מטפורמין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
מטפורמין
Metformin.svg
המבנה הכימי של מטפורמין
Metformin3d.png
מטפורמין
שם IUPAC
 ?
שמות מסחריים בישראל
Glucomin, Glucophage, Metformin-Teva
מזהים
מספר CAS 657-24-9
PubChem 4091
ChemSpider 3949
נתונים כימיים
נוסחה C4H11N5 
מסה מולקולרית 129.16 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית ~50–60%%
מטבוליזם איננה עוברת פירוק בכבד
זמן מחצית חיים 4-9 שעות
הפרשה מופרשת ברובה ללא שינוי בשתן
בטיחות
מעמד חוקי

תרופה המחייבת מרשם

קטגוריית סיכון בהריון B
סיכון לתלות נמוך
דרכי מתן מתן דרך הפה

מטפורמין (Metformin; שם מסחרי בישראל: גלוקופאג', גלוקומין, מטפורמין-טבע) היא תרופה המשמשת לטיפול בסוכרת. התרופה נלקחת בנטילה פומית (דרך הפה) והיא מהווה קו ראשון לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, בעיקר אלו הסובלים מהשמנת יתר ותפקודי כליה תקינים. מטפורמין יעילה כתרופה הניתנת לבד (מונותרפיה), אך גם יעילה בשילוב עם עוד תרופות לטיפול בסוכרת‏[1].

מטפורמין ניתנת גם לטיפול ב-Polycystic Ovary Syndrome (אולם זאת איננה התוויה רשומה של התרופה) והיא נחקרת בשנים האחרונות גם כאפשרות טיפול למחלות נוספות שמנגנון הפעולה שלהן הוא עמידות לאינסולין, כגון כבד שומני ‏[2]. בנוסף, מטפורמין נבדקת במחקרים שבודקים את יעילותה כתרופה אנטי-סרטנית‏[3][4].

התרופה עובדת על ידי דיכוי יצירת הגלוקוז על ידי הכבד.

מטפורמין היא התרופה היחידה נגד סוכרת שהוכחה כיעילה למניעת סיבוכים של כלי הדם והלב עקב סכרת. היא עוזרת להוריד את הכולסטרול מסוג LDL ואת רמות הטריגליצרידים והיא אינה גורמת לעליה במשקל.

נכון לשנת 2010, מטפורמין היא אחת משתי התרופות היחידות שמופיעות ברשימה של ארגון הבריאות העולמי WHO של תרופות חיוניות לטיפול בסכרת. (התרופה השנייה היא גליבנקלאמיד).

למטפורמין פרופיל בטיחותי גבוה, עם יחסית מעט תופעות לוואי (ראו בהמשך). תופעת הלוואי השכיחה היא בחילות, וניתן למנוע אותם על ידי העלאת המינון בהדרגה והדרכה נכונה לטיפול. חמצת לקטית (הצטברות של חומצה לקטית בדם) היא מצב שצריך לקחת בחשבון ולהתייחס אליו במקרה של מינון יתר של התרופה או כאשר התרופה ניתנת לאנשים עם התוויות נגד שלא אמורים לקבל לאותה, חוץ מסיבות אלו אין בעיה לתת את התרופה ואין סיכון משמעותי מנטילתה.

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

התרופה מטפורמין שייכת לקבוצת תרופות, הנקראת ביגואנידים (biguanides). בעבר שווקו 3 תרופות ממשפחה זאת, אך כיום מטפורמין נותרה הנציגה היחידה של המשפחה, בעוד השניים האחרים (buformin, phenformin) גרמו לתופעות לוואי כגון חמצת לקטית, בצורה ניכרת יותר, ולכן השימוש בהן הופסק.

