עמידות לאנטיביוטיקה – הבדלי גרסאות

תוכן שנמחק תוכן שנוסף

בשורה

גרסה מ־13:26, 5 בנובמבר 2016

עמידות לאנטיביוטיקה היא היכולת של חיידקים לעמוד בפני השפעת אנטיביוטיקה. קיימות מספר קבוצות אנטיביוטיקה, השונות זו מזו בדרך פעולתן על חיידקים. חיידקים שפיתחו עמידות למספר קבוצות אנטיביוטיקה, שבעבר היו יעילות נגדם, נקראים בעגה חיידקי על (Super Bug). החשש הוא מפני התפתחות חיידקים עמידים לכל סוגי האנטיביוטיקה, שאין בידי הרפואה כלים להילחם בהם. בשנת 2006 התרחשה בבתי חולים בישראל התפרצות של חיידק קלבסיאלה פנאומוניה עמיד לקרבפנם^[1]. ההתפרצות המדווחת הקודמת של קלבסיאלה עמידה לקרבפנם התרחשה בארצות הברית בשנת 2001, ובישראל קרתה ההתפרצות המדווחת הראשונה מחוץ לארצות הברית. קרבפנם הוא אנטיביוטיקה לטווח רחב, הנוחלת הצלחה כמעט כנגד כל סוגי החיידקים, לרבות אלו המפתחים עמידות בפני תרופות אנטיביוטיות אחרות, ומשתמשים בה רק במקרים החמורים ביותר; אך עם הזמן, מתפתחת עמידות גם אליה.

חיידקים פיתחו עמידות מולדת (אינטרינסית) לאנטיביוטיקה באמצעות עיקרון הברירה הטבעית, לאחר חשיפה חוזרת ונשנית לאנטיביוטיקה מסוימת (או למספר אנטיביוטיקות), שהכחידה את אלה שרגישים לה, והותירה את אוכלוסיית החיידקים העמידה לה, תוך התפתחות של מוטציות אקראיות. יתר על כן, עמידות לאנטיביוטיקה יכולה לעבור בין פתוגנים שונים גם בתהליך של העברה גנטית אופקית, שבה קולטים חיידקים גנים מהסביבה או מחיידקים אחרים.

היסטוריה

אנטיביוטיקות מיוצרות בטבע על ידי אורגניזמים שונים, והשימוש בהן בשירות האדם הוא יחסית חדש. השימוש המסחרי החל בתקופת מלחמת העולם השנייה והפך לנפוץ רק בשנות ה-50 של המאה ה-20. כבר בשנות ה-40^[2] התברר כי זנים מסוימים של חיידקים פיתחו עמידות כלפי אנטיביוטיקה (בייחוד כלפי הפניצילין), והיה צורך לפתח סוגים נוספים של אנטיביוטיקה, שפועלות בצורה שונה, על מנת להתמודד עם חיידקים אלו^[^{דרוש מקור]}. 60 שנה לאחר מכן, מרבית החיידקים שהיו רגישים לסוגי אנטיביוטיקה שונים פיתחו זנים עמידים אליהם, ואנשים כיום מתים ממחלות, שלכאורה היו אמורות להיות נחלת העבר. אנו נמצאים ב"מרוץ חימוש" כנגד החיידקים, כשמצד אחד הם מפתחים עמידות בקצב הולך וגובר, ומצד שני אנו מפתחים סוגי אנטיביוטיקה חדשים שיוכלו להתמוד איתם.

העמידות הגוברת והולכת של זני חיידקים מסוימים לאנטיביוטיקה מהווה אתגר רפואי, כאשר מחד - הטיפול לחולה צריך להיות יעיל נגד זיהום חיידקי, ומאידך - שהאנטיביוטיקה הבסיסית ביותר לא תפגע בחיידקים "טובים" אחרים (למשל, חיידקים סימביונטיים במערכת העיכול), תוך הימנעות ככל שניתן מיצירת עמידות נגד אנטיביוטיקות "מתקדמות".

