תסמונת אלפורט

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

תסמונת אלפורטאנגלית: Alport syndrome) היא ביטוי קליני של מספר פגמים גנטיים הגורמים למחלה קשה הגורמת לאובדן תפקודי הכליות באופן הולך ומתגבר עם השנים - עד לאי-ספיקת כליות סופית. בדרך כלל, הביטוי הראשוני הוא המטוריה - הימצאות דם בשתן. קיימות פגיעות גם בשמיעה ובראייה. התסמונת פוגעת באדם אחד מכל 5,000 עד 10,000 (היחס משתנה באוכלוסיות שונות).

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

ד"ר ססיל א. אלפורט
(1959-1880)

התסמונת זוהתה לראשונה בשנת 1927 בבריטניה על ידי רופא משפחה יליד דרום אפריקה, ד"ר ססיל א. אלפורט (1880 - 1959). אלפורט תיאר משפחה ובה שלושה דורות שסבלו ממחלת כליות ומחירשות. הוא גילה שהסימן הראשון למחלה הוא דם בשתן (המטוריה), ולאחר מכן המחלה הולכת ומתגברת עם השנים. מאז התגלו עוד משפחות רבות שבהן הופיעה תסמונת דומה, ובשנת 1961 נקראה התסמונת על שם אלפורט.

לאחר שנים התגלה שתסמונת זו נגרמת עקב פגמים גנטיים שונים ברכיבים של קולגן מסוג 4 - Type IV Collagen - מרכיב חשוב ברקמות שונות, כולל בכליות.

מנגנון הפגיעה וצורות ההורשה הגנטית[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפגיעה נגרמת עקב פגמים בשרשראות־חלבון של קולגן מסוג 4. שרשראות אלה נמצאות באופן תקין בקרומים ברקמות מסוימות בכליות, בעיניים, בריאות וב"שבלול" - איבר השמע באוזן הפנימית.

התסמונת נגרמת מפגמים גנטיים בכל אחת משלוש שרשראות הקולגן הבאות:

שרשרת הקולגן הפגומה הגן הפגוע כרומוזום צורת הורשה שכיחות יחסית הערות
(‎IV‏) ‎Alpha-3‏ COL4A3 2 ברוב המקרים: הורשה אוטוזומית רצסיבית
במקרים נדירים: הורשה אוטוזומית דומיננטית
צורות הורשה אלו אינן קשורות למין, ופוגעות במידה שווה בנשים ובגברים.
כ-15% מהמקרים ידועים 6 סוגי מוטציות.
(‎IV‏) ‎Alpha-4‏ COL4A4 2 ידועים 12 סוגי מוטציות.
(‎IV‏) ‎Alpha-5‏ COL4A5 X הורשה בתאחיזה לכרומוזום X
צורת הורשה זו פוגעת בעיקר בגברים.
כ-85% מהמקרים ידועים כ-300 סוגי מוטציות. כ-5% מהחולים סובלים מתופעה נוספת: ליומיומטוזיס מפושט.

הורשה גנטית[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • הצורה ה"קלאסית" - כ-85% מהמקרים - מועברים הפגמים בהורשה בתאחיזה לכרומוזום X. רוב החולים הם גברים, כי לגברים יש כרומוזום X אחד בלבד, ואם הכרומוזום היחיד שלהם מכיל גן פגוע - הגבר יהיה חולה. לכל אישה, לעומת זאת, יש שני כרומוזומי X. אם רק אחד מהם מכיל גן פגוע, האישה תהיה נשאית. רוב הנשאיות הינן בריאות (אם כי מחקרים אחרונים הראו, ש-30% מהן סובלות גם כן ממחלת הכליות). בתרשים שלהלן אפשרויות ההורשה השכיחות:
    • אשה נשאית שבן זוגה בריא, מורישה את הגן הפגוע למחצית מצאצאיה. לבנות של זוג זה יהיה סיכוי שווה להיות נשאיות או להיות בריאות לחלוטין. לעומתן, לבנים של זוג זה יש סיכוי שווה להיות חולים בתסמונת אלפורט או להיות בריאים לחלוטין.
    • גבר חולה שבת זוגו בריאה מוריש את הגן הפגוע אך ורק לבנותיו, שתהפוכנה להיות נשאיות (כי גבר מוריש לבנותיו את כרומוזום X היחיד שיש לו). לעומת זאת, הבנים של זוג כזה יהיו דווקא בריאים, כי הם יורשים מאימם כרומוזום X תקין, ומאביהם - כרומוזום Y שאיננו קשור לתסמונת זו.
הורשת תסמונת אלפורט בתאחיזה לכרומוזום X
צורת הורשה זו קיימת בכ-85% מהלוקים בתסמונת אלפורט.

