קבוצות אנטיביוטיקה

אנטיביוטיקה היא קבוצת תרכובות אורגניות הגורמות למותם או להפסקת גדילתם של חיידקים. את קבוצות האנטיביוטיקה מקובל לחלק לרוב ביוכימית: לכל התרופות המשתייכות לקבוצה מסוימת הרכב כימי וכן דרך פעולה דומים.

קבוצת הפניצילין

ערך מורחב – פניצילין

המבנה הקבוע של פניצילין; השרשרת הצדדית, משמאל, מסומנת ב-R

התרופות הנמנות עם קבוצת הפניצילינים נקשרות לחלבונים המכונים penicillin binding proteins (בראשי תיבות- PBP). חלבונים אלו נמצאים בקרום הפנימי של תא החיידק, ותפקידם לייצר את דופן התא. הפניצילינים מעכבים את ייצור דופן תא החיידק אשר מורכב משכבת פפטידוגליקן העוטפת את הקרום הפנימי של תא החיידק. לפעולת החלשת דופן תא החיידק מצטרפת פעולת אנזימי החיידק הקרויים autolysins אשר מזרזת את פירוק הדופן הקיים של תא החיידק. שתי הפעולות המשולבות הללו גורמות להיחלשות דופן תא החיידק, כתוצאה מכך נכנסים מים לתוך תא החיידק והחיידק מת. מכאן שתרופות אלו הינן "בקטריוצידיות"- הורגות את החיידק ולא רק מונעות ממנו להתחלק.

מנגנוני עמידות לפניצילין: התרופות הנמנות עם קבוצת הפניצילינים מכילות את הטבעת beta-lactam, האחראית על פעילותן האנטיביוטית. טבעת זו יכולה להינזק מפעילות האנזים בטא-לקטמז, הקרוי גם "penicillinase" ומיוצר על ידי זנים מסוימים של חיידקים- חיידקים אלו הינם חיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מסוג זה. מנגנון עמידות נוסף הינו שינוי באתרי הקשירה של התרופה על גבי דופן החיידק. גם חיידקים גראם שליליים המכילים ממברנה חיצונית עמידים למנגנון הפעולה של התרופה.

התוויות טיפוליות

תרופות הנמנות עם קבוצת הפניצילינים ניתנות למגוון רחב של זיהומים, ביניהם:

• זיהומים הנגרמים על ידי סטרפטוקוקים
• זיהומים הנגרמים על ידי עגבת ו- Lyme disease
• בקבוצות מסוימות של פניצילין- כנגד החיידק פסאודומונס (חיידק אופורטוניסטי, המתרבה בסביבת בית חולים)

סוגי התרופות השונים

ניתן לחלק את קבוצת הפניצילינים למספר סוגים בהתאם לטווח הפעילות שלהם וכן לרגישותם לאנזים בטא לקטמז.

• פניצילינים טבעיים או פניצילינים הרגישים לאנזים בטא לקטמז: אלו פניצילים אשר אינם עמידים בפני האנזים בטא לקטמז. בנוסף אין לתרופות הללו פעילות אנטיביוטית טובה כנגד חיידקים מסוג גראם שלילי. לתרופות הללו פעילות אנטיביוטית טובה כנגד רוב החיידקים מסוג גראם חיובי, פרט לחיידקים מסוג סטפילוקוק (המייצרים את האנזים enicillinase). סוגים של תרופות תחת תת-קטגוריה זו (שמות מסחריים)- pfizerpen, rafapen, durabiotic, pfizerpen.

• פניצילינים עמידים לבטא לקטמז: תחת קבוצה זו ניתן למנות את הבאים: cloxacillin, methicillin ועוד. עם זאת, במשך השנים הצטברו דיווחים על חיידקים העמידים כנגד התרופה methicillin, הנקראים MRSA - עמידות זו נובעת משינויים בחלבון אליו נקשרת התרופה, שינוי זה מונע את היצמדות התרופה האנטיביוטית לתא החיידק.

• פניצילינים בעלי טווח פעולה רחב או אמינופניצילין- אלו פניצילינים אשר רגישים גם הם לאנזים בטא לקטמז, אולם יש להם בנוסף פעילות משופרת ומורחבת כנגד חיידקים גראם שליליים. תרופות בתת-קבוצה זו הן עמידות יחסית כנגד חומצת הקיבה ולכן ניתן ליטול אותן בבליעה. תחת קבוצה זו ניתן למנות את המוקסיפן (שם גנרי- אמוקסיצילין), אמפיצילין.

• פניצילינים כנגד חיידק הפסאודומונס ובעלי טווח פעולה רחב מאד- אלו פניצילינים אשר בנוסף על היותם בעלי פעילות משופרת ומורחבת כנגד חיידקים גראם שליליים, הם בעלי פעילות כנגד חיידק הפסאודומונס וניתנים כטיפול בזיהומים הנגרמים בשל חיידק זה. תחת קבוצה זו ניתן למנות carbenicillina, ticarcillin, mezlocillin, piperacillin.

