ncRNA

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

ncRNA (ראשי תיבות באנגלית של non-coding RNA, רנ"א שאינו מקודד) היא מולקולת רנ"א שאינה מקודדת לחלבון. מולקולות אלו נפוצות בתא ולחלקן פעילות ביולוגית חשובה, כגון tRNA או רנ"א מוביל, rRNA או רנ"א ריבוזומלי, siRNA, microRNA ו- long ncRNA, המעורבים בתהליכי התרגום, עריכת הרנ"א, השחבור, הבקרה על ביטוי הגנים, הגנה על הגנום ועוד.

בעוד שרוב הגנום של איקריוטים עובר שעתוק, רק אחוזים נמוכים שלו מתורגמים לחלבון[1]. לאחר שהתברר על ידי פרויקט הגנום האנושי כי רק כ-2% מהגנום מייצג מידע המקודד לכ-20,000 חלבונים[2] הועלתה הסברה כי המורכבות ההתפתחותית והפיזיולוגית של האדם טמונה לא רק במודיפיקציות כמו שחבור חליפי, אלא בעיקר ביתרת המידע הנמצא בגנום. בשנת 2005 התגלה כי רוב הגנום ביונקים אכן עובר שעתוק ליצירת תעתיקים שאינם מקודדים לחלבון (ncRNA) וחלקם אף בעלי פעילות המבקרת את יצירת התעתיקים המקודדים לחלבון[3].

מספר הגנים המקודדים לncRNA אינו ידוע, אך מחקרים ומאגרים ביואינפורמטיים עדכניים מראים כי קיימים לפחות כחצי מליון מולקולות ncRNA בגנום האנושי[4], אך עדיין לא ברור לכמה מהן קיימת פעילות ביולוגית.

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

המחקר העוסק ב-RNA התפתח משנות ה-50 ואילך והוביל לתגליות ביולוגיות רבות, שהעניקו למגליהן מספר רב של פרסי נובל במרוצת השנים.

המחקר החל בגילוי חומצות הגרעין על ידי יוהנס פרידריך מישר בשנת 1868[5]. פישר גילה כי בנוזל התא בתאי דם לבנים קיים חומר נוסף פרט לחלבון, ולאחר שהפריד את גרעין התא וניתח אותו מבחינה כימית גילה כי החומר הכימי שנמצא בתוך הגרעין הוא חומצות הגרעין וכי הן נפוצות בכלל התאים. למרות מחקריו בנושא הוא ורוב המדענים בתקופתו סברו כי החלבונים הם החומר האחראי להעברת המידע התורשתי לדור הבא.

במאמר משנת 1944 אוסוולד אייברי הציע לראשונה כי ייתכן שה-DNA הוא האחראי להעברת המידע התורשתי, ובניסויים שנעשו על ידי אלפרד הרשי ומרתה צ'ייס (ראו ניסוי הרשי-צ'ייס) ב-1952 אושש כי אכן ה-DNA מהווה החומר התורשתי, שכן החדרתו לתא שינתה את תכונות התא. פריצת הדרך התרחשה בשנת 1951, כאשר פרנסיס קריק וג'יימס ווטסון פענחו את מבנה הסליל הכפול של הדנ"א בעזרת תמונת קריסטלוגרפיה בקרני רנטגן שלקחו מרוזלינד פרנקלין ללא ידיעתה[6][7].

בשנת 1955 ג'ורג' פאלאדה גילה את הריבוזום תוך שימוש במיקרוסקופ אלקטרונים[8]. בהמשך התגלה כי תת-היחידות המרכיבות אותו, (Ribonucleoprotein (RNP, מהוות קומפלקס של חלבון ו-ncRNA הקשורים יחד.

ב-1958 פרנסיס קריק הציג לראשונה את 'הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית' לפיה החומר התורשתי משועתק מדנ"א לרנ"א ולאחר מכן מתורגם לחלבון[9]. דוֹגמה זו הציעה כי מולקולת RNA מסוג mRNA משמשת מתווך להעברת המידע התורשתי כדי ליצור חלבון. לאחר כשנתיים, בשנת 1960, שני חוקרים, סם וייס וג'ררד הורביץ, גילו בנפרד את האנזים RNA פולימראז המבצע את תהליך השעתוק מ-DNA ל-RNA בכל היצורים החיים[10].

עם גילוי מולקולת ה-ncRNA הראשונה החלה להתברר חשיבותן ושכיחותן בתא של מולקולות ncRNA על מגוון תפקידיהן.