בתרשים הימני - צאצאים של אישה נשאית ושל גבר בריא:
- בנות: מחציתן יורשות מאימן גן לקוי על כרומוזום X ומאביהן גן בריא, ולכן הן נשאיות, ואילו מחציתן יורשות גנים בריאים הן מאימן והן מאביהן, ולכן הן בריאות.
- בנים: מחציתם יורשים מאימם גן לקוי על כרומוזום X, ולכן הם חולים, ומחציתם יורשים מאימם גן בריא, ולכן הם בריאים.

בתרשים השמאלי - צאצאים של אישה בריאה ושל גבר חולה:
- כל הבנות יורשות מאביהן גן לקוי על כרומוזום X ומאימן גן בריא, ולכן כולן נשאיות.
- כל הבנים יורשים מאימם גן בריא על כרומוזום X, ולכן כולם בריאים.

הערה: ביתר ה-15% מהלוקים בתסמונת אלפורט - התורשה איננה בתאחיזה לכרומוזום X, ובמשפחות כאלה נשים וגברים חולים באופן שווה.
  • ביתר צורות ההורשה - כ-15% מהמקרים - הורשה אוטוזומית (כלומר הורשה שאיננה קשורה למין) על כרומוזום 2 - גברים ונשים לוקים במחלה באופן שווה.
    • בדרך כלל הורשה רצסיבית, כלומר: המחלה תבוא לידי ביטוי רק אצל מי ששני הגנים שלו פגומים. לעומת זאת, מי שיש לו גן אחד תקין וגן אחד פגום יהיה אומנם נשא של המחלה, אך הוא עצמו לא יהיה חולה.
    • במיעוט המקרים הורשה דומיננטית, כלומר: מספיק שאחד הגנים יהיה פגום, כדי שהמחלה תבוא לידי ביטוי.

ביוכימיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

באופן תקין מתחברות שרשראות הקולגן משלושת הסוגים שבטבלה הנ"ל - (‎IV‏) ‎Alpha-3‏, (‎IV‏) ‎Alpha-4‏, (‎IV‏) ‎Alpha-5‏ - ויוצרות רשת של קולגן (Collagen Network) בקרומים שונים בגוף. פגם באחת מהשרשראות האלה עלול לגרום לפגיעה ברשת הקולגן. מנגנון הפגיעה המולקולרי המדויק אינו ברור, אך קיימת עדות שפגיעה בשרשראות אלה של קולגן מסוג 4 (IV) גורמת לשקיעה של שרשראות קולגן מסוגים אחרים - מסוג 5 (V) ומסוג 6 (VI). הדבר גורם לעיבוי של הקרום, ולשינויים ביציבותו ובתפקודו.

מחלת הכליות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בפקעית (Glomerulus) קיים קרום המסנן את הדם, והוא קרוי קרום גלומרולרי בסיסי ‎Glomerular Basement Membrane‏ (‎GBM‏). פגיעה בקרום זה, הבנוי מרשת של שרשראות קולגן, גורמת לאובדן של תאי דם ושל חלבון מהדם אל השתן.

