משתמשת:MorBord/טיוטה

תסמונת אהלרס-דנלוס (באנגלית: Ehlers–Danlos syndrome)הינה בעיה תורשתית ברקמות החיבור עם תסמינים שונים אשר מתחלקים ל-3 סוגים ראשיים. התסמונת נגרמת בשל פגם בייצור הקולגן, ובאופן ספציפי מוטציה בגן COL5A ובגן COL3A. לפי דרגת המוטציה תסמיני התסמונת יכולים להשתרע מתסמינים קלים ועד תסמינים מסכני חיים. אין מרפא לתסמונת והטיפול מתרכז במעקב צמוד על גורמי הסיכון וטיפול בתסמינים עצמם. בנוסף, תשומת לב מיוחדת ואמצעי זהירות מניעתים מומלצים על מנת למנוע נזק. התסמונת נקראת על שם זוג פיזיקאים: אדווארד אהלרס מדנמרק והנרי-אלכסנדר דנלוס מצרפת, אשר זיהו את התסמונת בסיום המאה ה-20.

סיבי קולגן a רגילים. b של חולי EDS קלאסי. c של חולה עם חוסר TNX (חלבון טנסקין אקס). d של חולה ללא טנסקין אקס. e סיבי קולגן שאינם ארוזים בצפיפות והסדר הרגילים.

סיווג

בעבר, היו 10 סוגים מוכרים של תסמונת אהלרסג-דנלוס. ב-1997 חוקרים הציעו שיטת סיווג פשוטה יותר אשר הפחיתה את הסוגים המרכזיים ל-6 בעלי שם תיאורי. סוגים נוספים יכולים להופיע אך הם נצפו במשפחות בודדות בלבד או שהינם בעלי מאפיינים לא ברורים. מלבד גמישות-יתר (hypermobility) חלק מהמוטציות המרכזיות המעורבות מופו ויכולות להיות מזוהות באמצעות בדיקות גנטיות. היכולת הזו חשובה כיוון שיש וריאציה גדולה בהתבטאות התסמונת אצל פרטים שונים. עם זאת, תוצאה שלילית בבדיקות הגנטיות איננה שוללת את האבחנה, כיוון שלא כל המוטציות מופו. למרות שהחלוקה לסוגים מוגדרת באופן מדוייק, זה נדיר שהתסמינים תואמים בצורה מובהקת קטגוריה בודדת. החלוקה לסוגים:

