במהלך קריירת המועדונים שלו, מנפרדוניה שיחק עבור הקבוצות האיטלקיות לאציו (85–1975), יובנטוס (87–1985) ורומא (89–1987). מנפרדוניה נמצא אשם במעורבותו בפרשת הטיית המשחקים טוטונרו 1980, ואף הורחק מהמגרשים למשך שלוש שנים, בעוד שלאציו ירדה לסרייה ב'. במהלך עונתו האחרונה ברומא במסגרת משחק חוץ מול בולוניה ב-30 בדצמבר 1989 בתנאי משחק קפואים של מינוס חמש מעלות, מנפרדוניה התמוטט לאחר שסבל מהתקף לב; חברו לשעבר מלאציו, ברונו ג'ורדאנו, היה הראשון שהגיע כדי לעזור לו. אף על פי שמנפרדוניה ביצע שיקום מלא וחזר למגרשים, הוא החליט לפרוש מכדורגל בתום העונה בגיל 33.
מנפרדוניה ייצג את נבחרת איטליה בין השנים 1977 ל-1978, כשאת הבכורה שלו במדים הלאומיים ערך במסגרת הניצחון 0–3 על נבחרת לוקסמבורג ב-3 בדצמבר 1977. הוא היה חלק מסגל הנבחרת האיטלקית למונדיאל 1978, שבו איטליה סיימה במקום הרביעי.