הביטוי הראשוני של התסמונת הוא הימצאות דם בשתן (המטוריה). לחלקם כמות קטנה שניתן להבחין בה רק במיקרוסקופ (המטוריה מיקרוסקופית), אך אצל רוב החולים ריכוז הדם בשתן גבוה מספיק עד שניתן להבחין בו בעין. בסוג השכיח ביותר של המחלה - הורשה בתאחיזה לכרומוזום X - יש ל-100% מהגברים דם בשתן, אבל גם ל-95% מהנשים הנושאות את הגן הפגוע באחד מכרומוזומי X.

ביטוי קליני ראשוני נוסף הוא הימצאות חלבון בשתן (פרוטאינוריה), שהולכת ומוחמרת עם השנים - עד לאובדן מסיבי של חלבון בשתן (תסמונת נפרוטית).

לאורך השנים מצטלקות הכליות, ומתפתחת אי-ספיקת כליות הדרגתית, שהופכת עם השנים לאי-ספיקת כליות סופית, המצריכה טיפול בדיאליזה או השתלת כליה. כ-90% מהלוקים בתסמונת סובלים מאי-ספיקת כליות סופית עד גיל 40, מתוכם כ-75% עד גיל 30. אי-ספיקת כליות גורמת לתופעות קליניות קשות ורבות - הפרעות בחומרים רבים בגוף, אנמיה עקב חוסר באריתרופויאטין, דלדול עצמות ועוד.

בסוג השכיח ביותר של המחלה - הורשה בתאחיזה לכרומוזום X - רוב הנשים הנושאות את הגן הפגוע הן בריאות, אולם לפי מחקרים אחרונים, כ-30% מאותן נשים סובלות מאי-ספיקת כליות סופית עד גיל 60, מתוכן כ-12% עד גיל 40.

אצל רוב החולים מופיע גם יתר לחץ דם, שמתפתח בדרך כלל כבר בעשור השני של חייהם.

ליקויים בשמיעה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פגיעה בשמיעה בשתי האוזניים, מסוג תחושתי-עצבי, אינה קיימת בגיל הינקות, אלא מתפתחת בדרך כלל עד גיל 30. בתחילה הפגיעה היא בתדרי קול גבוהים - בין 2000 ל-8000 הרץ, עם התקדמות המחלה נפגעת גם השמיעה בתדרים נמוכים, עד להפרעה בהבנת דיבור. בסוג השכיח ביותר של המחלה - הורשה בתאחיזה לכרומוזום X, מפתחים כ-90% מהגברים אובדן שמיעה עד גיל 40, אבל גם 10% מהנשים הנושאות את הגן הפגוע.

הפגיעה בשמיעה מקדימה בדרך כלל את מחלת הכליות.

פגיעות בעיניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • "לנטיקונוס קדמי" הוא עיוות עדשת העין לצורת חרוט הבולט קדימה 3-4 מ"מ בשתי העיניים. העיוות מופיע אצל 25% מהלוקים במחלה. הוא אינו קיים בינקות, אלא הולך ומוחמר עם הגיל. פגיעה זו גורמת לירידה הדרגתית בראייה, והדבר מחייב החלפה תדירה של העדשות במשקפי הראייה.
  • תופעה ברשתית הקרויה "רטינופתיה של נקודות וכתמים". מופיעה אצל 85% מהלוקים במחלה. מתעוררת בדרך כלל ביחד עם אי-ספיקת הכליות, ואיננה גורמת להפרעות בראייה.
  • תופעה נדירה של דלדול בחלק האחורי של קרנית העין, שגורמת לנזק לראייה.

ליומיומטוזיס מפושט[עריכת קוד מקור | עריכה]

ליומיומטוזיס מפושט Diffuse Leiomyomatosis הוא תופעה נדירה, העלולה להתרחש - בין היתר - במקרה של פגמים - הן בשרשרת (‎IV‏) ‎Alpha-5‏ והן בשרשרת (‎IV‏) ‎Alpha-6‏ (מוטציה בשני הגנים COL4A5 ו-COL4A6 אשר נמצאים שניהם על כרומוזום X).