Name	Number	Description	OMIM	Gene(s)
גמישות יתר	סוג 3	משפיעה על 1 מתוך 10,000-15,000 בני אדם ונגרמת ע"י מנגנון אוטוזומלי יחסי דומיננטיות דומיננטי או אוטוזומלי רצסיבי. המוטציה הגורמת לסיווג זה מתרחשת באחד משני גנים שונים. גמישות יתר מפרקית היא המאפיין המרכזי של סוג זה, בנוסף להתבטאות עורית פחות חמורה. חוסר יציבות במפרקים וכאבי שרירים ושלד כרוניים הם המאפיינים הבולטים של סוג זה. חולים מסוג זה חווים פריקה מפרקית חלקית או מלאה תדירה עם או ללא טראומה. כתוצאה מכך, הכאב הוא תכוף, חמור ולכל החיים. בנוסף דלדול עצם הוא נפוץ ועשוי להופיע בשלב מוקדם מהרגיל של החיים.	130020	COL3A1, Gene|TNXB
קלאסי	סוגים 1 ו-2	משפיעה על 1 מתוך 20,000-50,000 בני אדם ונגרמת ע"י מנגנון אוטוזומלי דומיננטי, אשר משפיע על קולגן מסוג 5 ומסוג 1. סוג קלאסי 1 משפיע עורית באופן חמור ברוב המקרים וסוג קלאסי 2 משפיע עורית באופן נמוך עד בינוני. חולים בעלי תסמונת מהסוג הקלאסי עשויים לחוות אותם תסמינים כמו בעלי סוג גמישות-היתר, ההבדל המרכזי יהיה מעורבות עורית גבוהה יותר בסוג הקלאסי ומעורבות מפרקית גדולה יותר בגמישות-היתר. חולים עם תסמונת אהלרס-דנלוס קלאסית עשויים לחוות גם בעיות מפרקים חמורות כמו בעלי גמישות-יתר.	130000, OMIM2|130010	COL5A1, Gene|COL5A2, Gene|COL1A1
של כלי הדם	סוג 4	משפיעה על 1 מתוך 100,000-250,000 בני אדם ונגרמת ע"י פגם אוטוזומלי דומיננטי בייצור קולגן מסוג 3. סוג זה נחשב לאחד מהצורות החמורות של תסמונת אהלרס-דנלוס כיוון כלי הדם והאיברים שבירים ונוטים לקריעה. חולים רבים מסוג זה הם בעלי מראה פנים טיפוסי (עיניים גדולות, סנטר קטן, לחיים שקועות, אף ושפתיים דקים, אוזניים ללא תנוך), הם נמוכי קומה עם מבנה גוף רזה, ופעמים רבות יש להם עור דק, חיוור ושקוף (בד"כ כלי דם נראים בבטן ובחזה) עם נטייה להציג חבלות ושטפי דם. בערך 1 מתוך 4 אנשים בעלי תסמונת אהלרס-דנלוס של כלי הדם מפתחים בעיה בריאותית חמורה עד גיל 20 ויותר מ-80% מפתחים סיבוכים מסכני חיים עד גיל 40.	130050	COL3A1
עקשת-עקמת	סוג 6	פגם אוטוזומלי רצסיבי בעקבות מחסור באנזים אשר נקרא ליזיל-הידרוקסילז (lysyl hydroxylase). הוא נדיר מאוד, עם פחות מ-60 מקרים מדווחים. תסמונת אהלרס-דנלוס מסוג עקשת-עקמת מאופיין בעקמומיות של עמוד השדרה, עיניים פריכות וחולשה שרירית חמורה.	OMIM2|225400, OMIM2|229200	PLOD1
ארתרוכלזיה (Arthrochalasia)	סוג 7 A ו-	B פגם אשר משפיע על קולגן מסוג 1. מאוד נדיר, עם פחות מ-30 מקרים מדווחים. סוג זה מאופיין ע"י מפרקים מאוד רפויים ופריקות בשתי הירכיים. המפרקים של חולים מסוג זה הם בעלי מפרקים הרבה יותר משוחררים מאשר חולים מסוג גמישות-יתר.	130060	COL1A1, Gene|COL1A2
דרמטוספרקסיס (Dermatosparaxis)	type 7C	פגם נדיר ביותר, עם כ-10 מקרים מדווחים. סוג זה מאופיין ע"י עור שביר ונפול בצורה קיצונית.	225410}}	ADAMTS2

תסמינים

התסמינים מאוד משתנים ותלויים בסוג תסמונת אהלרס-דנלוס של החולה. בכל מקרה התסמינים נגרמים בעקבות קולגן פגום או חסר. התסמונת משפיעה במרבית המקרים על המפרקים, העור וכלי הדם. זוהי רשימת התסמינים האפשריים:

שלד ושרירים

• גמישות יתר מפרקית
• מפרקים לא יציבים שנוטים ל: נקעים, פריקות, תת תנודות מפרקיות ואקסטנציית יתר.
• דלקת מפרקים ניוונית בגיל מוקדם
• הדרדרות כרונית של המפרקים
• עיוות "צוואר ברבור" של האצבעות
• עייפות שרירית שגוברת עם השימוש
• טונוס שרירים נמוך בינקות אשר יכול לעכב מיומנויות מוטוריות גסות כמו ישיבה, עמידה והליכה
• צפיפות עצם נמוכה
• רצועות וגידים גמישים
• קריעה של רצועות ושרירים
• עיוותים של עמוד השדרה
• כאבי שרירים ומפרקים חמורים
• תסמין טרנדלנבורג (Trendelenburg's sign)
• מחלת אוסגוד-שלטר

עור

• עור מתיח עם מרקס קטיפתי
• עור שביר שנקרע בקלות
• נטייה להחבל בקלות
• ריפוי פצעים לא רגיל והיווצרות צלקות
• קפלי עור עודף
• חלקים רכים דמויי גידול, בייחוד בנקודות לחץ
• ספרואידים תת עוריים
• גידולי שומן על האמות והשוקיים
• אנגיופלסיה נפוצה