כבר בשנת 1919, הופקו תרופות ממשפחת הביגואנידים (כגון Galegine) מצמח הלילך הצרפתי (Galega officinalis, צמח ממשפחת הפרפרניים), אך השימוש בהן הופסק בשנת 1932 בשל תופעות לוואי המשפיעות לרעה על הכבד (הפטוטוקסיות)‏[5]. בשנות הארבעים של המאה ה-20 חזר השימוש בתרופות ממשפחת הביגואנידים, כאשר השתמשו ב-chloroguanidine לטיפול במלריה ונמצא שיש לו פעילות מפחיתת רמות גלוקוז בדם ובפיליפינים השתמשו ב-( dimethylbiguanide/flumamine) לטיפול בשפעת ונצפה כי גם לביגואניד הזה הייתה השפעה מפחיתת רמות גלוקוז בדם‏[6][7]. v}}. החזרה להתעניינות בביגואנידים, שחלה בשנות ה-40, הביאה לכך שרופא צרפתי שהיה מומחה לסוכרת, בשם ג'אן סטרן (Jean Sterne), התחיל לנסות חומרים שמופקים מצמח הלילך הצרפתי ובעיקר התרכז בנגזרת שנקראה metformin. בשנת 1957, בעקבות עבודתו של סטרן, החל השימוש בתרופה מטפורמין לטיפול בסוכרת באירופה.

השם המסחרי שקיבלה התרופה היה Glucophage, שמשמעותו "אוכל סוכר". התרופה שווקה לראשונה באנגליה בשנת 1958, בקנדה בשנת 1972 ובארצות הברית בשנת 1995 (הסיבה שבארצות הברית היא שווקה מאוחר יותר, מכיוון שבארצות הברית היו דיווחים על חמצת לקטית עם התרופה phenformin שייכת לאותה משפחה של metformin. בארה"ב חששו להכניס את מטפורמין לשימוש ורק לאחר מחקרים גדולים שנעשו בתחום הסוכרת הביאו לחזרה האישור של מטפורמין בארה"ב). משנת 1957 שבה הוחל השיווק של מטפורמין ועד לימינו, התרופה חוללה מהפכה בתחום הטיפול בסוכרת, בהיותה תרופה הניתנת דרך הפה (בניגוד לאינסולין שהצריך מתן בזריקות) שאיננה גורמת להיפוגליקמיה. יעילותה של מטפורמין נבדקה בהרבה מחקרים קליניים, כאשר המחקר הגדול ביותר שנעשה על תחום התרופות לטיפול בסוכרת הוא מחקר ה-UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). מחקר זה עקב במשך 10 שנים אחרי חולי סוכרת והטיפולים שניתנו להם. המחקר השווה בין יעילות התרופות לטיפול בסוכרת שהיו ידועות אז (אינסולין, מטפורמין וסולפוניל-אוראה) והראה כי למטפורמין יש את היתרונות הבאים בהשוואה לטיפולים שהיו מקובלים בעבר והם השפעה לטובה על משקל הגוף (עוזר להוריד במשקל) ופחות אירועי היפוגליקמיה בהשואה לאינסולין ולתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה ‏[8]. יתרון נוסף שיש למטפורמין שמעמיד אותה כתרופה בחירה, הוא עלות זולה.

נכון לימים אלו מטפורמין מוערכת כתרופה הכי שכיחה בטיפול, הניתנת כקו ראשון לטיפול בסוכרת מסוג 2 ומומלצת כקו על ידי כל ארגוני הסוכרת (לרבות American Diabetes Association).

מנגנון הפעולה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מנגנון הפעולה של מטפורמין הוא מאוד מורכב ולגמרי לא מובן ולמעשה, עד היום נעשים מחקרים על התרופה כדי לבדוק את השפעתה על גורמים שונים הקשורים להפחתת רמות גלוקוז בדם. למרות היותה של מנגנון הפעולה מורכב, ידוע כי מטפורמין פועלת על הגברת הפעילות של אינסולין בגוף (ללא קשר להעלאת רמות של אינסולין בגוף, השפעה שמיוחסת לסולפוניל-אוראה). מטפורמין פועלת בצורות הבאות:

  1. מפחיתה ייצור גלוקוז בכבד
  2. מאטה ספיגת סוכרים ממערכת העיכול
  3. משפרת את תגובות התאים לאינסולין, כלומר מורידה את התנגודת לאינסולין
  4. מעלה את ניצול הגלוקוז על ידי תאי שריר
  5. משפרת את התפקוד של האינקרטינים, ובעיקר את GLP-1, שתורם להעלאת רמות אינסולין והפחתת רמות גלוקגון בדם.

מטפורמין פועלת במיטוכונדריה של התאים, מפחיתה ייצור של ATP ומעלה רמות של AMP ובכך גם גורמת לשפעול של AMPK (AMP-dependent protein kinase ) שזהו אנזים שקשור לניצול אנרגיה בצורה של פחמימות ושומנים‏[9].

