אלדוסטרון

אלדוסטרון

המבנה הכימי של אלדוסטרון
כתיב כימי	C21H28O5
מסה מולרית	360,44 גרם/מול
מספר CAS	52-39-1

אלדוסטרון (באנגלית: Aldosterone) הוא הורמון הסטרואידים המינרלוקורטיקואידים העיקרי המיוצר על ידי אזור גלומרולוזה של קליפת האדרנל בבלוטת יותרת הכליה. הוא חיוני לשימור נתרן בכליה, בבלוטות הרוק, בבלוטות הזיעה ובמעי הגס. הוא ממלא תפקיד מרכזי בוויסות ההומאוסטטי של לחץ דם, רמות נתרן (⁺Na) ואשלגן (⁺K) בפלזמה. הוא עושה זאת בעיקר על ידי פעולה על קולטני המינרלוקורטיקואידים בצינורות הדיסטליים ובצינורות האיסוף של הנפרון. הוא משפיע על ספיגה חוזרת של נתרן והפרשת אשלגן (מתוך הנוזלים הצינוריים וממנה, בהתאמה) של הכליה, ובכך משפיע בעקיפין על אגירת או אובדן מים, לחץ דם ונפח דם . כאשר הוא אינו מווסת, אלדוסטרון הוא פתוגני ותורם להתפתחות והתקדמות של מחלות לב וכלי דם וכליות. לאלדוסטרון יש בדיוק את התפקיד ההפוך מההורמון הנטריורטי הפרוזדורי המופרש על ידי הלב.

אלדוסטרון הוא חלק ממערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. זמן מחצית החיים שלו בפלזמה הוא פחות מ-20 דקות. תרופות המפריעות להפרשה או לפעולה של אלדוסטרון נמצאות בשימוש כתרופות להורדת לחץ דם, כמו ליזינופריל , אשר מוריד את לחץ הדם על ידי חסימת האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), דבר שמוביל להפחתת הפרשת האלדוסטרון. ההשפעה נטו של תרופות אלו היא הפחתת אגירת נתרן ומים אך הגברת אגירת אשלגן. במילים אחרות, תרופות אלו מגרות את הפרשת הנתרן והמים בשתן, תוך חסימת הפרשת אשלגן.

דוגמה נוספת היא ספירונולקטון , משתן חוסך אשלגן מקבוצת הספירולקטון הסטרואידיאלי, אשר מפריע לקולטן האלדוסטרון (בין היתר) ומוביל להורדת לחץ הדם באמצעות המנגנון שתואר לעיל.

אלדוסטרון בודד לראשונה על ידי סילביה טייט (סימפסון) וג'ים טייט בשנת 1953; בשיתוף פעולה עם תדאוש רייכשטיין.

ביוסינתזה

סטרואידוגנזה, המציגה סינתזת אלדוסטרון בפינה הימנית העליונה.

אלדוסטרון הוא מינרלקורטיקואיד וככזה מסונתז בקורטקס של בלוטת האדרנל, יותרת הכליה. הביוסינתזה מתחילה עם כולסטרול, אשר בנוכחות של האנזים ציטוכרום P₄₅₀ עובר הידרוליזה בפחמנים 20 ו-22. לאחר ההידרוליזה הופך הכולסטרול לפרנאוגולן , בהמשך לפרוגסטרון ולבסוף לאלדוסטרון.

הקורטיקוסטרואידים מסונטזים מכולסטרול באזור הגלומרולוזה ובאזור הפאסיקולטה של קליפת יותרת-הכליה. רוב התגובות הסטראידוגניות מזורזות על-ידי אנזימים ממשפחת ציטוכרום P₄₅₀. אנזימים אלה מצויים בתוך המיטוכונדריה ודורשים את הקו-פקטור אדנודוקסין (למעט 21-הידרוקסילאז ו-17α-הידרוקסילאז).