• פניצילינים המשלבים מעכב אנזים בטא לקטמז- ישנן תרופות הנמנות עם קבוצת מעכבי האנזים בטא לקטמז, הנקשרות לאנזים זה אצל החיידק ומנטרלות אותו- כגון, clavulanic acid. בדרך זו מונעות תרופות אלו את הריסת טבעת הבטא- לקטאם המאפיינת את קבוצת הפניצילין. ישנן תרופות משולבות הכוללות מעכבי אנזים זה יחד עם פניצילין- למשל, אוגמנטין- שילוב של אמוקסיצילין יחד עם clavulanic acid.

תופעות לוואי

תופעת הלוואי העיקרית של פניצילין הינה תגובה מסוג "רגישות יתר" (או "אלרגיה לפניצילין") המתרחשת בכ- 2.5% מהמטופלים. תופעה זו יכולה להתבטא בהלם אנפליקטי, המתרחש אצל כחצי אחוז מהמטופלים, המלווה בירידה בלחץ הדם, עווית של הברונכים, בצקת של מיתרי הקול ושל הלוע, הקאות, שלשול וכאבי בטן. כמו כן יכולה להיות תגובה אלרגית הכוללת אורטיקריה (הופעת כתמים מגרדים על העור- "סרפדת"), התקפי אסתמה ונזלת. תופעות לוואי נוספות הינם דלקת אינטרסטציאלית של הכליה, אנמיה המוליטית, תרומובציטופניה (מיעוט טסיות דם) ובשימוש ממושך תיתכן פגיעה בכבד.

קבוצת הצפלוספורין

ערך מורחב – צפלוספורין

תרשים מבנה של צפלוספורין.

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת ה- Cephalosporins הינן תרופות, אשר בדומה לקבוצת הפניצילין, מכילות טבעת בטא לקטאם. אלו הן תרופות עמידות יותר כנגד האנזים בטא לקטמאז מאשר קבוצות הפניצילין, והן מסוגלות להשמיד זני חיידקים רבים יותר. מקובל לסווג תרופות אלו על פי דורות- הדורות שונים זה מזה ביציבות בפני בטא לקטמאז, ובסוג החיידקים עליהם הן פועלות. כך למשל, ככל שמתקדמים בשלושת הדורות הראשונים, כך היעילות כנגד חיידקים גראם חיוביים מוחלפת ביעילות כנגד גראם שליליים. כיום נמצא בפיתוח דור חמישי אשר צפוי להיות עמיד הן כנגד חיידקים גראם שליליים והן חיידקים גראם חיוביים (ceftobiprole- לטיפול כנגד MRSA).

מנגנוני עמידות לצפלוספורין- תרופות אלו כוללות כאמור טבעת בטא לקטאם, אשר עלולה להינזק אל ידי האנזים בטא-לקטמאז (הקרוי כאן צפלוספורינאז)- ישנם חיידקים המייצרים אנזים זה והם עמידים בפני תרופות אלו. בנוסף לשני מנגנוני העמידות הקיימים בפניצילין (שינוי באתר הקישור או ייצור בתא לקטמזות), קיימים שני מנגנוני עמידות נוספים המאפיינים משפחה זו- האחד ESBL- בטא לקטמז המסוגל לפרק את כל התרופות מקבוצת הצפלוספורין, והשני- מנגנון עמידות כרומוזומלי הנקרא amp-C אשר מתבטא מספר ימים לאחר הטיפול.

התוויות טיפוליות

הטיפול בתרופות ממשפחת הצפלוספורין תלוי בין היתר בדור התרופה כאמור לעיל. בדומה לפניצילין, תרופות אלו משמשות לטיפול נגד חיידקים מסוג גראם חיוביים, אולם גם גראם שליליים, וכן טיפול במחלת העגבת ובמחלת ליים. בין היתר, התרופות האמורות משמשות כטיפול מניעתי (פרופילקסיס) מלבד טיפול בזיהום הנגרם על ידי החיידק עצמו.

סוגי התרופות השונים

כאמור, הצפלוספורינים מתחלקים בהתאם לדורות הייצור: ככל שהתרופה ותיקה יותר, כך טווח הפעילות שלה צר יותר.

• דור ראשון: הדור הראשון בעל פעילות טובה כנגד חיידקים גראם חיוביים, אך פעילות פחותה כנגד חיידקים גראם שליליים. התרופות בקבוצה זו אינן עמידות כנגד החיידקים המייצרים את האנזים בטא לקטמאז. תחת תת-קבוצה זו ניתן למנות את התרופות cefazolin, cephalexin (צפורל), cefadroxil.

• דור שני: הדור השני הינו בעל פעילות משופרת כנגד חיידקים מסוג גראם שליליים בהשוואה לתרופות מהדור הראשון. התרופות בקבוצה זו מעט עמידות יותר כנד החיידקים המייצרים את האנזים בטא לקטמאז מאשר התרופות הנמנות עם הדור הראשון. תחת תת-קבוצה זו ניתן למנות את הזינט (cefuroxime axetil) וכן תרופות נוספות כגון cefuroxime sodium, cefonicid. cefoxitin, cefmetazole ועוד.