בשנת 1965 תיאר רוברט הולי את המבנה המרחבי של מולקולת tRNA של חומצת האמינו אלנין משמר האפייה וקישר בין הדנ"א ליצירת חלבון[11]. בשנת 1967 גילו סידני אלטמן ותומאס צ'אק את הריבוזים ותיארו לראשונה פעילות קטליטית של מולקולת RNA בדומה לאנזימים ובניגוד לדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית[12]. עוד באותה שנה הציג קארל ווס את השערת עולם ה-RNA, המציעה כי צורות החיים הקדומות ביותר היו בנויות ממולקולות RNA שמילאו הן את תפקיד החומר התורשתי המגולם כיום על ידי ה-DNA והן את תפקיד האנזימים המגולם כיום על ידי החלבונים. השערה זו נסמכת על הגילויים כי מולקולת RNA מסוגלת לאחסן, להעביר ולשכפל מידע גנטי ולבצע פעילות קטליטית[13].

בשנת 1982 מולקולות (small nuclear RNA (snRNA התגלו בגרעין התא, ונמצא שתפקידן העיקרי קשור בעריכת מולקולות mRNA וrRNA ראשוניות[14]. בשנת 1984 אליזבת בלקברן וקרול גריידר תיארו לראשונה פעילות מבנית של מולקולת ncRNA כאשר גילו את הטלומראז. אנזים זה מאריך את אזור הקצה של הכרומוזום, הטלומר באיקריוטים, על ידי שימוש במולקולת ncRNA כתבנית לפעילות של רוורס טרנסקריפטאז [15]. בשנת 1993 ויקטור אמברוס, לי רוזלינד ורונדה פיינבאום גילו את מולקולת ה-microRNA הראשונה lin-14 ותיארו את מנגנון פעולתה[16]. בשנת 1998 תיארו אנדרו פייר וקרייג מלו את מכניזם הפעולה של מולקולת RNAi השמור בכל היצורים האיקריוטים, הגורמת לפירוק מולקולת mRNA ומניעת תרגומה לחלבון[17][18].

סוגי ncRNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

ישנן מספר קבוצות של מולקולות ncRNA שלהן תפקידי מפתח בתהליכים שונים בתא, חלקן מראות שמירות אבולוציונית ברוב המינים השונים, וחלקן ספציפיות למינים ייחודיים.

רשימת מולקולות ncRNA עיקריות:

חומצת גרעין לא מקודדת שם מלא באנגלית שם מלא בעברית גודל כמות באדם תפקיד
miRNA micro RNA מיקרו רנ"א 19-24 בסיסים 1424< בקרת ביטוי גנים
piRNA Piwi-interacting RNA piRNA 26-31 בסיסים 23,439 בקרה על טרנספוזונים, מתילציית DNA
tRNA transfer RNA רנ"א מעביר 74-93 בסיסים 20,848 נשיאת חומצת אמינו וקישור לריבוזום לפי התאמה לקודון
snRNA Small nuclear RNA RNA גרעיני קטן ~150 בסיסים עריכת rRNA
snoRNA Small nucleolar RNA RNA גרעינוני קטן 60-300 בסיסים 300< עריכת rRNA
lincRNA Long intergenic non-coding RNAs lincRNA 200< בסיסים 1000< בקרת ביטוי גנים
rRNA ribosomal RNA רנ"א ריבוזומלי 1500-4700 בסיסים כ80% מכמות הגנים המבוטאים פעילות קטליטית בריבוזום של יצירת קשר פפטידי בין חומצות אמינו
lncRNA Long non coding RNAs lncRNA 200< בסיסים 3000< בקרת ביטוי גנים, השתקה של כרומוזום X, בקרת תרגום, בקרת דחיסות כרומטין

תפקיד מולקולות ncRNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

תרגום[עריכת קוד מקור | עריכה]

מבנה תלת ממדי של מולקולת tRNA שמרית הנושאת חומצת אמינו פנילאלנין
המבנה האטומי של תת-היחידה 50S בריבוזום. החלבונים מוצגים בכחול ושני מקטעי הרנ"א בכתום וצהוב.[19] במרכז בירוק מצוין האתר הפעיל.

רוב מולקולות ה-ncRNA השמורות אבולוציונית משתתפות בתהליך התרגום, וכ-80% ממסת הרנ"א המצויה בתא מהווה rRNA.