בנוסף להשפעות על הסוכר, למטפורמין יש גם השפעה חיובית על פרופיל שומני הדם:

  1. מפחיתה רמות בדם של כולסטרול מסוג LDL
  2. מפחיתה רמות בדם של טריגליצרידים

יתרונות הטיפול במטפורמין[עריכת קוד מקור | עריכה]

מטפורמין מהווה כיום את טיפול הבחירה הראשון בחולים עם סוכרת סוג 2, מהסיבות הבאות:

  1. יעילות טובה בהפחתת רמות המוגלובין מסוכרר (עד 1.5%)
  2. בעלת סיכון נמוך לפתח היפוגליקמיה כשניתנת לבד
  3. בעלת השפעה לטובה על המשקל - עוזרת להוריד במשקל ומתאימה גם למטופלים עם השמנת יתר
  4. הפחתת הסיכון להופעת אירועי לב וסיבוכים לבביים בהשוואה לתרופות ממשפחת הסולפוניל-אוראה
  5. עלות נמוכה

התוויות נגד ואזהרות[עריכת קוד מקור | עריכה]

על פי המלצות היצרן בישראל ‏[10], אין לתת מטפורמין במצבים הבאים:

  1. רגישות לתרופה או לאחד מהמרכיבים בלא פעילים של התרופה
  2. אי ספיקת כליות בדרגה מתונה עד חמורה (עם רמות של קצב סינון גלומרולרי מתחת ל-45 ml/min/1.73m2)
  3. מחלה כלייתית או ירידה בתפקוד הכלייתי על רקע שוק קרדיוגני, מחלה אקוטית (התייבשות, הקאות, חום), זיהום חמור ו/או מצבים היפוקסיים.
  4. מצבים היפוקסיים: שוק קרדיוגני, אי ספיקת לב חריפה, אוטם בשריר הלב חריף ומצבים נוספים הקשורים להיפוקסיה (כגון הפרעות חמורות במערכת הנשימה)
  5. אי ספיקת כבד (במיוחד במצבים מתקדמים)
  6. במטופלים שעומדים בפני בדיקת הדמייה בשימוש עם חומרי ניגוד המכילים יוד: יש להפסיק את הטיפול במטפורמין יומיים לפני ויומיים אחרי הבדיקה.
  7. במטופלים שעומדים בפני ניתוח גדול: יש להפסיק את הטיפול במטפורמין יומיים לפני ויומיים אחרי הבדיקה.
  8. אלכוהוליסטים
  9. חמצת לקטית חריפה או ממושכת, הכוללת גם קטואצידוזיס סוכרתי
  10. היסטוריה של חמצת לקטית
  11. הנקה

אזהרות בנוגע לשימוש:

  1. היפוגליקמיה (ראו בהמשך תחת סעיף תופעות לוואי)
  2. חמצת לקטית (ראו בהמשך תחת סעיף תופעות לוואי)
  3. הריון - מטפורמין איננו מהווה את טיפול הבחירה בהריון
  4. מטופלים קשישים - רגישים יותר לתופעות הלוואי וכמו כן הם בד"כ בעלי תפקוד כלייתי נמוך יותר. יש לשקול מתן מינון מופחת של מטפורמין בחולים קשישים ומעקב אחרי רמות קריאטינין בדם. כמו כן, אין להתחיל טיפול במטפורמין בקשישים מעל גיל 80 אם לא נבדק לאחרונה התפקוד הכלייתי שלהם.
  5. אי ספיקת לב - מטפורמין הוא בד"כ בטוח במצבי אי ספיקת לב כרונית יציבה, אבל אי ספיקה חריפה או לא יציבה עלולה להוביל להיפוקסיה ולעלייה בסיכון לחמצת לקטית. לכן מומלץ להמנע משימוש במטפורמין במצבים של אי ספיקת לב חריפה או בלתי יציבה.


תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן תופעות לוואי במערכת העיכול: בחילות, שלשולים, כאבי בטן וגזים. נטילת התרופה אחרי האוכל יכולה לסייע במניעת תופעות לוואי אלו.