• דור שלישי: לתרופות הדור השלישי של הצפלוספורינים יש פעילות משופרת עוד יותר כנגד חיידקים גראם שליליים. עם זאת, תרופות אלו אינן מציגות פעילות טובה כנגד חיידקים גראם חיוביים. תרופות אלו עוברות את מחסום הדם-מוח BBB- וחודרות למערכת העצבים המרכזית. משום כך הן יעילות כנגד זיהום חיידקי בקרומי המוח (מנינגיטיס- דלקת קרום המוח). תחת תת-קבוצה זו ניתן למנות את התרופות הבאות: רוצפין (ceftriaxone) וכן ceftazidime, cefixime, cefoperazone ועוד.

• דור רביעי: הדור הרביעי של הצפלוספורינים הינו עמיד כנגד חיידקים המייצרים את האנזים בטא לקטמז. לתרופות אלו טווח פעולה נרחב- הן יעילות מאד כנגד חיידקים גראם שליליים, ובעלות פעילות טובה יחסית כנגד חיידקים גראם חיוביים. תחת קבוצה זו ניתן למנות את ה- cefepime.

• דור חמישי: הדור החמישי של הצפלוספורינים הינו תחת פיתוח. התרופה Ceftobiprole נחשבת בחלק מהקלסיפיקציות כתרופה מדור חמישי, והיא בעלת מנגנון פעולה חזק כנגד חיידק הפסאודומונס.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי של הצפלוספורינים הינן דומות לאלו של הפניצילין- תגובת רגישות יתר של המטופל. רק 10% מאלו שרגישים לפניצילין רגישים גם לצפלוספורין. תופעות לוואי נוספות הינו דלקת ורידים (תרומבופלביטיס) כתוצאה מהזלפת התרופה לתוך הווריד, כאבי בטן ושלשולים, אורטיקריה והפרעה בתפקודי הכבד.

קבוצת קרבפנם

ערך מורחב – קרבפנם

תרופות אלו הינן הקבוצה השלישית של תרופות המכילות טבעת בטא לקטאם. לתרופות אלו יש פעילות טובה כמעט כנגד כל סוגי החיידקים, לרבות אלו המפתחים עמידות בפני תרופות אנטיביוטיות אחרות. בשל השימוש הגובר בקבוצה זו, עם הזמן מתרחשת עמידות גם כנגדה. תרופות אלו ניתנות דרך הווריד בלבד, ומאחר והן רחבות טווח הן משמשות לטיפול בפרפורציה (ניקוב) במערכת העיכול, אשר גורמת לזיהום על ידי מספר חיידקים (כולל חיידקים אנ-אירוביים, אשר גם הם מכוסים על ידי התרופה).

מנגנוני עמידות לקרבפנם: קיים זן של קלבסיאלה אשר עמיד כנגד התרופות הללו- CRE- carbapenem resistant enterobacteria.

סוגי תרופות

• התרופה imipenem הינה ממשפחת הקרבפנמים. היא מתפרקת בכליות ולכן ריכוז התרופה הפעילה יורד. השילוב של imipenem יחד עם cilastatin (נקרא tienam) ניתן כדי לעכב את פירוק התרופה- החומר cilastatin מעכב את פירוקה של התרופה (פוגע באנזים שמיוצר בכליות ושגורם לפירוקה של התרופה imipenem). בשל זמן מחצית החיים של ה- imipenem, משטר המינון הינו כל 6 שעות.

• meropenem, ertapenem- אלו הן תרופות נוספות ממשפחת הקרבפנם. ה- ertapenem הינו בעל זמן מחצית חיים ארוך יחסית והמינון המקובל הינו אחת ליום.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי של משפחת הקרבפנמים כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, אורטיקריה. במינונים גבוהים, ובמיוחד במטופלים הסובלים מתפקוד כלייתי נמוך, עלולות התרופות מקבוצה זו לגרום להתקפים אפילפטיים.

קבוצת monobactam

תרופות אלו נמנות עם הקבוצה הרביעית של תרופות המכילות טבעת בטא לקטאם. באופן עקרוני הן פחות בשימוש, אולם ניתן לתת אותם לחולים המפתחים תגובה אנפילקטית לפניצילין. התרופה aztreonam פעילה נגד חיידקים גרם שליליים והיא עמידה כנגד רוב החיידקים המייצרים את האנזים בטא לקטמז. תופעות הלוואי הינן פגיעה קלה בתפקודי הכבד.