הריבוזומים המשמשים בתהליך התרגום בתא כ'מפעל הייצור של החלבונים' מורכבים מ (Ribonucleoprotein (RNP המהווים קומפלקס של חלבון נוקלאופרוטאין ורנ"א ריבוזומלי הקשורים יחד. הריבוזום מכיל כ-65% rRNA (רנ"א ריבוזומלי), כאשר באיקריוטים הריבוזום עשוי מארבע מולקולות ncRNA, בעוד שבפרוקריוטים הריבוזום עשוי משלוש מולקולות ncRNA בלבד. תפקיד ה-rRNA הוא לזרז את תגובת הוספת חומצת אמינו למולקולת חלבון חדשה, ובכך לתרגם את המידע המצוי ברצף הקודון להוספת חומצת אמינו ברצף החלבון.

משפחה נוספת של ncRNA הלוקחת חלק בתהליך התרגום הינה משפחת הtRNA הנושאות חומצות אמינו ומשמשות כמתווך בין מולקולת ה-mRNA לבין הריבוזום. במידה ומולקולת ה-tRNA בעלת חומצת אמינו המתאימה לקודון (על-פי הקוד הגנטי) היא תיקשר אל הריבוזום, כך שחומצת האמינו תצורף לשרשרת הנבנית של החלבון.

בפרוקריוטים קיימת מולקולת tmRNA בעלת תכונות משולבות של mRNA ו-tRNA, נקשרת לריבוזום הפרוקריוטי שנתקעו בתהליך התרגום בשל תרגום mRNA שאיבד את קודון הסיום שלו. tmRNA נכנסת לאתר A הפנוי, הריבוזום קושר אליה את השרשרת הפוליפפטידית שנוצרה. לאחר מכן התרגום ממשיך על בסיס התבנית שעל גבי ה-tmRNA שיוצר סימון לפירוק התעתיק הלא תקין[20][21].

שחבור[עריכת קוד מקור | עריכה]

באיקריוטים הספלייסוזום הוא קומפלקס גרעיני הקושר מולקולות mRNA ראשוניות ומבצע עריכה להסרת מקטעי האינטרונים שאינם מקודדים לחלבון כדי לייצר מולקולת mRNA בוגרת שתוכל לצאת לציטופלזמה ולעבור תרגום.

הספלייסוזום מורכב מ-5 תת-יחידות של RNP הנקראות small nuclear ribonucleic particles (‏snRNP), המכילים חלבונים ו-snRNA.

ישנן שתי צורות שבהן מופיע קומפלקס הספלייסוזום, הספלייסוזום העיקרי (major spliceosome) והספלייסוזום המשני (minor splicosome). הספלייסוזום העיקרי מורכב מתת-יחידות U1,‏ U2,‏ U4,‏ U5 ו-U6, ואילו הספלייסוזום המשני מורכב מתת-היחידות U11,‏ U12,‏ U4atac,‏ U6atac ו-U5.

snoRNA הן מולקולות הנמצאות בגרעינון ומשתתפות בתהליכים הקשורים בעיבוד ושינוי rRNA כך שיתאים ליצירת הריבוזום, וכן מבקרות את תהליך השחבור החליפי[22].

ישנה קבוצת גנים המכילים אינטרונים המסוגלת לבצע חיתוך עצמי של מקטעי האינטרונים המהוות ריבוזים (כלומר, בעלות פעילות קטליטית בדומה לאנזימים). קיימות שתי קבוצות עיקריות Group I introns, Group II intron , כאשר בשתיהן קיפולן המרחבי מאפשר למקטעי האינטרונים לזרז את חיתוכם העצמי מתעתיקי הרנ"א הראשוניים במגוון רחב של יצורים[23][24].

תרשים פעילות החיתוך של רנ"א על ידי הריבוזים.[25] .

מודיפיקציות[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימות מעל 100 מודיפיקציות שונות המתבצעות על RNA ו-DNA, כאשר רובן המכריע מתווך על ידי RNA המגדיר לאנזים בעזרת זיווג בסיסים בין ה-RNA ל-DNA - היכן יש לבצע את המודיפיקציה.

scaRNA הן מולקולות המשמשות לעיבודן של מולקולות snRNA ו-snoRNA.

RNAse P הוא ריבוזים שאחראי על חיתוך קצה 5' של precursor-tRNA ומוביל ליצירת tRNA בוגר[26].

עריכת RNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

במנגנון זה מבוצעת החלפה של בסיס בתעתיק ה-RNA שבו מתחלף בסיס ציטוזין (C) בבסיס יורידין (U), או בסיס אדנוזין (A) בבסיס אינוזין (I). שינויים אלו בקוד הגנטי ברמת ה-RNA עלולים לגרום לשינוי בחלבון שיתורגם לשינוי בפונקציה שלו.