תופעות לוואי נוספות: טעם מתכתי בפה ושינויים בטעם, כאבי ראש, סחרחורות, כאבי שרירים וחולשת שרירים.

מטפורמין עלולה לפגוע בספיגה של ויטמין B12, ולכן בשימוש ממושך, ייתכן ותהיה ירידה ברמות הויטמין הזה בדם. מומלץ לבדוק את רמות ויטמין B12 בסרום בזמן נטילת מטפורמין.

היפוגליקמיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

תרופות לטיפול בסוכרת פועלות להפחתת רמות הגלוקוז בדם, כאשר החשש הוא שרמות הגלוקוז ירדו מתחת לערכים התקינים ויתפתח מצב של היפוגליקמיה (שעלול להיות מסוכן). כאשר מטפורמין ניתנת כתרופה לבד, הסיכון להתפתחות היפוגליקמיה, נמוך מאוד, וזה מאחר והיא איננה גורמת לעלייה בייצור אינסולין בלבלב באופן ישיר. יחד עם זאת, כאשר מטפורמין ניטלת עם תרופות נוספות לטיפול בסוכרת (כגון סולפוניל-אוראה ואינסולין) עלול להתפתח מצב של היפוגליקמיה. יש לעקוב אחרי התסמינים האלה ולהיוועץ ברופא במידה והם מתרחשים.

חמצת לקטית[עריכת קוד מקור | עריכה]

חמצת לקטית היא תופעת לוואי מסכנת חיים שיוחסה למשפחת התרופות של הביגואנידים. תופעת לוואי זאת התרחשה בעיקר עם התרופות buformin ו-phenformin ובמידה פחותה יותר עם metformin. מאחר ומטפורמין היא תרופה שמופרשת בעיקר בכליות, עולה חשש כי באי ספיקת כליות, התרופה עלולה להצטבר בדם ובכך עולה הסיכון להתפתחות של חמצת לקטית (חומצה לקטית נוצרת עקב דיכוי המיטוכונדריה והנשימה האירובית בתא, עקב שימוש במטפורמין). לכן, עד היום היה נהוג להפסיק את הטיפול במטפורמין בכל חולה עם ירידה בתפקוד הכלייתי, כאשר רמות הקריאטינין עלו מעל 1.5 מ"ג/ד"ל בגברים ו-1.4 מ"ג/ד"ל בנשים. לפי הנתונים הידועים כיום, חמצת לקטית הקשורה במטפורמין (Metformin Associated Lactic Acidosis, MALA) היא תופעת לוואי נדירה עד נדירה מאוד, עם שכיחות מאוד נמוכה, ובהשוואה ל-phenformin, השכיחות נמוכה פי 20 במטפורמין‏[11]. יחד עם זאת, מאחר ומידי פעם מופיעים דיווחים של חמצת לקטית בחולי סוכרת וכנראה שהם קשורים במטפורמין, קיים עדיין חשש להתפתחות חמצת לקטית, בעיקר בחולים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי עם גורמי סיכון נוספים.

הסיכון לחמצת לקטית על רקע מטפורמין עולה כאשר לחולה יש אי ספיקת לב, סימנים של התייבשות, צריכה מוגברת של אלכוהול, פגיעה כלייתית, פגיעה כבדית או מצבי שוק.

הנושא של חמצת לקטית נחקר בצורה אינטנסיבית יותר בשנים האחרונות‏[12]. לדוגמא: לאחרונה פורסם מחקר רטרוספקטיבי גדול שנעשה על מעל 3000 חולי סוכרת בטייוואן והראה כי מטפורמין לא נמצא קשור לתמותה בחולים עם אי ספיקת כליות קלה עד מתונה וכי רק במצבים מתקדמים מאוד של הפרעה בתפקוד הכלייתי (רמות קריאטינין בדם מעל 530 מיקרומול/ליטר = 5.9 מ"ג/ד"ל) יש תמותה גדולה יותר כתוצאה משימוש במטפורמין‏[13]. בעקבות המחקרים האלו, שונו כיום חלק מההמלצות הנוגעות במתן מטפורמין לחולים עם אי ספיקת כליות או עם מחלת כליות כרונית. ADA הוציאו התייחסות על כל בקווי המנחה שלהם ‏[14] וקדמו להם ההמלצות של ארגון NICE הבריטי‏[15]. מרבית קווי המנחה החדשים ממליצים על מתן מטפורמין, במינון מופחת בחולים עם מחלת כליות כרונית בדרגה קלה עד בינונית (עם קצב סינון גלומרולרי בין 30-60ml/min/1.73m2), עם מעקב צמוד אחרי רמות קריאטינין בדם. מתן מטפורמין בחולים עם מחלת כליות כרונית הוא התווית נגד כאשר ערכי קצב הסינון הגלומרולרי הן 30ml/min/1.73m2> ומטה.