לב וכלי דם

• כלי דם שבירים עם נטייה למפרצות
• פיסטולה מסכנת חיים מסוג carotid-cavernous
• קרע לא צפוי בעורקים בינוניים, בייחוד בעורקי המוח
• מחלת לב מסתמית
• תסמונת הטכיקרדיה התנוחתית
• Orthostatic intolerance
• התרחבות ו/או קרע של אבי העורקים העולה
• Cystic medial necrosis
• דליות
• בעיות כלי דם עוריים

אחרים

• חך צר וגבוה, אשר גורם לצפיפות דנטלית
• פריודונטיטיס (Periodontitis) המופיע מוקדם
• קוצר ראייה, שעשוי להיות חמור
• לובן העין כחלחל
• דיסלוקציה של עדשת העין
• היפרדות רשתית
• פלטפוס
• בעיות בעיכול
• בקע סרעפתי
• צניחה של פי הטבעת
• דיסאוטונומיה
• פגיעות לזיהומים בחזה ובסינוסים
• קריסה של הריאות
• שברירית של המעיים/הרחם או קרעים ספונטניים
• הפרעות שנגרמות מלחץ על העצבים
• הפרעות חרדה, דיכאון, חוסר תפקוד פסיכולוגי
• חוסר רגישות לחומרי הרדמה מקומית
• חוסר תפקוד מוחי על שם ארנולד-צ'יארי
• חוסר יציבות גולגלתי
• מיגרנות, מחלת הורטון
• בעיות ריכוז ו/או זיכרון
• בעיות פרופריוספציה כולל דימנסיה
• קלאב פוט, ביחוד מהסוג של כלי הדם
• טסיות הדם אינן נצמדות זו לזו באופן תקין
• נטייה לדימום
• פטכיה (Petechia)
• דליפת הנוזל השדרתי
• בעיה בתפקוד המפרק הטמפורו-מנדיבולרי (מפרק הלסת)
• סיבוכים כירורגיים ובעיות במהלך ניתוח בשל שבירות רקמה
• סיבוכים בהריון: כאב מוגבר, דימום קל-בינוני בתקופה שסביב הלידה, אי ספיקה של [צוואר הרחם]], קריעה של הרחם או קריעה מוקדמת של השלייה.

גנטיקה

מוטציב באחד מהבאים עשויה לגרום לתסמונת אהלרס-דנלוס:

• חלבונים סיביים: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, TNXB
• אנזימים: ADAMTS2, PLOD1, B4GALT7

מוטציה בגנים אלו בד"כ שמנה את המבנה, הייצור, או העיבוד של קולגן או של חלבונים אשר מתפקדים אל מול קולגן. קולגן מספק מבנה וחוזק לרקמות חיבור בכל הגוף. פגם בקולגן יכול לגרור חולשה ברקמות החיבור בעור, בעצמות, בכלי הדם והאיברים, אשר מתבטאת בתסמינים המתוארים לעיל. דפוסי התורשה תלויים בסוג התסמונת. רוב הסוגים נורשים באופן אוטוזימלי דומיננטי, כלומר – רק אחד משני העותקים של הגן המדובר צריך להיות פגום כדי שהתופעה תתרחש. מיעוט הסוגים נורשים באופן אוטוזימלי רצסיבי, כלומר – שני העתקי הגן המדובר צריכים להיות פגומים כדי שהתופעה תתרחש. כמו כן, התסמונת יכולה להתרחש כתוצאה ממוטציה אינדיבידואלית.

איבחון

אבחנה יכולה להתבצע ע"י הערכה של ההיסטוריה הרפואית וע"י תצפיות קליניות. נעשה שימוש נרחב בקרירטריון בייג'טון (Beighton) על מנת להעריך את מידת גמישות היתר של מפרקים.ניתן להשתמש במחקרים ביוכימיים ומחקרי DNA על מנת לסייע בזיהוי התסמונת אצל בודדים. בדיקות האיבחון כוללות: בדיקה גנטית של מוטציות בקנים הקשורים לקולגן, זיהוי קולגן באמצעות ביופסיה של העור, אקוקרדיוגרפיה, ובדיקת פעילות של ליזיל היידרוקזילאז או אוקסידאז. עם זאת, ממבחנים אלו אינם יכולים לאשש את כלל המקרים, בייחוד היארעות של מוטציות של ממופות, ולכן אבחנה קלינית ע"י גנטיקאי הינה חיונית. אם יש מספר חולים בתסמונת בקרבהמשפחה ניתן לאבחן את ההורים באמצעות תאחיזה גנטית.