הגן Apo-B היה הגן הראשון בו התגלה מנגנון זה, שבו תעתיק הpre-mRNA של הגן עבר החלפה של בסיס ציטוזין (C) לבסיס יורידין (U).

חלבון 5-HT2C receptor שהוא רצפטור לסרוטונין מסוג GPCR המתבטא במוח, עובר מודיפיקציה שבה בסיס אדנוזין (A) מוחלף בבסיס אינוזין (I) שמתורגם על ידי הריבוזום לגואנוזין (G) בשל זיווג הבסיסים הדומה שהוא יוצר. העריכה מבוצעת על ידי אנזימי (adenosine deaminases that act on RNA (ADARs הקשורים למולקולת ncRNA המקטלזת את תגובת ההידרו דה-אמינציה הכרוכה בהחלפת הבסיס. נכון להיום זה החלבון היחידי מסוג GPCR שידוע כי הוא עובר מודיפיקציה שלאחר תרגום על ידי מולקולת RNA[27].

בקרת גנים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ביטויים של אלפי גנים מבוקר על ידי מולקולות ncRNA. רבות ממולקולות ה-ncRNA מצויות במקטעי האינטרונים, ואכן נראה כי מורכבות היצורים עולה ככל שעולה מספר האינטרונים.

יתרונות הבקרה על ידי ncRNA מצויות בכך ששעתוק הגן מוביל ליצירת בקרה ללא צורך ביצירת מולקולות חדשות, בזמן אמת עם יצירת התעתיק.

ncRNA הפועל ציס[עריכת קוד מקור | עריכה]

ישנן מולקולות ncRNA הנמצאות בחלק ה-5' UTR של mRNA המשפיעות על ביטויין במספר דרכים, למשל על ידי riboswitch המהווה מעין 'מתג' של מולקולת mRNA ואליו נקשרת מולקולה קטנה הגורמת לשינוי בכמות החלבון שנוצר מתעתיק הmRNA.

attenuator או מחליש ממלא תפקיד בבקרת גנים הלוקחים חלק בביוסינתזה של חומצות אמינו בפרוקריוטים, כך שבעת שעתוקו יוצר מבנה לולאתי העוצר את השעתוק כאשר תנאים מסוימים לא מולאו.

ncRNA הפועל טרנס[עריכת קוד מקור | עריכה]

microRNA הן מולקולות רנ"א חד-גדיליות קצרות באורך 23-21 נוקליאוטידים, המשמשות לבקרת ביטוי גנים בתאים אאוקריוטים. מנגנון הפעולה של מולקולת microRNA הוא התאמה חלקית למולקולות mRNA מסוימות בעיקר לקצה ה-3' UTR, ומפנות אותן לפירוק או עיכוב תרגום. בכך מולקולת הmicroRNA תשמש לבקרת ביטוי שלילית לחלבונים המתורגמים מאותם mRNA. מולקולת microRNA בודדת יכולה להתאים למגוון גדול של מולקולות mRNA כך שמולקולה בודדת יכולה לבקר מאות גנים. משוער כי כ-60% מהגנים היוצרים חלבונים מבוקרים על ידי microRNA[28].

מחקר חדש מציע כי פעולת השעתוק של מולקולת הncRNA לבדה משפיעה על ביטוי גנים. כאשר משועתקים גנים מסוימים של ncRNA על ידי RNA פולימראז II הגורמים לשינוי דחיסות הכרומטין ופתיחתו מובילה לשעתוק גנים נוספים[29].

הגנה על הDNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

piRNA ו-rasiRNA הן מולקולות ncRNA המעורבות בהגנה מפני טרנספוזונים.

תפקידים מבניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הדמיית 3D של מולקולת lncRNA טלומראז הומני.‏[30]

לצורך הארכת הטלומרים המהווים אזורי הקצוות של הכרומוזומים באיקריוטים, מבוטאת מולקולת lncRNA בשם (TERRAs (telomeric repeat-containing RNAs מאזור הטלומר. TERRAs מבקרת את פעילות הטלומראז ובכך עוזרת לשמור על שלמות הטלומר[31].

לצורך השתקה של כרומוזום X, מולקולת lncRNA בשם XIST מגייסת את קומפלקס הpolycomb לצורך השתקת כרומוזום ה-X ממנו היא שועתקה[32]. TSIX המשועתקת מהגדיל הנגדי לגן XIST מבקרת את רמות ביטויו של XIST בזמן ההשתקה[33].