אלדוסטרון וקורטיקוסטרון חולקים את החלק הראשון של מסלולי הביוסינתזה שלהם. החלקים האחרונים מתווכים על-ידי אנזים אלדוסטרון סינתאז (ליצירת אלדוסטרון) או על-ידי 11β-הידרוקסילאז (ליצירת קורטיקוסטרון). אנזימים אלה כמעט זהים (שניהם מבצעים הידרוקסילציה ב-11β וב-18), אבל אלדוסטרון סינתאז מסוגל בנוסף לבצע חמצון ב-18. יתר על כן, אלדוסטרון סינתאז מצוי באזור הגלומרולוזה בקצה החיצוני של קליפת יותרת הכליה; 11β-הידרוקסילאז נמצא גם באזור הגלומרולוזה וגם באזור הפאסיקולטה.

אלדוסטרון סינתאז בדרך-כלל אינו מצוי בחלקים אחרים של בלוטת יותרת הכליה.

גריה

סינתזת האלדוסטרון מגורה על־ידי מספר גורמים:

• עלייה בריכוז אנגיוטנסין III בפלזמה, מטבוליט של אנגיוטנסין II.
• עלייה ברמות של אנגיוטנסין II, של ACTH, או של אשלגן בפלסמה – כולם מופיעים ביחס למחסור בנתרן בפלזמה. (רמת האשלגן המוגברת פועלת לוויסות סינתזת האלדוסטרון על ידי דה-פולריזציה של התאים באזור הגלומרולוזה , מה שפותח את תעלות הסידן התלויות במתח). רמת האנגיוטנסין II מווסתת על ידי אנגיוטנסין I, אשר בתורו מווסת על ידי רנין, הורמון המופרש בכליות.
• ריכוזי אשלגן בסרום הם הממריץ החזק ביותר להפרשת אלדוסטרון.
• מבחן הגירוי של ACTH , המשמש לעיתים לגירוי ייצור אלדוסטרון יחד עם קורטיזול כדי לקבוע האם קיימת אי ספיקה ראשונית או משנית של בלוטת יותרת הכליה. עם זאת, ל-ACTH תפקיד קטן בלבד בוויסות ייצור האלדוסטרון; בהיפופיטואיטריזם אין ניוון של אזור הגלומרולוזה.
• חמצת (acidosis) בפלזמה.
• קולטני המתיחה הממוקמים בחדרי הלב העליונים. אם מתגלה ירידה בלחץ הדם, בלוטת יותרת הכליה מגורה על ידי קולטני מתיחה אלה לשחרר אלדוסטרון, שמגביר את ספיגת הנתרן מהשתן, מהזיעה והמעי. תהליך זה מגביר את האוסמולריות של הנוזל החוץ-תאי, ובסופו של דבר מחזיר את לחץ הדם לנורמה.
• אדרנוגלומרולוטרופין, גורם ליפידי, המופק מתמציות של בלוטת האצטרובל. הוא מגרה באופן סלקטיבי הפרשת אלדוסטרון.

להפרשת האלדוסטרון יש קצב יומי.

תפקוד ביולוגי

אלדוסטרון הוא החומר העיקרי מבין מספר חומרים אנדוגניים מסוג מינרלוקורטיקואידים בבני אדם^{[דרוש מקור]}. אלדוסטרון נוטה להגביר אגירת ⁺Na ומים, ולהוריד את ריכוז ⁺K בפלזמה באמצעות המנגנונים הבאים:

1. הפעולה על קולטני המינרלוקורטיקואידים הגרעיניים (MR) בתוך התאים העיקריים של הצינור הדיסטלי וצינור האיסוף של נפרון הכליה, מעלה ומפעילה את משאבות ה-⁺Na⁺ /K הבזו-לטרליות, אשר שואבות שלושה יוני נתרן מהתא, לנוזל הבין-תאי, ושני יוני אשלגן לתא מהנוזל הבין-תאי. פעולה זו יוצרת מפל ריכוזים אשר מוביל לספיגה חוזרת של יוני נתרן (⁺Na) ומים (הנעים בעקבות הנתרן) לדם, ולהפרשת יוני אשלגן (⁺K) לשתן (לחלל צינור האיסוף).
2. אלדוסטרון מגביר את ביטוי תעלות הנתרן האפיתליות (ENaCs ) בצינור האיסוף ובמעי הגס, ובכך מעלה את חדירות הממברנה האפיקלית עבור ⁺Na ואת ספיגתו.
3. יון כלור, ^-Cl, נספג מחדש יחד עם קטיוני הנתרן כדי לשמור על האיזון האלקטרוכימי של המערכת.
4. אלדוסטרון מעורר הפרשת יוני ⁺K לתוך החלל הצינורי.
5. אלדוסטרון מעורר ספיגה חוזרת של ⁺Na ומים מהמעיים, מהרוק ומבלוטות הזיעה בתמורה ל-⁺K.
6. אלדוסטרון מעורר הפרשת יוני ⁺H דרך משאבת ה־H⁺/ATPase בתאים המופרדים של צינורות האיסוף הקורטיקליים.
7. אלדוסטרון מגביר את הביטוי של תעלת ה־NCC באבובית המפותלת הדיסטלית באופן כרוני ואת פעילותה באופן אקוטי.