למרות בעיה זו, שדורשת לכאורה פיתוח מוגבר של סוגי אנטיביוטיקה חדשים, עקב שיקולים פיננסים של הרווח על פיתוח אנטיביוטיקות חדשות מול העלות הדרושה למחקר, הפטנט קצר החיים והפרת הפטנט על ידי חברות שונות בעולם, השקעה בפיתוח סוגים חדשים של תרופות אנטיביוטיות הפכה ללא משתלמת, ולמעשה, בעשורים האחרונים לא פותחה אף קבוצת אנטיביוטיקה חדשה.^[^{דרוש מקור]}

התמודדות עם עמידויות של חיידקים

בשל עמידות החיידקים, הנמצאת באופן יחסי במגמת התגברות, נשקלים ומפותחים כיווני מחקר שונים, העשויים לתת מענה ברמות שונות לבעיית העמידות. כיוון אחד שנחקר הוא חקר הפפטידים והיכולת להפיק מהם אנטיביוטיקה חדשה. מציאה של פפטיד כזה עשוי להיות זול, וקשה בהרבה לפיתוח עמידות מבחינת החיידקים. הפפטידים ידועים כגורמים חשובים במערכת החיסון הכללית^[3]. כיוון נוסף שנשקל הוא שימוש באמצעים ויראליים נגד חיידקים^[4].

מנגנוני עמידות לאנטיביוטיקה

חמשת המנגנונים המרכזיים לעמידות לאנטיביוטיקה במיקרואורגניזמים:

שינוי או פירוק של האנטיביוטיקה: כדוגמת ייצור בטא לקטמאז המבטל את פעולתו של פניצלין G באמצעות הידרוליזה של טבעת בטא לקם (הנמצאת באנטיביוטיקות שונות בהן פניצילין, אמוקסיצילין וצפלוספורין).
שינוי באתר המטרה: כדוגמת שינויים בחלבונים קושרי פניצלין (PBP). לדוגמה פניצילין ונגזרותיו, מפריעות להרכבת הפפטידוגליקן, ובמיוחד לפעולתו של טרנספפטידאז, ובכך פוגעות בהרכבת דופן תא החיידק בעת חלוקה. מוטציות הגורמות לשינויים בטרנספפטידאז, ובעקבות זאת מפריעות לאינטראקציות בינו לבין התרופה האנטיביוטית הם דוגמה לסוג זה של מנגנון עמידות. לדוגמה סטאפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין (MRSA).
שינויים במסלול המטבולי: חיידקים העמידים לסולפונאמיד לא זקוקים לחומצה פרה אמינו בנזואית (para-aminobenzoic acid; PABA), המשמשת לסנתוז חומצה פולית וחומצות אמינו בחיידקים. במקום זאת, בדומה לתאים של יונקים, הם מנצלים חומצה פולית מוכנה.
צבירה פחותה של אנטיביוטיקה: באמצעות הפחתת החדירות של האנטיביוטיקה לתא, או הגברת שטף החוצה (efflux; הוצאת האנטיביוטיקה מן התא).
באנטיביוטיקות שפועלות על תאים מתחלקים, הסתבר שישנה תת-אוכלוסייה שלא מתחלקת בשלב הגידול המעריכי, ולאחר סילוק האנטיביוטיקה, תת-אוכלוסייה זו יכולה לשוב ולהוות גרעין התרבות^[5], אשר החיידקים שיגדלו ממנו לא יהיו עמידים בעצמם. עמידות זו הא איננה מוּרשת ואיננה מעורבת בשינוי גנטי, אלא תלויה בשונות בקצבי החלוקה בתוך האוכלוסייה.

פתוגנים העמידים לאנטיביוטיקה

סטאפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין מוכר החל משנת 1996 כ"חיידק בתי החולים", חיידק זה עמיד בפני כל סוגי האנטיביוטיקה הידועים, ומאיים על כל המאושפזים בבתי החולים, סכנתו כפולה היות שהוא תוקף את החולה במצב בו מערכות ההגנה הרגילות אינן פועלות כראוי. Pseudomonas aeruginosa נפוץ כגורם זיהומים אצל מדוכאי מערכת החיסון ובבתי חולים ואף הוא פיתח עמידות נגד רוב סוגי האנטיביוטיקה הקיימים. בחודש מרץ 2007 התפרסמו ידיעות על תמותה של חולים המאושפזים בבתי חולים בגלל התפרצות החיידק האלים קלבסיאלה פנאומוניה. חיידקים עמידים במיוחד מטופלים באמצעות ליפופפטידים, אך ב-2007 נמצאו חיידקים שפיתחו עמידות גם לטיפול זה.

