטא לקטם.

עקב האי-יציבות הכימית של הטבעת, כמויות זעירות של חומרים חומציים או בסיסיים גורמים לפתיחתה ולאיבוד היכולת האנטיביוטית שלה. חיידקים רבים פיתחו במרוצת הדורות עמידות לפניצילין. דוגמה לחיידקים כאלה הם חיידקים המייצרים את האנזים בטא לקטמאז אשר מפרק את הטבעת.

פטריות המייצרות פניצילין עושות זאת באמצעות איחוי של שתי חומצות אמינו: ולין וציסטאין. גם הקבוצה הצדדית מקורה במקרים רבים בחומצת אמינו. הטבעת המחומשת של הפניצילין, תיאזולידין (Thiazolidine), מכילה אטום גופרית, וקשורה אליה קבוצת קרבוקסיל ושתי קבוצות מתיל. מקורו של אטום הגופרית בציסטאין ושל קבוצות הקרבוקסיל והמתיל הוא בוולין.

הפניצילין המקורי והנפוץ ביותר הוא פניצילין G, הנקרא גם בנזילפניצילין. הקבוצה הצדדית בפניצילין זה היא שייר בנזיל (Benzyl), המורכב מטבעת בנזן ומקבוצת מתילן. פניצילין V זהה ל-G מלבד אטום חמצן המצוי בין טבעת הבנזן וקבוצת המתילן ואשר יוצר לפיכך קשר אתרי. לתרופות אחדות ממשפחת הפניצילין שמות טריוויאליים משלהן; אמוקסיצילין, למשל, המשווקת בישראל כמוקסיפן, היא פניצילין בעל קבוצה צדדית המכילה קבוצת אמינו ופנול.

הקבוצות הצדדיות השונות מקנות תכונות כימיות, וכפועל יוצא פרמקולוגיות, לסוגי הפניצילין השונים. פניצילין V, למשל, עמיד בפני חומציות, כך שניתן ליטול אותו דרך הפה, משם יגיע לקיבה ולא ייהרס על ידי חומצת המימן הכלורי המצויה שם. מתיצילין, לעומת זאת, אינו עמיד בפני חומציות, על אף שגם הוא מכיל טבעת בנזן בקבוצה הצדדית, כך שיש להזריקו ישירות למחזור הדם כדי למנוע מגע עם החומצה שבקיבה.

גילוי הפניצילין[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפניצילין נתגלה לראשונה בשנת 1896 בעבודת המחקר של הרופא הצרפתי, אז סטודנט לרפואה במכון פסטר, ארנסט דושן, שבה הוא תיאר את עיכוב הגידול של חיידקי Escherichia coli על ידי הפטרייה Penicillium glaucum. אולם, עבודתו לא זכתה להתייחסות ונשכחה. מיד לאחר השלמת לימודיו התגייס לצבא ולא המשיך במחקר.

ב-1928 הבחין אלכסנדר פלמינג, רופא וביוכימאי באוניברסיטה בריטית, בזיהום פטרייתי על פני צלחת פטרי שבה גדלו חיידקי Staphylococcus aureus. הזיהום עצמו היה שגרתי, אך הוא שם לב לכך שמושבות החיידקים בסביבת הפטרייה היו קטנות ופגועות יחסית למושבות החיידקים המרוחקות מהפטרייה.

פלמינג פרסם את ממצאיו בשנת 1929, אך הם לא עוררו עניין בקרב הציבור ובקרב עמיתיו המדענים כאחד. הוא המשיך לחקור את הפניצילין ומצא שהפניצילין היה חזק מכל חומר אנטיבקטריאלי אחר שהיה בנמצא עד לאותה העת. לא זו בלבד, אלא גם שחומר זה נמצא לחלוטין בלתי מזיק לאדם וכך גברה תועלתו הרפואית פי כמה.

אך הבעיות המשיכו לרדוף את פלמינג בזו אחר זו. פלמינג אשר עבד לבדו חסר את הציוד הדרוש לביצוע מחקרים בסדר הגודל הנדרש, ומלבד זאת לא הצליח לבודד את הפניצילין ולהפיק תמיסה טהורה ודומה, משום שבלתי אפשרי היה לייצר את הפטרייה בכמויות משמעותיות. הוא חדל לעבוד עם הפניצילין בשנת 1934.