קבוצת גליקופפטידים (ונקומיצין)

תרשים מבנה של ונקומיצין

התרופה ונקומיצין (Vancomycin) אינה מכילה טבעת בטא לקטם. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה זו הוא עיכוב הסינתזה של דופן החיידק בתהליך הקרוי glycopeptide polymerization: התרופה היא גליקופפטיד, שמולקולת המטרה שלה אינה האנזים אשר יוצר קשרים פפטידיים בדופן החיידק, כי אם שרשרת הנקראת muramyl peptide (המהווה את יחידת הבסיס של דופן החיידק). התרופה לא מאפשרת ליצור קשרי הצלבה בין השרשראות של המורמיל פפטיד (נקשר לאזור שבו יש D-ala-D-ala ולא מאפשר המשך הצלבה ליצירת הדופן). תרופות מקבוצה זו יעילות נגד חיידקים גראם חיוביים (בקטריוצידיות- משמידות חיידקים), לרבות זנים העמידים כנגד פניצילין- MRSA.

מנגנוני עמידות לוונקומיצין: בחיידקים עמידים לתרופה, הפפטידוגליקן הוא במבנה של D-ala-D-lactate, וכך התרופה לא מצליחה להיקשר ולהפריע ליצירת הדופן. חיידקים העמידים לוונקומיצין נקראים VRE- Vancomycin resistant enterococci. מאחר שוונקומיצין היא אחת התרופות הבודדות והיעילות נגד סוג החיידקים המסוכן והאלים מסוג סטפילוקוקוס מוזהב (סטפילוקוק אוראוס) הרי שיש להמעיט את השימוש בה כדי למנוע השראה של עמידות. יתרה מכך, כל זיהוי של חיידק עמיד לוונקומיצין אצל מטופל מחייב בידוד מוחלט של המטופל כדי למנוע העברה של חיידקים עמידים ומסוכנים.

התוויות טיפוליות

וונקומיצין משמש כטיפול נגד חיידקים גראם חיוביים, גם כאשר חיידקים אלו עמידים בפני תרופות מקבוצות הבטא-לקטאם. שימושים נוספים:

• מנינגיטיס בקטריאלי- באופן כללי וונקומיצין אינו חודר למערכת העצבים המרכזית, אלא אם קרומי המוח הינם דלקתיים. לכן, התרופה יעילה יחסית בטיפול בזיהומים במערכת העצבים המרכזית.
• טיפול בספסיס (אלח דם)
• לטיפול בזיהומים בלב: טיפול באנדוקרדיטיס, דלקת זיהומית של מסתם תותב בלב, פריקרדיטיס.
• לטיפול בפסאודוממברנוס אנטרוקוליטיס- Pseudomembranous Enterocolitis: הדלקת נגרמת במעי הגס עקב התרבות החיידק קלוסטרידיום. התרבות החיידק, אגב, קשורה בין היתר למתן תרופות אנטיביוטיות שונות כגון קלינדמיצין.
• לטיפול באוסטאומייליטיס (זיהומי עצמות ומפרקים).

תופעות לוואי

תסמונת האדם האדום- או תסמונת הצוואר האדום- red neck syndrome: מתבטאת בסומק ובתפרחת בפנים, בצוואר ובחלקים עליונים של בית חזה וגפיים עליונות. תפרחת זו מופיעה בעת מתן עירוי תוך ורידי של וונקומיצין (או זמן קצר לאחריו). תופעות לוואי נוספות- גרד, רעד, כאב בבית החזה, ירידה בלחץ הדם, סחרחורת, תפיחות בפנים, בשפתיים ובעפעפיים. תופעות לוואי קשות יותר: פגיעה בשמיעה עד כדי חירשות (לרוב הפיך לאחר הפסקת מתן התרופה), רעילות לכליות בעיקר אם ניתן יחד עם תרופות ממשפחת האמינוגליקוזידים, תרומבוציטופניה (ירידה ברמת הטסיות בדם), נויטרופניה (ירידה ברמת הנויטרופילים).

קבוצת הקינולונים quinolones

המבנה המשותף של הקינולונים

התרופות האנטיביוטיות הנמנות עם קבוצת הקינולונים פוגעות בשכפול ה-DNA של החיידק וגורמות לתמותה מהירה שלו. תרופות אלו מעכבות אנזימים חיידקיים המכונים טופואיזומרז-4 או DNA-gyrase. אנזימים אלו משתתפים בייצור חומצות גרעין חיידקיות, ולכן התרופות הנמנות עם קבוצה זו פוגעות בשכפול ה-DNA של החיידק וגורמות למותו המהיר. תרופות אלו מאופיינות בספיגה טובה מאוד דרך הפה ומסוננות בשלפוחית השתן, ועל כן הן משמשות בין היתר כתרופות לטיפול בדלקות הנגרמות בדרכי השתן. הקינולונים נכנסים לתאים בקלות יחסית דרך חורים הנקראים פורינים ולכן הם יודעים לטפל בפתוגנים תוך תאיים כגון לגיונלה פנאומופילה (Legionella pneumophila) ומיקופלסמה פנאומוניה (Mycoplasma pneumoniae). עבור חיידקים גראם שליליים, המטרה הינה פגיעה ב- DNA Gyrase, ואילו עבור חיידקים גראם חיוביים המטרה הינה פגיעה בטופואיזומרז 4.