עמידות לאנטיביוטיקה בתעשיית בעלי החיים

בשנות ה-40 של המאה ה-20 התגלה שתוספת אנטיביוטיקה למזון בעלי החיים מעלה את קצב הגדילה שלהם, ומאפשרת לצופף יותר בעלי חיים בשטח נתון ללא העלייה הנוספת בתחלואה ותמותה שהייתה נגרמת עקב כך. ב-1951 אישר לראשונה ה-FDA מתן קבוע של פניצלין וכלורטטרציקלין (הטטרציקלין הראשון שזוהה) לבעלי חיים בתוך המזון^[6]. פרקטיקה זו מקובלת מאז בעולם בכל סוגי תעשיות המזון מן החי, כולל תעשיית הדגים. בעלי החיים מקבלים אנטיביוטיקה באופן קבוע במינון נמוך תת-תרפויטי בתור זרז גדילה. בנוסף ניתנת לבעלי החיים אנטיביוטיקה כתרופה מונעת במינון רגיל במצבי סיכון מיוחדים כמו גיל הינקות, או כאשר מתגלים תסמיני מחלה אצל פרט אחד וכל הפרטים מקבלים אנטיביוטיקה. מרבית האנטיביוטיקה המיוצרת בעולם מיועדת לתעשיית בעלי החיים, ב-2010 80% מהאנטיביוטיקה בארצות הברית הייתה לשימוש תעשייה זו^[7].

סביבה בה אנטיביוטיקה מסוג כלשהו ניתנת במינון נמוך לאורך זמן לפרטים רבים יוצרת לחץ ברירתי (evolutionary pressure) להתפתחות זני חיידקים עמידים לאותו סוג אנטיביוטיקה^[8]^[9].

תכונת העמידות לאנטיביוטיקה עוברת מחיידק לחיידק לא רק על ידי התחלקות אלא גם בהעברה גנטית אופקית, במנגנון זה גן שמעניק עמידות לאנטיביוטיקה מסוימת, עשוי לעבור מחיידק ממין אחד לחיידק ממין אחר ולהקנות לו את אותה עמידות. חיידקים עמידים או גנים של עמידות, יכולים לעבור לחיות אחרות או לאדם על ידי מגע ישיר עם החיות שבתעשייה, מוצרי מזון מחיות אלה, ודרך השפכים של מתקני התעשייה או שדות המדושנים בזבל מתעשייה זו.

החל מסוף העשור 1960 נעשו מחקרים רבים, בעיקר באירופה, על השפעת זרזי גדילה אנטיביוטיים על התפתחות עמידות. נמצא ריכוז גבוה של חיידקים עמידים בבעלי החיים, בפלורה - דהיינו במושבות החיידקים הטבעיות -במעי של עובדי מתקני התעשייה, בני משפחותיהם ואנשים שגרים בסמיכות לשדות שמדושנים בזבל מהתעשייה^[10].

בארצות הברית נעשה מחקר על גנטמיצין(gentamicin), האנטיביוטיקה הנפוצה ביותר שם בלולי פטם מסוג ברוילר. על פי המחקר, בקרב עובדי תעשיית העוף הסיכוי להימצאות אי קולי עמיד לגנטמיצין גבוה פי 32 מאשר באוכלוסייה הכללית. יתרה מזאת, עובדי תעשייה זו נמצאו בסיכון גבוה בהרבה להימצאות חיידקים עמידים לטווח רחב של אנטיביוטיקה^[11].

החיידק העמיד MRSA (סטאפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין) פיתח עמידות לכל סוגי הפניצילין והצפלוספורין, שהן התרופות הנהוגות לטיפול בסטאפילוקוקוס זהוב. מחקרים שנעשו בארצות הברית מצאו מושבות של MRSA אצל אנשים הגרים בסמיכות לתעשייה. עם זאת בארצות הברית קיימים חוקים המגבילים גישה למתקני תעשיית בעלי החיים (חוקי אג גאג), לכן החוקרים התקשו לערוך מחקר כלל ארצי על החיידקים בתעשייה זו ולא הגיעו למסקנות נחרצות^[12].