אלדוסטרון אחראי לספיגה חוזרת של כ-2% מן הנתרן המסונן בכליות, כמות שכמעט משתווה לכלל תכולת הנתרן בדם האדם בשיעורי סינון גלומרולריים תקינים.

אלדוסטרון, שפועל ככל הנראה דרך קולטנים למינרלוקורטיקואידים, עשוי להשפיע באופן חיובי על תאי עצב חדשים באזור הדנטייט ג'ירוס..

קולטנים למינרלוקורטיקואידים

קולטני סטרואידים הם תוך תאיים מכיוון שהורמוני סטרואידים מסוגלים לעבור דרך קרום התא ללא נשא ספציפי. קומפלקס הקולטן המינרלוקורטיקואידי (MR) של אלדוסטרון נקשר ל-DNA באזורי תגובה הורמונליים ספציפיים, וזה מוביל לתעתוק גנים מסוים. חלק מהגנים המתועתקים חיוניים להובלה טרנסאפיתליאלית של נתרן, כולל שלוש תתי-היחידות של תעלת הנתרן האפיתלית (ENaC), משאבות ⁺ Na⁺ /K והחלבונים המווסתים אותם, קינאז המועלה על ידי סרום וגלוקוקורטיקואיד (SGK), וגורם משרה תעלה (CIF), בהתאמה.

קולטן המינרלוקורטיקואיד (MR) מגורה הן על ידי אלדוסטרון והן על ידי קורטיזול, אך קיים מנגנון שמגן על הגוף מפני עודף גירוי של הקולטן על ידי גלוקוקורטיקואידים (כמו קורטיזול), אשר במקרה נמצאים בריכוזים גבוהים בהרבה מאשר מינרלוקורטיקואידים אצל אדם בריא. המנגנון כולל אנזים הנקרא 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD). אנזים זה מתמקם יחד עם קולטני סטרואידים תוך תאיים של בלוטת יותרת הכליה וממיר את הקורטיזול לקורטיזון, שהוא מטבוליט לא פעיל יחסית עם זיקה נמוכה לקולטן המינרלוקורטיקואיד. ליקוריץ, המכיל חומצה גליצריטינית , יכול לעכב את 11β-HSD ולהוביל לתסמונת של עודף מינרלוקורטיקואידים.

בקרה על שחרור אלדוסטרון מקליפת האדרנל

מערכת הרנין-אנגיוטנסין, המציגה את תפקידו של אלדוסטרון בין בלוטות יותרת הכליה לכליות