תגובות בין תרופתיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

למרות שמטפורמין איננה עוברת פירוק על ידי אנזימי הכבד, ובכך היא חשופה לפחות אינטרקציות עם תרופות אחרות על רקע עיכוב או השריית אנזימים, עדיין קיימות תגובות בין תרופתיות חשובות עם מטפורמין. מרבית האינטרקציות ניתנות לשילוב, תוך מעקב אחרי המטופל.

  1. תרופות נוגדות פסיכוזה אטיפיות (כגון olanzapine, amisulpride ועוד) עלולים לגרום לתופעת לוואי של היפרגליקמיה ולהחמרה של סוכרת. אם יש צורך בשילוב התרופות, יש לעשות מעקב צמוד יותר אחרי מחלת הסוכרת.
  2. תרופות נוספות שעלולות לגרום להיפרגליקמיה ולפגוע ביעילות מטפורמין כוללות את: משתנים מסוג תיאזיד, חוסמי בטא, קורטיקוסטרואידים, תרופות לטיפול בסרטן (כגון capecitabine). יש לעשות מעקב צמוד יותר אחרי מחלת הסוכרת במטופל הנוטל תרופות אלו עם מטפורמין.
  3. חומרי ניגוד המכילים יוד: עלולים להחמיר את התופעות הרעילות של מטפורמין.

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא מטפורמין בוויקישיתוף
  1. [התרופה לסוכרת, מטפורמין יודעת גם לווסת רמות כולסטרול] באתר מדיקלמדיה
  2. [התרופה לסוכרת שנלחמת גם בסרטן] באתר של שירותי בריאות כללית
  3. [מסמך עמדה של הקרדיולוגי בישראל, 2013 בנושא הפסקת מטפורמין במטופלים המופנים להדמייה עם חומר ניגודי]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Strack T. Metformin: a review. Drugs Today (Barc). 2008 Apr;44(4):303-14
  2. ^ Bhat A et al. Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol. 2015 Jun 28;7(12):1652-9. doi: 10.4254/wjh.v7.i12.1652
  3. ^ Jara JA, López-Muñoz R. Metformin and cancer: Between the bioenergetic disturbances and the antifolate activity. Pharmacol Res. 2015 Aug 13
  4. ^ Hatoum D, McGowan EM. Recent advances in the use of metformin: can treating diabetes prevent breast cancer? Biomed Res Int. 2015;2015:548436. doi: 10.1155/2015/548436. Epub 2015 Mar 19
  5. ^ Duhault J and Lavielle R. History and evolution of the concept of oral therapy in diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 1991;14 Suppl 2:S9-13
  6. ^ CJ Bailey and C Day. Metformin: its botanical background. Pract Diab Int April 2004 Vol. 21 No. 3
  7. ^ Dronsfield A and Ellis P. Drug discovery: metformin and the control of diabetes. Education in Chemistry, Nov 2011
  8. ^ Holman RR. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ. 1995 Jan 14;310(6972):83-8
  9. ^ Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143-56
  10. ^ משרד הבריאות, מאגר התרופות Glucophage Prescribing Information: http://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/PerutTrufa.asp?Reg_Number=014%2095%2024736%2012&safa=
  11. ^ Chan NN et al. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med. 1999 Apr;16(4):273-81
  12. ^ Inzucchi SE et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75
  13. ^ Hung SC. Metformin use and mortality in patients with advanced chronic kidney disease: national, retrospective, observational, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Aug;3(8):605-14
  14. ^ Lipska KJ et al. Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency. Diabetes Care 2011; 34(6): 1431-1437
  15. ^ NICE Website: Guidelines: https://www.nice.org.uk/guidance/cg87/chapter/guidance#oral-glucose-control-therapies-1-metformin-insulin-secretagogues-and-acarbose

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.