מנגנוני עמידות לקינולונים: ידועים שלושה מנגנוני העמידות שמציג החיידק כנגד הקינולונים. אחד מהם הינו משאבות efflux הפועלות להפחתת ריכוז הקינולונים בתא. השני הינו גן עמידות על גבי פלסמיד, המקודד חלבונים הנקשרים ל- DNA gyrase ובכך מונעים היקשרות התרופה אליו, והשלישי הינו קיום מוטציות באתרי הקשירה של טופואיזומרז 4 או DNA gyrase המפחיתות את אפיניות הקשירה של קינולונים. יצוין, כי קיימת כיום ביקורת רבה על השימוש התכוף במתן מירשם לתרופה זו- נמצא כי כמעט השימוש בפלואורקינולונים (דור חדש של קינולונים) בארצות הברית עלה פי 3 בחדרי מיון במהלך השנים 1995-2002, בהשוואה לאלטרנטיבות בטוחות יותר כגון מקרולידים, אשר השימוש בהן ירד.

התוויות טיפוליות

כאמור, קינולונים ניתנים לטיפול בזיהומים הנגרמים בדרכי השתן. קינולונים ניתנים גם במקרים הבאים:

• טיפול בפסאודומונס (טיפול דרך הפה- נוח יחסית)
• טיפול בטווח רחב של זיהומים הנגרמים על ידי חיידקים שונים, כולל חיידקים א-טיפיים
• תרופות מהדור החדש של הקינולונים עוזרות לטיפול במחלת ציסטיק פיברוזיס.
• טיפולים בזיהומים בדרכי הנשימה.

קונטרה-אינדיקציות: לא מומלץ לתת קינולונים (עד כדי איסור על מתן קינולונים) במקרים מסוימים- כגון, אפילפסיה, הארכת מקטע QT, אנשים שלקו בשבץ או בזיהום של ה- CNS.

סוגי התרופות השונים

ניתן לחלק את הקינולונים למספר דורות בהתאם לשנות הפיתוח של התרופה. ככל שהדור וותיק יותר, כך התרופה יותר צרת טווח מבחינה בקטריאלית. עם זאת, נהוג יותר להבחין בין הדור הראשון של התרופות, לבין הדור החדש יותר הכולל fluorine ולכן נקראות fluoroquinolones.

• דור ראשון או non fluorinated: אב הבסיס של הקינולונים הינו ה- nalidixic acid. תרופה זו מתאימה לטיפול בזיהומים בדרכי השתן.

• fluoroquinolones: אלו הן תרופות חדישות יותר, בהן נגזרות סינתטיות של nalidixic acid ומכילות בנוסף fluroine. תחת תת-קבוצה זו ניתן למנות בין היתר את התרופות הבאות: ofloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, levofloxacin ועוד. תרופות אלו משמשות לטיפול בדלקות בדרכי השתן, ובזיהומים בדרכי הנשימה. התרופה ציפרו (ciprofloxacin) משמשת לטיפול במחלת ציסטיק פיברוזיס.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי כוללות בין היתר בחילות, הקאות, חוסר תיאבון, כאבי בטן וטעם לא נעים בפה. השפעות לוואי קיימות במערכת העצבים וכוללות כאבי ראש, סחרחורות, רעד, סיוטי לילה, עייפות והפרעות ראייה. תופעת לוואי נוספת הינה פוטוסנסיטיביות- תוגבה של רגישות יתר של העור לאור (נראה כמו כוויית שמש, תפרחות, אודם ושלפוחיות בעור). תופעות לוואי נוספות הינן דלקות או קרעים בגידים (טנדיניטיס) ולכן מומלץ להימנע ממתן תרופות אלו לחולים הנוטלים סטרואידים, ספורטאים, וכן קשישים או חולים הלוקים מראש בטנדינטיס. התרופות עלולות לגרום לדלקת בכבד ויש לבחון תפקודי כבד בעת לקיחתן. כמו כן התרופות מאריכות את מקטע ה- QT בתרשים החשמלי של האק"ג כתוצאה מחסימה של תעלות אשלגן. התרופות גם עלולות לפגוע בכליות אם כי באופן נדיר יחסית.

קבוצת הטטרציקלינים

התרופות הנמנות עם משפחת הטטרציקלינים, (נקראות כך היות שכוללות 4 טבעות hydrocarbon) מונעות את ייצור החלבון בתא החיידק. אלו הן תרופות אשר מעכבות ומונעות את ריבוי החיידקים (ומכאן שאינן בקטריוצידיות אלא בקטריוסטטיות), והן בעלות פעילות רחבת טווח כנגד חיידקים- פעילות טובה הן נגד חיידקים גראם שליליים והן נגד חיידקים גראם חיוביים. באופן פרטני, תרופות אלו מונעות את היקשרותו של aminoacyl tRNA ל- mRNA ribosome complex. הן עושות זאת על ידי היקשרות ליחידה 30S (תת היחידה הקטנה של הריבוזום)- וספציפית ב- site A של הריבוזום, בדרך זו נמנע תהליך ייצור החלבון.