עשר שנים לאחר גילוי הפניצילין על ידי פלמינג החל הווארד פלורי להתעניין בנושא המחקר האנטיביוטי, ובמהלך חיפושיו אחר מאמרים בנושא נתקל בזה של פלמינג והתעניינותו בנושא התעוררה. פלורי החל לחקור את הפנצילין יחד עם ארנסט בוריס צ'יין ועבד במעבדה מצוידת וממומנת היטב.

צ'יין התחיל לעבוד עם הפניצילין לראשונה במעבדתו של פלורי ואף גילה תת-תרבית של אותה תרבית מקורית שהתגלתה על ידי פלמינג לראשונה. היו שטענו שפלורי, אשר עמד בראש צוות המחקר, היה חסר ידע אמיתי בנושא, אך טענה זו נמצאה חסרת בסיס, שכן פלורי החל להתעניין בנושא עוד בתקופתו של פלמינג וידיעותיו בנושא האנטיביוטיקה היו למעשה רבות מאוד.[דרוש מקור] היה זה גם צ'יין שהצליח לייצר לבסוף תמצית מזוקקת של פניצילין והחל להתנסות איתה. צ'יין ופלורי החלו במהרה לנסות את האנטיביוטיקה על יצורים חיים והזריקו את הפניצילין הטהור לגופן של חיות מעבדה. הניסויים הוכתרו בהצלחה ולחיות לא נגרם שום נזק. פלורי וצ'יין הוכיחו כי לפניצילין אכן יש פוטנציאל כתרופה אנטיביוטית.

בעיה אחת נותרה בעינה והיא הפקת הפניצילין. אמרה שהומצאה על יד חבריהם של פלורי וצ'יין למעבדה מדגימה זאת: "אתה יכול להוציא יותר זהב ממי מלח, מאשר פניצילין מתוך התמיסה".

עם פרוץ מלחמת העולם השנייה באירופה הפך הפניצילין למוצר יקר ערך עד מאוד ואומרים כי היה שווה פי כמה ממשקלו בזהב. למרות מאמציהם הרבים של צ'יין ופלורי, הם נוכחו לדעת שהתמיסה הראשונית שאותה גילה פלמינג אינה טובה מספיק, ולכן יצאו בחיפוש אחר פניצילין יעיל יותר. זה נמצא בדמות Penicillium chrysogenum. אך גם תרבית זו לא הספיקה ולכן החלו המדענים להקרין על התרבית קרני X וקרני UV וגרמו למוטציות בתא אשר הובילו לבסוף לפטרייה המייצרת פניצילין במדד של פי אלף מהמקורית. דרכי ייצור חדשות ומועילות יותר נמצאו ודרכו של הפניצילין נסללה.

התפתחותו של תהליך ייצור הפניצילין[עריכת קוד מקור | עריכה]

ייצור פניצילין ב"בית שטראוס" בירושלים, 1945. מעבדות לייצור פניצילין הוקמו בירושלים על ידי אנשי האוניברסיטה העברית בימי מלחמת העולם השנייה, כאשר נוסחת הייצור נחשבה לסוד צבאי, במסגרת המאמץ המלחמתי של בריטניה

מצע המזון של פטריית הפניצילין מוכרח להכיל מרכיבים מסוימים: סוכרים, מקור חנקני שממנו מסנתזת הפטרייה חומצות אמינו וחלבונים, וחומרים שתפקידם לשמור על ריכוז קבוע של יוני מימן. בתחילה, השתמשו הכימאים פלורי וצ'יין בסוכרוז כמקור אנרגיה כדי להפיק את הפטרייה ובעקבות כך את הפניצילין שהיא מפרישה. בארצות הברית הוחלף הסוכרוז בלקטוז אשר שימש במשך שנים מספר בתעשיית הפניצילין. הלקטוז הוא סוכר יקר יחסית ולכן הוחלף בגלוקוז ואחר כך בדבשה או בעמילן.