אבחנה מבדלת

ישנן מספר תסמונות שחולקות תסמינים עם תסמונת אהלרס-דנלוס. וגמאות:

• בקוטיס לאקסה (cutis laxa) העור רפוי, תלוי ומקומט. בתסמונת אהלרס-דנלוס ניתן למשוך את העור מן הגוף אבל הוא אלסטי וחוזר למקומו לאחר מכן.
• בתסמונת מרפן המפרקים מאוד גמישים ויש סיבוכים דומים בלב וכלי הדם. לאנשים עם תסמונת אהלרס-דנלוס יש מראה "מרפנואידי" (גבוה, רזה, זרועות ורגליים ארוכות, אצבעות "עכבישיות"). עם זאת, חשוב לשים לב כי המראה הפיסי בחלק מסוגי תסמונת אהלרס-דנלוס כולל גם נמיכות קומה, עיניים גדולות, ופה ו/או סנטר קטנים עקב חך קטן. בנוסף, החך עשוי להיות בעל קשת גבוהה ולגרום לצפיפות דנטלית.
• כלי הדם בתסמונת אהלרס-דנלוס עשויים להיות ניראים דרך עור שקוף, בייחוד באזור החזה. בעבר, מחלת מנקס (Menkes disease), הפרעה בעיכול נחושת, נחשבה צורה של תסמונת אהלרס-דנלוס.
• זה לא יוצא דופן שחולים מאובחנים עם דאבת, בעיית דימום או אוסף של בעיות נוספות שיכולות להידמות לתסמונת אהלרס-דנלוס לפני שנעשית דיאגנוזה נכונה.
• פסאודוקסנטומה אלסטיקום (Pseudoxanthoma elasticum) מציגה תסמינים דומים לתסמונת אהלרס-דנלוס גם כן.

בשל ההפרעות הדומות הנ"ל וסיבוכים שיכולים לקרות בשל מקרי אהלרס-דנלוס שאינם תחת מעקב אבחנה נכונה היא חשובה מאוד.

טיפול

אין תרופה לתסמונת אהלרס-דנלוס. הטיפול מקל. מעקב צמוד של כלי הדם והלב, פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק וכלים אורתופדיים (כמו כיסא גלגלים, חבישה, גיבוס) עשויים להיות מועילים. כלים אותופדיים עוזרים לשם מניעת נזק מפרקי מתקדם, בייחוד לטווח הארוך, למרות שמומלץ כי חולים לא יהפכו תלויים בכלים אלו כל עוד יש אופציות אחרות לתנועה. חולים צריכים להימנע מפעילויות אשר נועלות או מאריכות את המפרקים יתר על המידה. אם רפואה שמרנית איננה עוזרת , תיקון כירוגי של המפרקים עשוי להיות נחוץ. תרופות לשם הפחתת כאבים או להסדרת פעולות הלב וכלי הדם, מערכת העיכול ומערכות נוספות עשויות להידרש. ישנם חולים אשר מגיבים היטב לויטמין C כמסייע להפחתת חבלות ושיפור הריפוי. רופאים עשויים לנקוט באמצעי זהירות מיוחדים בשל כמות הסיבוכים שעשויים להיגרם לחולי תסמונת אהלרס-דנלוס. במרקה של תסמונת מסוג לב וכלי הדם סימנים של כאבים בחזה או בבטן עשויים להחשב למצב של טראומה. באופן כללי, ההתערבות הרפואית מוגבלת לטיפול בתסמינים. לפני הריון חולים בתסמונת אהלרס-דנלוס צריכים לקבל ייעוץ גנטי. ילדים עם תסמונת גמישות יתר צריכים לקבל מידע על התסמונת כדי שיבינו מדוע עדיף שיימנעו מ סוגים מסויימים של ספורט ופעילויות. צריך ללמד ילדים בגיל צעיר להימנע מתנוחות מסויימות שהם יכולים לבצע בשל מפרקים רופפים כיוון שתנועות אלו עשויות לגרום הידרדרות מוקדמת של המפרקים. חולים עשויים להתקשות להתמודד עם מגבלות שמציבה התסמונת. במקרים כאלו תמיכה נפשית ותרפיה התנהגותית ופסיכולוגית עשויות לעזור.