מנגנוני עמידות לטטרציקלינים- ישנם לפחות שלושה מנגנוני עמידות ידועים: האחד הינו תהליך אנזימטי שמייצר החיידק הגורם לאינאקטיבציה של התרופה (מוספת קבוצת אצטיל לתרופה אשר הופכת אותה ללא-פעילה- זהו המנגנון הפחות שכיח של עמידות), השני הינו קידוד משאבות efflux המוציאות החוצה באופן אקטיבי את התרופה מהתא, ואילו המנגנון השלישי הינו על ידי הגנה על הריבוזום מפני התרופה- קידוד חלבון אשר מונע היקשרות של התרופה לריבוזום או מפריע לפעולתה בדרכים שונות.

התוויות טיפוליות

בין השימושים הנפוצים ביותר היום בטטרציקלינים הינו באקנה. בנוסף, משמשים הטטרציקלינים לטיפול בעגבת, מחלת ליים וזיהומים הנגרמים מכלמידיה- (נחשבים לטיפול הבחירה בפתוגנים אלו וכן בטיפול בריקציות), וכן לטיפול בזיהומים בדרכי הנשימה, דלקת האוזן התיכונה, דלקות בדרכי השתן ובמעיים ועוד.

סוגי התרופות השונים

התרופות מתחלקות לתרופות בעלות משך פעילות קצר, משך פעילות בינוני ומשך פעילות ארוך:

• תרופות בעלות משך פעילות קצר: התרופה טטרציקלין (שמה כשם הקבוצה עצמה)- שמה המסחרי הינו achromycin. תרופה נוספת- oxytetracyclie. תרופות אלו יש לקחת על קיבה ריקה היות שהמזון מפחית את ספיגתן.

• תרופות בעלות משך פעילות בינוני: תרופות כגון methacycline, demeclocycline.

• תרופות בעלות משך פעילות ארוך: כגון, doxycycline- דוקסיציקלין (שמות מסחריים- דוקסילין, ויברמיצין): לתרופה זו יש טווח פעילות רחב נגד סוגי חיידקים שונים. כמו כן שייכת לקבוצה זו התרופה מינוצין- minocycline: תרופה זו הינה בעלת משך זמן מחית חיים ארוך וכן בעלת תכונות הפועלות על מתווכי דלקת בגוף (אימונו-מודולציה- מקטינה שחרור של TNFa מתאי T, למשל). עם זאת, מינוצין עשוי לגרום להשפעות לוואי אוטואימוניות.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי כוללות, בין היתר, רגישות יתר לאור ותפרחת- חשיפה לאור השמש יחד עם שימוש בתרופה מביאה לשינוי הפיגמנט של העור לחום אפרפר עד סגול. טטרציקלינים עלולים לגרום לשלשולים וכאבי בטן. טטרציקלינים נקשרות לסידן בשיניים וגורמות לשינוי צבע השיניים המתבטא בכתמים כהים בשיניים והפחתה בהסתיידות השן- התקופה הקריטית הינה מאמצע ההריון ועד לגיל שמונה, ולכן תרופות אלו אינן ניתנות לילדים עד גיל 8 (לפי גישה מחמירה, אין לתת תרופות אלו עד לגיל 12). תרופות אלו אסורות בהריון (בין היתר בגלל שקיעת התרופה בעצם הנבנית והצטברותה בשלד העובר, עלול לגרום לעיכוב גדילה). תופעות לוואי נוספות כוללות התכייבות של הוושט (לתרופות אלו השפעה חומצית המאכלת את רירית הוושט)- על כן מומלץ ליטול תרופות אלו עם הרבה מים לאחר נטילת התרופה. התרופות עלולות לגרום ללחץ תוך גולגלתי מוגבר שניוני (Pseudo Tumor Cerebri Syndrome) הגורם לכאבי ראש, הקאות והפרעות בראייה.