עם שגשוג משק הדגנים בארצות הברית נוסו תמציות גולמיות של תירס וחיטה אשר נמצאו בשפע באותו הזמן. תמציות אלו היו למקור של חנקן בשביל הפטרייה והתברר כי הן מביאות לשיפור ניכר בתפוקת הפניצילין. תוספת נגזרת של החומצה הפניצלאצטית לקרקע המזון כמקור לבניית השרשרת הצדדית של הפניצילין תרמה אף היא להעלאת הניצולת, ואף התברר שבנוכחות חומצה פניצלאצטית מתקבל רק פניצילין אחד ולא תערובת, דבר אשר הקל מאוד על בידודו של התוצר הסופי.

הפטרייה המייצרת את הפניצילין זקוקה לחמצן, ולכן היא מתפתחת רק על פני שטח תרביות הגידול. נמצא שניעור של מכלי הגידול מגדיל במידה ניכרת את כמות הפניצילין המופק על ידי הפטרייה. לפיכך, חוברו מכלי התסיסה למנועים אשר הרטיטו אותם ואת תכולתם ללא הרף. זמן לא רב עבר ושיפור נוסף הושג באמצעות בעבוע אוויר מתחתיות כלי הגידול. טכניקה זו אפשרה לקיים את תהליך התסיסה בכל נפח הנוזל ואפשרה לוותר על מנועי הטלטול המסורבלים.

פניצילין G, המכיל שרשרת של חומצה פנילצאטית, היה הפניצילין הראשון שיוצר בקנה מידה תעשייתי. פניצילין זה זול לייצור ונמצא בשימוש גם כיום. פניצילין G ניתן לתת בהזרקה בלבד, כיוון שהוא מתפרק בקיבה על ידי חומצת מימן כלורי ולא ניתן לתת אותו באופן פומי. לפניצילין V (שם מסחרי נפוץ בישראל RAFAPEN) טווח פעילות אנטיבקטריאלי זהה לשל פניצילין G. יתרונו בכך שהוא עמיד לפירוק בקיבה ולכן ניתן לתת אותו באופן פומי.

להתקדמות רבה בתחום ייצור הפניצילין תרמה חברה בריטית בשם ביצ'אם, אשר גילתה כי בתרבית גידול החסרה את מרכיב השרשרת הצדדית של הפניצילין הפטרייה מייצרת בעיקר את השלד של שתי הטבעות. לשלד חומצי זה כשלעצמו יכולות אנטיביוטיות חלשות, אבל תגלית זו פתחה אפשרויות רבות ונרחבות לנגזרות רבות אחרות של הפניצילין.

פניצילינים סינתטיים-למחצה אשר בנו את שלדם במתקן התסיסה ואת מרכיביהם במעבדה החלו להופיע בשוק, והראשון מבניהם היה המתיצילין אשר היווה פתרון לבעיית עמידות החיידקים באמצעות מרכיביו הייחודיים הסינתטיים. חסרונו היה באי-יציבותו בחומצות, ומלבד זאת, הוא גם היה חלש יותר מפניצילין G הוותיק, והדבר חייב מתן של כמויות גדולות יותר ממנו. עם השנים פותחו פניצילינים אחרים, יציבים יותר לחומצות ועמידים יותר בפני חיידקים, והמלחמה נמשכת עד היום.

עמידות לפניצילין[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – עמידות לאנטיביוטיקה

בטא לקטמאז[עריכת קוד מקור | עריכה]

במשך השנים התפתחו זני חיידקים המייצרים בטא לקטמאז, אנזים המפרק את הטבעת הבטא לקטמית. חיידקים אלו עמידים לפניצילין. דוגמאות לכך הן החיידקים סטפילוקוק, וכן בקטרואיד ממין פרג'יליס.

מוטציות[עריכת קוד מקור | עריכה]

לאחר חשיפה חוזרת לאנטיביוטיקה נבררות באמצעות עקרון הברירה הטבעית מוטציות, אשר מתרחשות באופן טבעי בחיידקים וגורמות לשינויים בטרנספפטידאז, ובעקבות זאת מפריעות לקישור בינו לבין הפניצילין. מוטציות אלה הן גורם משמעותי לפיתוח עמידות בפני אנטיביוטיקה. לא השימוש באנטיביוטיקה גורם למוטציות, אך ההישרדות של האוכלוסייה המוטנטית העמידה הקיימת באופן טבעי מקנה את העמידות הכללית לאנטיביוטיקה. זהו תהליך אבולוציוני שנוצר כתוצאה מהלחץ הסביבתי שפועל על החיידקים כאשר פוגעים בהם באמצעות אנטיביוטיקה.