חישת טמפרטורה בפרוקריוטים[עריכת קוד מקור | עריכה]

תהליכים רבים בפרוקריוטים מושפעים מטמפרטורה, החל מיעילות תהליכים תאיים, ביטוי גנים (בתגובה לשוק חום/קור) וביטוי גנים וירולנטיים (הנחוצים לפתוגניות). RNA thermometers ‏(RNATs) הן מולקולות RNA בעלות מבנה שניוני לולאתי המכיל אזור קישור לריבוזום (RBS) ואזור קישור ל5' UTR של mRNA אותו הן מבקרות. מולקולת RNATs עוברת בתגובה לשינוי טמפרטורה שינוי קונפורמציה (סידור המרחבי) שיכול לחשוף או להסתיר את אזור הקישור לריבוזום (RBS) ובכך לאפשר או למנוע תרגום של התעתיק ולאפשר תגובה מתאימה לשינוי הטמפרטורה[34].

שיטות לגילוי ncRNA, אפיונם והבנת תפקידם[עריכת קוד מקור | עריכה]

לאחר תום ריצוף ה-DNA בפרויקט הגנום האנושי, התברר כי רק כ-2% מהגנום האנושי מקודד לחלבון, אך רוב החומר התורשתי אכן עובר שעתוק. מחקרים עדכניים ופרויקטים ביואינפורמטיים מגלים עוד ועוד גנים המקודדים למולקולות ncRNA, אך רק לאחוז קטן יחסית ידועה פעילותם הביולוגית. התעורר דיון בשאלה האם אותם מקטעים הם אכן בעלי פעילות או שהם תוצר לוואי, רעש, לתהליך ביטוי הגנים. לצורך כך התפתחו מספר שיטות לבדיקת אזורים פונקציונליים ב-DNA.

  • שמירות אבולוציונית - על ידי שימוש בעימוד רצפים ניתן לזהות אזורים דומים ברצף ה-DNA ולאתר שמירות אבולוציונית. ככל שאזור יהיה יותר שמור בין אורגניזמים שונים, כך גדלה ההערכה כי אזור זה חשוב וכי הוא בעל פונקציה.
  • בדיקת רמות הביטוי השונות של אזור זה ברקמות שונות - RNA-seq (ריצוף RNA) משמש לרצף את כלל מולקולות ה-RNA בדגימה. על ידי כימות המולקולות השונות ניתן לקבוע את רמות הביטוי השונות שלהן ברקמות שונות. ככל שאזור מסוים בגנום מתבטא ברמות גבוהות יותר ו/או על פני רקמות שונות הדבר יצביע על כך שמדובר במנגנון מכוון ולא ברעש רקע לתהליך השעתוק.
  • בדיקת השפעת מוטציות/וריאציה על מעורבות מחלות - עד היום אופיינו מחלות רבות בהן התרחשו מוטציות ב-ncRNA כגון סרטן, ALS ואלצהיימר. גם אללים השונים בנוקלאוטיד אחד באוכלוסייה (SNP) עלולים לגרום לשינוי בסיכון לחלות במחלה, תגובה לתרופה ועוד.

כיום קיים קושי לאתר גני ncRNA בגנום בשל אורך החיים הקצר שלהם, רמת ביטוי נמוכה וחוסר מאפיין מוכר כמו קודון התחלה/סיום המאפיין את הרנ"א המקודד לחלבון.

על כן התפתחו שיטות לניבוי מבנים שניוניים למולקולות ncRNA המעידים על פונקציה. הניבוי נעשה על ידי שימוש בשיטות הבאות:

  • חישוב האנרגיה המינימלית של המבנה השניוני - מולקולת ה-RNA היא סליל חד-גדילי שנוטה להתקפל על עצמו על ידי זיווג בסיסים. לכל מבנה שניוני רמת אנרגיה הניתנת לחישוב, כאשר המולקולה תהיה יציבה ביותר ברמת האנרגיה המינימלית שלה וככל שיעלה מספר הבסיסים המזווגים.
  • חישוב השונות ההדדית - מאחר שפעילות מולקולת ה-RNA מוכתבת על ידי המבנה התלת ממדי שלה, גם רצפים שונים של RNA יכולים להתקפל למבנה דומה ולהיות בעלי פעילות דומה. לחץ סלקטיבי על מינים שונים יכול לתרום להיווצרות אזורים שאינם דומים ברצף, אך דומים במבנה השניוני היציב שלהם. בצורה זו ניתן לחפש ביצורים שונים זיווג בסיסים שיניב מבנה דומה.

ncRNA ומחלות[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציות המתרחשות בגנום עלולות לגרום להופעה של מגוון מחלות, הכוללות סרטן, מחלות נוירולוגיות כמו ALS ואלצהיימר ומחלות קרדיוואסקולריות.