קבוצת האמינוגליקוזידים

קבוצת האמינוגליקוזידים, בדומה לקבוצת הטטרציקלינים, פועלת על ידי פגיעה בייצור חלבוני החיידק- Bacterial protein synthesis inhibitors- אמינוגליקוזידים נקשרים ליחידה 30S בריבוזום (בדומה לטטרציקלינים), וגורמים לבעיות בתהליך התרגום עצמו של החלבון (למשל, פגיעה ב- proofreading process, אשר גורמת לטעויות רבית וטרמינציה מוקדמת מדי של החלבון). במרבית המקרים פעילותם הינה בקטריוסטטית בלבד, ואולם אם ריכוזם עולה הם הופכים להיות בקטריוצידיים (החלבון הפגום מביא למות החיידק). ההסבר לפעילותם הבקטריוצידית, הינו שנמצא כי חלקים קטיוניים במולקולת התרופה גורמים לחורים בממברנה החיצונית של התא, ויוצרים דליפה של תוכן תוך תאי החוצה, המזרז את מות החיידק. אלו הן תרופות בעלות טווח פעולה צר, יעילותן היא בעיקר כנגד חיידקים מסוג גראם שליליים- תרופות אלו יעילות במיוחד כנגד חיידקים אארוביים (כגון פסאודומונס), וכנגד חיידקי המעיים. תרופות אלו חייבות לחדור מבעד לקרום התא בתהליך הדורש חמצן ואנרגיה, ועל כן חיידקים אנ-אירוביים עמידים כלפי תרופות אלו. חדירת תרופות אלו לתוך תא החיידק מתאפשר ביתר קלות באמצעות תרופות החוסמות את ייצור דופן תא החיידק, ועל כן שילוב של תרופות אלו בשילוב עם תרופות הפוגעות בייצור דופן התא (כגון פניצילין ו- וונקומיצין) מגבירה את השפעתן (סינרגיסטית). למעשה, קיים שילוב נפוץ יחסית של אמפיצילין וגנטמיצין (gentamicin- סוג של אמינוגליקוזיד) הניתן במקרים כגון אנדוקרדיטיס.

גורמי עמידות לאמינוגליקוזידים- העמידות לתרופה מקודדת על ידי פלסמיד בתא החיידק, אשר מבצע מודיפיקציות על האנטיביוטיקה- כגון אצטילציות, פוספורילציות או אדנילציות- המונעות ממנה להיקשר לריבוזום.

התוויות טיפוליות

תרופות אלו משמשות בעיקר לטיפול בזיהומים הנגרמים בדרכי השתן או במעי- יעילות כנגד חיידקים גראם שליליים כגון E. coli, פסאודומונס, קלבסיאלה.

סוגי התרופות השונים

קיימים מספר סוגים- כגון gentamicin (שם מסחרי- garamycin), וכן amikacin, streptomycin , נאומיצין ועוד. התרופות ניתנות אך ורק דרך הוריד מאחר שאינן נספגות במעיים. סטרפטומיצין הינה התרופה הראשונה שהתגלתה במשפחה זו, ושימשה כטיפול במחלת השחפת.

תופעות לוואי

החיסרון העיקרי, המביא רופאים רבים לנסות ולהימנע או להפחית מתן אמינוגליקוזידים, הינו שתי תופעות לוואי בעייתיות- חירשות ופגיעה בתפקודי הכליות-

• פגיעה בתפקודי כליות: התרופות חודרות באופן מוגבר לכליות, כתוצאה מקשירה חזקה לרקמת הכליה והצטברות התרופות בקורטקס הכליה. כתוצאה מכך יכולה להיווצר אי ספיקת כליות אתוצה מנמק בתאי האבובית הקרובה. הנזק לכליות הינו לרוב הפיך, וזאת עקב יכולת היצירה מחדש של תאי האבובית. מתן תרופה במשטר מינון של פעם אחת ביום במקום שלוש פעמים ביום, מאפשר תקופה חופשית מהתרופה, שבה ריכוז התרופה בכליה נמוך יחסית והתא יכול להיפטר מהתרופה ולשקם את הנזק שנגרם לו. אצל חולים הלוקים בתפקוד כליות ירוד, יש להפחית את מינון התרופה בהתאם לקצב פינוי הקריאטינין.

• חירשות: התרופות הללו חודרות בקלות ומצטברות באוזן הפנימית- בשבלול האוזן (cochlea). הן גורמות לירידה בשמיעה שעלולה להחמיר עד כדי חירשות, לפגיעה בשיווי המשקל, ולסחרחורת (וורטיגו).

תופעות לוואי נוספות של אמינוגליקוזידים- התרופות עלולת לחסום מעבר של גירויים בין העצב לשריר (יכול ליצור החמרה במצבים של מיאסתניה גרביס, ועל כן אצל חולים במיאסתניה גרביס המטופלים באמינוגליקוזידים יש להשגיח באופן צמוד על ניטור התרופה. תרופות אלו אסורות בהריון מאחר שהן חודרות דרך השליה ועלולות לגרום לנזק לעובר.

קבוצת המקרולידים

קבוצת המקרולידים פועלת באמצעות מניעת ייצור חלבוני החיידק- Bacterial protein synthesis inhibitors, ואולם שלא בדומה לטטרציקלינים ולאמינוגליקוזידים, קבוצה זו נקשרת ליחידה 50S (ולא 30S) על גבי הריבוזום של החיידק, ומעכבת את סינתיזת החלבון. תרופות אלו בעלות טווח פעילות רחב, והן בעלות פעילות אנטיביוטית דומה לזו של הפניצילין. הן יעילות גם עבור חיידקים חסרי דופן, חיידקים אשר עמידים לפניצילין וחיידקים אשר אין להם כיסוי אנטיביוטי אחר. תרופות אלו יעילות גם כנגד חיידקים גראם חיוביים (למעט סטפילוקוקוס אוראוס).