שינוי באפיניות של חלבונים קושרי פניצילין[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציות הגורמות לירידה באפיניות של כלל החלבונים קושרי הפניצילין בחיידק מקטינות את יכולת הקשירה של סוגים רבים של פניצילין לחיידק ומקנה לחיידק עמידות נגד מגוון פניצילינים. דוגמה לכך היא סטפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין.

שימושים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

בנזיל פניצילין (פניצילין G)[עריכת קוד מקור | עריכה]

בנזיל פניצילין, הידוע בשם פניצילין G, הוא אב הטיפוס למשפחת הפניצילין. ניתן לתתו בהזרקה בלבד, כיוון שהוא מתפרק בקיבה על ידי חומצת מימן כלורי. לא ניתן לתת אותו באופן פומי.

פניצילין אינו טיפול יעיל כנגד מתגים גרם-שליליים. כמו כן, קיימת עמידות גוברת והולכת מצד חיידקים אל-אווירנים.

פניצילין V[עריכת קוד מקור | עריכה]

לפניצילין V (נפוץ בישראל בשם המסחרי Rafapen) טווח פעילות אנטיבקטריאלי זהה לשל פניצילין G. יתרונו בכך שהוא עמיד לפירוק בקיבה ולכן ניתן לתת אותו באופן פומי. פניצילין V הוא טיפול הבחירה לדלקת גרון הנגרמת מ-Streptococcus pyogenes.

אמינופניצילינים[עריכת קוד מקור | עריכה]

לאמינופניצילינים טווח פעילות כמו לבנזיל פניצילין, ובנוסף הם יעילים כנגד גרם-שליליים כדוגמת Escherichia coli,‏ Haemophillus,‏ Moraxella,‏ Salmonella ו-Shigella, אם כי ישנה עמידות גם בין חיידקים אלו – (עד 90% ב-Moraxella). תכשירים אלו הם טיפול הבחירה כנגד זיהומים הנגרמים מ-Streptococcus pneumoniae. דוגמאות לאמינופניצילינים:

  • אמפיצילין – אמינופניצילין הניתן בהזרקה.
  • אמוקסיצילין משולב עם פנבריטין (שמות מסחריים בישראל: מוקסיפן ומוקסיויט) הוא אמינופניצילין הניתן באופן פומי. ספיגתו טובה משל פניצילין V.
  • אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית (נפוץ בישראל בשם המסחרי אוגמנטין) – מולקולת החומצה הקלוולנית (קלוולנאט) מעכבת את פעילות האנזים בטא לקטמאז.

פניצילינים סינתטיים למחצה[עריכת קוד מקור | עריכה]

אב הטיפוס של קבוצה זו הוא המתיצילין. דוגמאות נוספות הן אוקסצילין, קלוקסצילין ונפצילין. לקבוצה זו שיירים כימיים המונעים את זיהוים על ידי הבטא לקטמאז, תכונה המאפשרת להתגבר על עמידות חיידקים כמו סטאפילוקוקים. עם זאת קיימים סטאפילוקוקים העמידים לפניצילינים סינתטיים למחצה כמו MRSA.

אורידופניצילינים[עריכת קוד מקור | עריכה]

לקבוצה זו טווח פעולה דומה לזה של אמינופניצילינים, ובנוסף הם יעילים נגד החיידק Pseudomonas וכן נגד חיידקים אל-אווירניים. תוספת מולקולה מעכבת בטא לקטמאז לאורידופניצילין הופכת אותה להיות בעלת טווח רחב ביותר. תרופות אלו ניתנות דרך הווריד, והן משמשות לטיפול בזיהומים קשים ואצל מדוכאי חיסון. דוגמאות לאורידופניצילינים:

  • אזלוצילין
  • פיפרצילין
  • טיקרצילין

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]