בנוסף לתסמונת אלפורט, סובלים חולים אלה מגידולים שפירים בושט, בקנה הנשימה, בסמפונות, ולנשים - בדגדגן, בשפתיים הגדולות וברחם.

ליומיומטוזיס מפושט מופיע בכ-5% מהסובלים מתסמונת אלפורט בצורה ה"קלאסית" - זו שמועברת בהורשה גנטית בתאחיזה לכרומוזום X. הליומיומטוזיס פוגע במידה שווה בגברים ובנשים, בעוד שהתופעות האופייניות לתסמונת אלפורט - בכליות, באוזניים ובעיניים - מופיעות בעיקר אצל גברים.

אבחון[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדיקות שתן[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • דם בשתן (המטוריה). תאי הדם האדומים בשתן מופיעים בצורות מעוותות, מה שמעיד על דמם ממקור כלייתי.
  • חלבון בשתן (פרוטאינוריה). לא קיים בשנים הראשונות לחיים, אולם מתפתח לאחר מכן.

בדיקות דם[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • עם התפתחות אי-ספיקת כליות - מופיעות תוצאות אופייניות לאי-ספיקת כליות: הפרעות בחומרים רבים, אנמיה.
  • במקרים של איבוד רב של חלבון בשתן - ירידה ברמת אלבומין שבדם (היפואלבומינמיה).
  • במקרים מסוימים הפרעות המטולוגיות נוספות: ירידה בכמות טסיות הדם (טרומבוציטופניה), טסיות דם גדולות מאד, הכלה גרנולוציטית.

בדיקות דימות[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • בדיקת אולטרה סאונד של הכליות בשלבים מוקדמים של המחלה תיראה תקינה, אך כאשר המחלה מתקדמת ניתן להבחין בהתכווצות הכליות.

ביופסיה של הכליה[עריכת קוד מקור | עריכה]

ביופסיית כליה היא שלב חשוב מאוד באבחנה. מבוצעת באמצעות ניקור של הכליה עם מחט מתאימה.

קיימים סיכונים בניקור כליה - במיוחד למי שחולה באי-ספיקת כליות - ולכן נדרש שיקול דעת האם לבצע את הבדיקה. ניתן להימנע מביופסיה של הכליה אצל מי שבמשפחתו כבר אובחנה בוודאות תסמונת אלפורט, ומתגלים אצלו סימנים ראשוניים של המחלה, או אצל מי שאובחנה אצלו תסמונת אלפורט על פי ביופסיה של העור, כמפורט בהמשך.

אבחון של תסמונת אלפורט על פי ביופסיה של הכליה נעשה באמצעות מיקרוסקופ אלקטרוני:

  • הממצא האופייני ביותר הוא עיבוי של הקרום הגלומרולרי הבסיסי (‎GBM‏). בשלבים ראשוניים של המחלה אין העיבוי בולט כל כך, ומופיע רק במקטעים, ובהמשך, ככל שהמחלה מתקדמת, נעשה הקרום עבה יותר ויותר.
  • רשת הקולגן בקרום הגלומרולרי הבסיסי (בשכבה הקרויה Lamina Densa) איננה אחידה, ויש בה התפצלויות.
  • אי סדירות באפיתל בנימי הדם.
  • בדיקות אימונולוגיות מגלות חוסר של שרשראות ‎Alpha-3‏, ‎Alpha-4‏, ‎Alpha-5‏ של קולגן מסוג 4 - בקרום הגלומרולרי הבסיסי (‎GBM‏). למרות שהפגם הגנטי הינו רק בשרשרת אחת - כל שלושת סוגי השרשראות האלה אינם באים לידי ביטוי בקרום.

ביופסיה של העור[עריכת קוד מקור | עריכה]

את תסמונת אלפורט ניתן לאבחן באמצעות ביופסיה של העור. בבדיקה זו נמנעים מהסיכון הקיים בביצוע ביופסיה של הכליה. בביופסיה של העור, בדומה לביופסיית כליה, ניתן לגלות חוסר של שרשראות ‎Alpha-3‏, ‎Alpha-4‏, ‎Alpha-5‏ של קולגן מסוג 4 - באפיתל העור.