MRSA מטופל בעזרת ואנקומיצין, האנטיביוטיקה היחידה שעדיין יכולה לו, אך כבר התפתחו זנים שעמידים גם לואנקומיצין. ואנקומיצין הוא אנטיביוטיקה מקבוצת הגליקופפטידים והוא אסור לשימוש בתעשיית בעלי חיים בגלל חשיבותו לרפואת בני אדם. אך תכשיר אחר מאותה קבוצה, אבופארצין (avoparcin) נפוץ בשימוש כזרז גדילה. מחקר מצא חיידקי אנטרוקוקוס עמידים הן לאבופרצין והן לואנקומיצין בחיות קטנות בשתי חוות נפרדות, אף שהחיות לא קיבלו ואנקומיצין. בדיקה גנטית הראתה שרצף הדנ"א מהחוות זהה לזה שבאנטרוקוקוס מבית החולים. פירוש הדבר שהדמיון במבנה של שתי האנטיביוטיקות מאותה קבוצה, סלל את הדרך גם לעמידות לואנקומיצין^[13].

לנוכח גוף המחקר הגדול הקושר בין זרזי גדילה אנטיביוטיים לבין עמידות חיידקים בבעלי חיים ובאדם, אסר האיחוד האירופי עוד ב-2006 על המדינות החברות בו להשתמש באנטיביוטיקה מכל סוג שהוא בתור זרז גדילה. במקומות אחרים בעולם, בין היתר בארצות הברית, בסין וגם בישראל, אין איסור כזה.

על אף הראיות הרבות שנצברו, קשה לעקוב אחרי המסלול שעושים הגנים העמידים מבעלי החיים לחיידקים שמזיקים לבני האדם. קיימת קבוצה עצומה ומגוונת של חיידקים בלתי מזיקים שיכולה לשאת ולהעביר את הגנים. חיידקים אלה הם מאגר נסתר של גני עמידות, ויוצרים מסלולים סבוכים בהם גני עמידות יכולים לעבור אופקית מבעלי החיים ישירות, או בדרך כלל בעקיפין, ולעשות את דרכם לתוך החיידק המסוכן לאדם. עם תנועה כה רבה של גנים בין מארחים שונים, פחות סביר למצוא את אותם חיידקים בדיוק בחיות ובבני אדם, ויותר סביר למצוא את גני העמידות עצמם. ואף גנים אלה עצמם עשויים להשתנות במהלכם דרך המארחים השונים. עד כה המסלולים הנפתלים שעושים הגנים היקשו על הניסיונות להתחקות אחר תנועתם, ולהוכיח את מעבר הגנים העמידים מבעלי חיים לאדם. קושי זה משמש את הלוביסטים של תעשיית בעלי החיים ותעשיית התרופות בארצות הברית כדי לטעון שהראיות הקיימות הן נסיבתיות בלבד, ואין קשר בין תעשיית בעלי החיים לעמידות לאנטיביוטיקה באדם^[14]^[15]. לאור זה בארצות הברית אין הגבלות על השימוש באנטיביוטיקה בתעשיית בעלי החיים אלא המלצות בלבד^[16].

בנובמבר 2015 דיווח לראשונה מחקר סיני על ראיות ישירות להעברה אופקית של גן עמידות לאנטיביוטיקה "המוצא האחרון" קוליסטין (colistin) מחזירים לחיידק אי קולי בבני אדם^[17].
במאי 2016 דווח על מקרה ראשון של הידבקות בחיידק עמיד זה בארצות הברית^[18].

העמידות לאנטיביוטיקה בשירות הביוטכנולוגיה

לרוב ביישומי ביוטכנולוגיה של הנדסה גנטית של הגנום בתאים, נוצרת בעיה בהפרדת התאים בהם תהליך שינוי הגנום הצליח מהתאים בהם שינוי הגנום כשל. על מנת להפריד בין תאים אלו, משלבים יחד עם התכונה הרצויה בגנום גם תכונה המעניקה לתא המהונדס גנטית עמידות נגד אנטיביוטיקה מסוימת. לאחר תהליך החדרת החומר הגנטי, התרבית המהונדסת נשטפת בחומר אנטיביוטי ורק התאים בהם ההחדרה צלחה, ישארו חיים עקב העמידות לאנטיביוטיקה שהוחדרה להם.