במגוון מחלות סרטן נמצא כי פרופיל הביטוי של מולקולות microRNA השתנה. מולקולות אלו יכולות למשמש כאונקוגניות (מעוררות סרטן) או כגן מדכא סרטן ולחלקן תפקיד מפתח ביצירת הגידול[35].

לתפקוד מערכת העצבים באופן תקין נדרשות מולקולות microRNA הרבות ביותר מבין הרקמות ההומניות, כאשר 70% מכלל מולקולות ה-microRNA מבוטאות במוח ורבות מהן ספציפיות לנוירונים[36]. הן מעורבות בהתפתחות הנוירונים, יצירת spine דנדריטי והפרת הבקרה שלהן נמצאה בכל המחלות הנוירולוגיות שנחקרו, אטקסיה בתאי פורקנייה[37], טרשת נפוצה בתאים אוליגודנדרוציטים[38], מחלת פרקינסון בנוירונים הדופמינרגים[39], ומחלת אלצהיימר בנוירונים המבטאים alpha-CaMKII[40].

תסמונת האיקס השביר (FXS) עלולה להתרחש בעקבות מוטציה במרכיב בקומפלקס ה-RISC.

הגן miR-1 קשור בהתפתחות אריתמיה כיוון שהוא מדכא גנים היוצרים תעלות יונים לאחר ביטויים[41]. בנוסף, יצירת אתריאומה (הצטברות מאקרופאג'ים בדופן העורק) וכן הפנוטיפ הפיזיולוגי של תאי שריר חלק ואסקולאריים, תלויים בביטוי גנים [42]microRNA[43].

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא NcRNA בוויקישיתוף
  • פרויקט ENCODE - פרויקט כלל עולמי שמטרתו לאפיין אלמנטים שונים (כמו ncRNA) בגנומים שונים.
  • RNAdb - מאגר מידע של ncRNA ביונקים.
  • nonCODE - מאגר מידע של מגוון מולקולות ncRNA.

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Jeremy E. Wilusz, Hongjae Sunwoo and David L. Spector, Long noncoding RNAs: functional surprises from the RNA world, Genes & Development, 2009
  2. ^ http://www.nature.com/nature/journal/v431/n7011/full/nature03001.html
  3. ^ http://www.sciencemag.org/content/309/5740/1564.abstract?ijkey
  4. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879528/
  5. ^ http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160604008231
  6. ^ http://www.nature.com/nature/journal/v169/n4293/abs/169234a0.html
  7. ^ http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6953/full/425015b.html
  8. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14381428
  9. ^ http://www.nature.com/nature/focus/crick/pdf/crick227.pdf
  10. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16230341
  11. ^ http://www.sciencemag.org/content/147/3664/1462
  12. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6297745
  13. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10354582
  14. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6180681
  15. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3907856
  16. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8252621
  17. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9486653
  18. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15614608
  19. ^ Ban N, Nissen P, Hansen J, Moore P, Steitz T (2000). "The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 ångström resolution". Science 289 (5481): 905–20. doi:10.1126/science.289.5481.905. PMID 10937989. Bibcode2000Sci...289..905B. 
  20. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19043582
  21. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18852454
  22. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16357227
  23. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19667762
  24. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980867
  25. ^ {{cite journal |author=Robinson R|title=RNAi Therapeutics: How Likely, How Soon? |journal=PLoS Biology |volume=2 |issue=1 | doi = 0.1371/journal.pbio.0020028
  26. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16540690
  27. ^ http://triggered.edina.clockss.org/ServeContent?rft_id=info:doi/10.1124/mi.3.6.319
  28. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15211354
  29. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18820678
  30. ^ Solution structure of the P2b-P3 pseudoknot from human telomerase RNA, EMBL-EBI website.
  31. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20655916
  32. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12649488
  33. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1619945/
  34. ^ http://www.nature.com/nrmicro/journal/v10/n4/full/nrmicro2730.html
  35. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16557279
  36. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16776580
  37. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118654/
  38. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20035504
  39. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761882
  40. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660113
  41. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17401374
  42. ^ http://www.pnas.org/content/early/2010/07/08/1002120107
  43. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19578358