בדיקות נוספות[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • בדיקת שמיעה (אודיומטריה) לאיתור ירידה בשמיעה בתדרים גבוהים.
  • בדיקות עיניים, לאיתור פגיעות בעיניים האופייניים לתסמונת אלפורט.

מניעה וטיפול[עריכת קוד מקור | עריכה]

טיפול עד לשלב שבו מתפתחת אי-ספיקת כליות[עריכת קוד מקור | עריכה]

טרם נמצא טיפול המונע התפתחות של אי-ספיקת כליות, למי שלוקה בתסמונת זו. נדרש מעקב רפואי הדוק ומתן טיפול רפואי בתופעות המתעוררות עם השנים, בעיקר טיפול נגד יתר לחץ דם ונגד החלבון בשתן.

קיימות עדויות, שתרופות מסוימות עשויות להאט את התפתחות המחלה:

  • ציקלוספורין אֵיי Cyclosporine A (תרופה נוגדת חיסון). לתרופה זו גם תופעות לא רצויות, ונדרש טיפול זהיר ומבוקר.
  • תרופות חוסמות ‎Angiotensin-Converting Enzyme‏ (‎ACE‏), כגון קפטופריל Captopril, אלנפריל Enalapril (קונברטין®).
  • תרופות חוסמות אנגיוטנסין 2 (‎Angiotensin II receptor antagonist‏), כגון: לוסרטן Losartan (אוקסאר®), קנדסרטן Candesartan (אטאקנד®).
  • שילוב של תרופה מקובצת הסטטינים Statins - כגון סימבסטטין Simvastatin (סימוביל®) - יחד עם תרופות השייכות לשתי הקבוצות הקודמות - עשוי להפחית את כמות החלבון בשתן.

טיפול במצב של אי-ספיקת כליות[עריכת קוד מקור | עריכה]

נדרש טיפול תומך באי-ספיקת כליות: דיאטה מתאימה, הגבלת כמות הנוזלים, מתן אריתרופויאטין במקרה של אנמיה, ויטמין D3 במקרה של דלדול עצם, תרופות נגד יתר לחץ דם ועוד. במצב של אי-ספיקת כליות סופית - נדרש טיפול בדיאליזה או השתלת כליה. 3% - 4% ממושתלי הכליה עקב תסמונת אלפורט מפתחים דלקת בכליה המושתלת, עקב נוגדנים הפועלים נגד הקרום הבסיסי הגלומרולרי שבכליה המושתלת.

טיפול בליקויים בראייה ובשמיעה[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • במקרים של פגיעה בעדשות העין - ניתן לנתח את העיניים בניתוח הדומה לניתוח קטרקט, או ניתוח לתיקון העיוות בעדשת העין.
  • במקרים של חירשות - שימוש במכשיר שמיעה, לרבות בשתל שבלולי.

ייעוץ גנטי[עריכת קוד מקור | עריכה]

חולים בתסמונת זו ונשאים שלה חייבים לעבור ייעוץ גנטי כדי לאתר קרובי-דם נוספים הנושאים את הפגם הגנטי, וכדי למנוע את העברת הפגם הגנטי לדורות הבאים.

במקרה של הפגם הגנטי השכיח ביותר, תורשה בתאחיזה לכרומוזום X:

  • גבר החולה בתסמונת זו איננו מעביר את הפגם הגנטי לבניו, אך כל בנותיו תהיינה נשאיות (כאמור, חלק מהנשים הנשאיות עלולות גם כן ללקות באי-ספיקת כליות עם השנים).
  • אישה נשאית - מחצית מבניה יחלו בתסמונת, ומחצית מבנותיה תהיינה נשאיות כמו אימן.

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

ערך מומלץ
Article MediumPurple.svg