הגורמים המווסתים העיקריים

תפקידה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין

אנגיוטנסין מעורב בוויסות אלדוסטרון והוא הגורם המרכזי לוויסות. אנגיוטנסין II פועל בסינרגיה עם אשלגן, ומשוב האשלגן כמעט ואינו פעיל כאשר אנגיוטנסין II אינו נוכח חלק קטן מהוויסות שמקורו באנגיוטנסין II חמתרחש בעקיפין כתוצאה מירידה בזרימת הדם דרך הכבד עקב התכווצות נימים. כאשר זרימת הדם פוחתת, כך גם פוחת פירוק האלדוסטרון על ידי אנזימי כבד. אף על פי שייצור מתמשך של אלדוסטרון דורש כניסה מתמדם של סידן דרך תעלות ⁺Ca² המופעלות במתח נמוך, תאי zona glomerulosa מבודדים נחשבים כלא-ניתנים לעוררות,עם מתחים ממברנליים היפרפולריים מדי מכדי לאפשר כניסת יוני סידן ⁺Ca² דרך התעלות. עם זאת, תאי zona glomerulosa של עכברים בתוך פרוסות אדרנל, מייצרים באופן ספונטני תנודות במתח הממברנה בתדירות נמוכה; יכולת העירור החשמלי הטבעית הזו מספקת פלטפורמה ליצירת אות חוזר של תעלות סידן, אשר ניתן לשלוט בו באמצעות אנגיוטנסין II ואשלגן חוץ-תאי – שני המווסתים המרכזיים של ייצור אלדוסטרון. תעלות ⁺Ca² תלויות מתח זוהו ב-zona glomerulosa של יותרת הכליה האנושית, ממצא המרמז על כך שחוסמי תעלות ⁺Ca² עשויים להשפיע ישירות על הביוסינתזה של אלדוסטרון בקליפת המוח של בלוטת יותרת הכליה בגוף החי.

ריכוז האשלגן בפלזמה

כמות הרנין המופרשת בפלזמה היא פונקציה עקיפה של רמות האשלגן בדם כפי שנקבע ככל הנראה על ידי חיישנים בעורק התרדמה.

הורמון אדרנוקורטיקוטרופי

להורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH), פפטיד שמקורו בבלוטת יותרת המוח, מפעיל גם הוא השפעה מגרה מסוימת על אלדוסטרון, כנראה על ידי גירוי יצירת דאוקסיקורטיקוסטרון , שהוא חומר מקדים לאלדוסטרון. רמות האלדוסטרון עולות עקב איבוד דם, הריון, וכנראה גם בנסיבות נוספות כגון מאמץ גופני, שוק אנדוטוקסיני וכוויות.

מווסתים שונים

תפקידם של עצבים סימפתטיים

ייצור האלדוסטרון מושפע במידה זו או אחרת גם מבקרה עצבית, המשלבת את ההשפעה ההפוכה של לחץ בעורק התרדמה, כאב, תנוחה וכנראה גם רגשות (חרדה, פחד ועוינות) (כולל סטס ניתוחי). החרדה מגבירה את רמות האלדוסטרון, ככל הנראה משום שקיים עיכוב בזמן הדרוש לחדירת האלדוסטרון לגרעין התא. לפיכך, יש יתרון אבולוציוני בכך שבעל חיים יוכל לצפות מראש צורך עתידי במהלך אינטראקציה עם טורף, שכן רמת אשלגן גבוהה מדי בדם עלולה לגרום להשפעות שליליות מאוד על הולכה עצבית.

תפקידם של הבארורצפטורים

קולטני לחץ (בארו-רצפטורים ) רגישים נמצאים בדפנות כלי הדם של כמעט כל העורקים הגדולים בבית החזה ובצוואר, אך הם מצויים במיוחד בסינוסים של עורקי התרדמה ובקשת אבי העורקים. קולטנים ייחודיים אלו רגישים לשינויים בלחץ הדם עורקי הממוצע. עלייה בלחץ הנקלט גורמת לעלייה בקצב הירי של הבארו-רצפטורים ולתגובת משוב שלילי, המפחיתה את לחץ הדם המערכתי. שחרור אלדוסטרון גורם לאגירת נתרן ומים, מה שמעלה את נפח הדם, ולאחר מכן את לחץ הדם, עלייה שנקלטת על ידי הבארו-רצפטורים. כדי לשמור על הומאוסטזיס תקין, קולטנים אלה מזהים ירידה בלחץ הדם או בנפח הדם, וגורמים לשחרור אלדוסטרון. תהליך זה מוביל לאגירת נתרן בכליה, לאגירת מים ולאחר מכן לעלייה בנפח הדם.