מנגנוני עמידות למקרולידים- מנגנון העמידות העיקרי הינו מתילציה על גבי הריבוזום (בתהליך פוסט-שעתוק) המפריעה להיקשרות התרופה. לעתים העמידות נוצרת כבר במהלך הטיפול עצמו.

התוויות טיפוליות

תרופות אלו ניתנות בין היתר במקרים הבאים:

• זיהומים הנגרמים על ידי סטרפטוקוקים
• עגבת, מחלת ליים
• זיהומים בדרכי הנשימה, דלקת ריאות.

סוגי התרופות השונים

תרופות ידועות ממשפחת המקרולידים הינן אריתרומיצין, קלריתרומיצין (בעלת זמן מחצית חיים ארוך יותר מאריתרומיצין), ואזיתרומיצין (זמן מחצית חיים ארוך).

תופעות לוואי

תופעות לוואי כוללות בחילות, הקאות וכאבי בטן, וכן פגיעה חולפת בכבד (יש לבחון את תפקודי הכבד).

קבוצת sulfonamides

הסולפונמידים (נקראים גם "תרופות סולפה") הינן התרופות האנטיביוטיות הראשונות טרם גילוי הפניצילין- תרופת הסולפה הראשונה נקראה prontosil והיא נוסתה בשנת 1932 לראשונה, ולאחר מכן נעשה שימוש נרחב בתרופות אלו במהלך מלחמת העולם השנייה. קבוצה זו של אנטיביוטיקות מעכבת את ייצור חומצה פולית בחיידק- תרופות אלו הינן בעלות מבנה הדומה למרכיבה המכונה PABA או Para aminobenzoic acid, הדרוש לחיידקים כדי ליצור את החומצה הפולית אשר הכרחית לקיום החיידק- למעשה, החיידק לא יכול לקבל חומצה פולית מהמאכסן, אלא הוא חייב לייצר אותה מה- PABA. תרופות סולפונמידיות כאמור מתחרות ב- PABA, באופן בו הן מעכבות בצורה תחרותית את האנזים dihydropteroate synthase, אשר הופך את PABA לשלב ביניים של החומצה הפולית (הקרוי dihydrofolinic acid). החשיבות של חומצה פולית הינה בתרומתה ליצירת חומצות גרעין- בהיעדרה, תאים לא יוכלו להתחלק. לתרופות אלו יש פעילות טובה הן כנגד חיידקים גראם שליליים והן כנגד חיידקים גראם חיוביים, ובמינון המקובל מושגת פעילות בקטריוצידית ההורגת את החיידק.

מנגנוני עמידות לסולפונמידים- המנגנון הידוע לפיתוח עמידות לסולפונמידים הינו רכישת גן המקודד על גבי פלסמיד, אשר מייצר אנזים שאינו רגיש לתרופה (האנזים dihydropteroate synthase).

התוויות טיפוליות

כאמור, לתרופות הסולפונמידים יש תגובה טובה כנגד חיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים, ובמיוחד כנגד חיידקים מסוג e.coli- ולכן התרופה טובה לטיפול כנגד דלקות בדרכי השתן.

סוגי התרופות השונים

ניתן לחלק את תרופות הסולפה על פי זמן מחצית החיים. בין התרופות הקיימות, ניתן למנות:

• sulfamethoxazole (בקיצור- SMX)- שם מסחרי- Gantanol: זמן מחצית החיים של תרופה זו נע בין 10-24 שעות, מאפשר מתן מינון כל 12 שעות.
• sulfisoxazole (שם מסחרי- gantrisin): זמן מחצית החיים של תרופה זו הינו קצר יותר, בין שעתיים לשבע שעות (מתן מינון כל 6 שעות).

תופעות לוואי

תופעות הלוואי בשימוש בסולפונמידים כוללות בין היתר תגובה מסוג רגישות יתר (הכוללת תפרחת, חום, פוטוסנסטיביות), פגיעה בכליות (התרופה שוקעת בכליות וסביבה החומצית של השתן- crystalluria- נוצרים קריסטלים בשתן, ועל כן יש להקפיד על שתייה מרובה). כמו כן, התרופה יכולה להביא לירידה בספירת תאי הדם הלבנים, ולהרגשה כללית רעה הכוללת בחילות ושלשולים. אין לתת תרופה זו לנשים בהריון ולילודים, היות שהתרופה נקשרת לחלבוני הדם, ודוחקת החוצה את הבילירובין- מאחר שמחסום הדם-מוח אצל ילודים ועוברים איננו מפותח עדיין, הבילירובין עלול להגיע לתאי המוח ולפגוע בהם, ולגרום לשיתוק מוחין, חירשות, הפרעות בראייה וקשיי דיבור (נקרא גם "צהבת מוחית של הילוד" או kernicterus).

ראו גם

• אנטיביוטיקה

הבהרה: המידע בוויקיפדיה אינו מהווה ייעוץ רפואי.