ראו גם

קישורים חיצוניים

ארז גרטי, מנגנוני עמידות לאנטיביוטיקה, במדור "מאגר המדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 9 נובמבר 2010
איך נלחמים בחיידקים העמידים בפני אנטיביוטיקה?, וואלה בריאות
שרית רוזנבלום, חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה מתפשטים בישראל, 10.01.10, באתר ynet

הערות שוליים

[1] ttp://www.nrg.co.il/online/1/ART1/552/933.html

[2] ttp://www.nature.com/nature/journal/v146/n3713/abs/146837a0.html

[3] חדשות מדע וטכנולוגיה : בדרך לאנטיביוטיקה מסוג חדש - | הטכניון - מכון טכנולוגי לישראל

[4] Phage therapy - Wikipedia, the free encyclopedia

[5] ttp://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;305/5690/1622

[6] ttp://blogs.scientificamerican.com/guest-blog/riots-rage-and-resistance-a-brief-history-of-how-antibiotics-arrived-on-the-farm/

[7] ttp://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Antibiotic_Use_for_Farm_Animals

[8] ttp://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004564

[9] ttp://www.pewtrusts.org/en/about/news-room/news/2013/02/06/recordhigh-antibiotic-sales-for-meat-and-poultry-production

[10] ttp://jmm.sgmjournals.org/content/59/6/702.abstract?ijkey=cd1218f1a4260ddf1191c425d4fe7474210327a7&keytype2=tf_ipsecsha

[11] ttp://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.274.1516&rep=rep1&type=pdf

[12] ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412291/

[13] ttp://jac.oxfordjournals.org/content/34/4/507.abstract?ijkey=e8dbe36dcd19c7517611fb71dcdc1887c4444e5a&keytype2=tf_ipsecsha

[14] Report: Feeding antibiotics to livestock is bad for humans, but Congress won’t stop it

[15] Meat Is Murder—but It’s People Being Killed (and Not How You Think)

[16] ttp://cmr.asm.org/content/24/4/718.full

[17] Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study

[18] Discovery of first mcr-1 gene in E. coli bacteria found in a human in United States

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

@@ שורה 55: / שורה 55: @@
 ==קישורים חיצוניים==
-*{{הארץ|כרם אביטל| דו"ח: חיות בישראל מקבלות כמות אנטיביוטיקה חריגה, ומסכנות את הצרכן|http://www.haaretz.co.il/news/health/new-research/.premium-1.2628794}}
 * {{דוידסון|ארז גרטי|מנגנוני עמידות לאנטיביוטיקה|maagarmada/med_and_physiol/מנגנוני-עמידות-לאנטיביוטיקה|9 נובמבר 2010}}
 * [http://health.walla.co.il/?w=/5011/2520738 איך נלחמים בחיידקים העמידים בפני אנטיביוטיקה?], וואלה בריאות

בקטריולוגיה
מונחי יסוד	פרוקריוטים • ארכאונים (חיידקים קדומים) • חיידקים אמיתיים • אנדוטוקסין
חלקי התא החיידקי ואברוניו	נוקלאואיד • פלסמיד • ציטופלזמה • ריבוזום • קרום התא • דופן התא: פפטידוגליקן (חומצה טיכואית) • פריפלזמה • קרום חיצוני: ליפופוליסכריד • קפסולה ו-Slime layer • שוטון • פילי • פימבריה • ביופילם
מורפולוגיה	נקד • מתג • סלילון
פיזיולוגיה	פליגה • קוניוגציה • טרנספורמציה • עמידות לאנטיביוטיקה
מטבוליזם	חיידקים אירוביים (אווירניים אובליגטוריים, אווירניים פקולטטיביים, מיקרואירופילים) • חיידקים אנאירוביים (אל-אווירניים אובליגטוריים, אל-אווירניים פקולטטיביים, אל-אווירני סובל אוויר) • תסיסה • חיזור סולפט מיקרוביאלי • חיידקים סגולים
שיטות בקטריולוגיות	צביעת גראם (חיידקים גראם-חיוביים, חיידקים גראם-שליליים) • צביעה יציבת חומצה • מבחן קטלאז • מבחן אוקסידאז • מבחן קואגולאז • סיווג לנספילד • מבחן CAMP
מיגור חיידקים	חיטוי • פסטור • עיקור • אנטיביוטיקה