ריכוז הנתרן בפלזמה

רמות האלדוסטרון משתנות ביחס הפוך לצריכת הנתרן כפי שנמדדת באמצעות לחץ אוסמוטי. השיפוע של תגובת האלדוסטרון לרמות האשלגן בסרום כמעט ואינו תלוי בצריכת הנתרן. אלדוסטרון עולה בצריכת נתרן נמוכה, אך קצב העלייה של אלדוסטרון בפלזמה ככל שאשלגן עולה בסרום אינו נמוך בהרבה בצריכת. לפיכך, אשלגן מווסת באופן הדוק בכל רמות צריכת הנתרן על ידי אלדוסטרון, כאשר אספקת האשלגן מספקת, כפי שקורה בדרך כלל בתזונה של ציידים-לקטים.

משוב האלדוסטרון

המשוב שמספק ריכוז האלדוסטרון עצמו הוא בעל אופי לא-מורפולוגי (כלומר, שאינו קשור לשינויים במספר התאים או במבנם) והוא חלש, ולכן בטווח הקצר המשובים של האלקטרוליטים הם הדומיננטיים.

מצבים קליניים נלווים

היפראלדוסטרוניזם הוא עלייה חריגה ברמות האלדוסטרון, ואילו היפואלדוסטרוניזם הוא ירידה חריגה ברמות האלדוסטרון.

מדידה של אלדוסטרון בדם יכולה להיקרא "ריכוז אלדוסטרון בפלזמה" (PAC), אשר ניתן להשוות לפעילות רנין בפלזמה (PRA) כיחס אלדוסטרון לרנין.

היפראלדוסטרוניזם

אלדוסטרוניזם ראשוני, המכונה גם היפראלדוסטרוניזם ראשוני, מאופיין בייצור יתר של אלדוסטרון על ידי בלוטות יותרת הכליה, כאשר הדבר אינו תוצאה של הפרשת רנין מוגזמת. מצב זה מוביל ליתר לחץ דם עורקי (לחץ דם גבוה) המלווה בהיפוקלמיה, שבדרך כלל מהווה רמז אבחנתי. היפראלדוסטרוניזם משני, לעומת זאת, נובע מפעילות יתר של מערכת הרנין-אנגיוטנסין.

תסמונת קון היא היפראלדוסטרוניזם ראשוני הנגרם על ידי אדנומה המייצרת אלדוסטרון.

בהתאם לסיבה ולגורמים אחרים, ניתן לטפל בהיפראלדוסטרוניזם באמצעות ניתוח או בטיפול תרופתי, כגון באמצעות אנטגוניסטים של אלדוסטרון .

היחס בין רנין לאלדוסטרון הוא בדיקת סקר יעילה לזיהוי היפראלדוסטרוניזם ראשוני הקשור לאדנומות של בלוטת יותרת הכליה . זוהי בדיקת הדם הרגישה ביותר בסרום להבחנה בין סיבות ראשוניות לסיבות משניות להיפראלדוסטרוניזם. דם שנלקח כאשר המטופל עומד יותר משעתיים הוא רגיש יותר מדם המתקבל כאשר המטופל שוכב. לפני הבדיקה, אין להגביל את צריכת המלח ויש לתקן רמות נמוכות של אשלגן משום שאשלגן נמוך יכול לדכא את הפרשת האלדוסטרון.

היפואלדוסטרוניזם

בדיקת גירוי ACTH לאלדוסטרון יכולה לסייע בקביעת הגורם להיפואלדוסטרוניזם , כאשר תגובת אלדוסטרון נמוכה מצביעה על היפואלדוסטרוניזם ראשוני של בלוטות יותרת הכליה, בעוד שתגובה גדולה מצביעה על היפואלדוסטרוניזם משני. הסיבה השכיחה ביותר למצב זה (ולתסמינים נלווים) היא מחלת אדיסון; הטיפול המקובל הוא פלודרוקורטיזון , שהשפעתו בזרם הדם ממושכת יותר (יום אחד).

תמונות נוספות

• 
  מסלול ביוסינתזה של קורטיקוסטרואידים בחולדה
• 
  קורטיקוסטרון

ראו גם

• מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון
• קורטיזול
• דהידרו-אפיאנדרוסטרון
• טיפול הורמונלי
• היפראלדוסטרוניזם
• היפראלדוסטרוניזם ראשוני

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא אלדוסטרון בוויקישיתוף

• אלדוסטרון, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)