ניתוח

חוסר היציבות המפרקית גורם לתת-תנודות וכאבי מפרקים, אשר לעיתים קרובות דורשים התערבות כירוגית. חוסר יציבות יכולה להיגרם כמעט בכל המפרקים, אבל נפוצה בעיקר במפרק כף היד, האצבעות, הכתפיים, הברך, הירך והקרסול. מחקרים הראו שאחרי ניתוח רמת היציבות, ההפחתה בכאב ושביעות רצון המטופל יכולים להשתפר, אבל ניתוח אינו מבטיח תוצאה אופטימלית, והן המטופל והמנתח דיווחו על חוסר שביעות רצון מהתוצאות. ישנה הסכמה כי הטיפול השמרני עדיף על ניתוח, בייחוד כיוון שלחולים בתסמונת יש יותר סיכונים בניתוח, בשל המחלה. מחקרים הראו כי חומרי הרדמה מקומיים וצנתרי עורקים וורידים מרכזיים הם בסיכון גבוה יותר ליצור שטף דם בחולים עם התסמונת. בנוסף, חולי תסמונת אהלרס-דנלוס עמידים לחומרי הרדמה מקומיים. בגלל העמידות לחומרי הדרמה מקומיים, לעיתים קרובות לא ניתן להסיר פינים מחזקים לאחר מכן ועל כן אין להשתמש בהם. ניתוח של חולים בתסמונת דורש טיפול זהיר ברקמות וחוסר תנועה ארוכה מהרגיל לאחר מכן.

תחזית

התחזית עבור חולים בתסמונת אהלרס-דנלוס תלויה בסוג התסמונת ממנה הם סובלים. יש גיוון בחומרת התסמינים, אפילו בתוך תת-סוג, ותדירות הסיבוכים משתנה בין אדם לאדם. לחלק מהחולים יש תסמינים זניחים בעוד אחרים מוגבלים בחיי היום-יום שלהם. חוסר יציבות מפרקי קיצוני, כאבי שרירים ושלד כרוניים, מחלת מפרקים ניוונית, פציעות תכופות ועיוותים בעמוד השדרה עשויים להגביל את יכולת התנועה של חולים. עיוותים שדרתיים חמורים עלולים להשפיע על הנשימה. במקרה של חוסר יציבות מפרקית חמור פריקות עשויות להיגרם ממטלות רגילות כמו היפוך במיטה או סיבוב של ידית. מצבים שניוניים כמו חוסר יכולת תפקוד אוטונומית או בעיות בלב ובכלי הדם, יכולים לקרות בכל אחד מסוגי התסמונת, ולהשפיע על התחזית ואיכות החיים. נראה כי בעיות תנועה של חולים הן יותר נפוצות בסוג גמישות-היתר מאשר בסוג הקלאסי או של כלי הדם והלב. למרות שכל הסוגים הם בעלי פוטנציאל לסיכון חיים רוב החולים יהיו בעלי אורך חיים רגיל. עם זאת, חולים בעלי כלי דם שבירים הם בעלי סיכון גבוה לסיבוכים המובילים למוות. קרע בעורקים הוא הסיבה הכי נפוצה למוות פתאומי אצל חולי תסמונת אהלרס-דנלוס. קרע עורקי פתאומי מתרחש בדרך כלל בעשור השני או השלישי, אך יכול לקרות בכל עת. תוחלת החיים הממוצעת לבעלי תסמות אהלרס-דנלוס מסוג לב וכלי הדם היא 48 שנים. התסמונת מתמשכת לכל החיים. החולים בה עשויים להיתקל בקשיים חברתייים אשר קשורים למחלה על בסיס יום-יומי. חלק מהחולים דיווחו על פחדים מקרעים משמעותיים וכואבים. מצב החולים מחמיר והולך והם הופכים למחוסרי עבודה בשל עומסים פיזיים ורגשיים וריחוק חברתי כללי.

אפידימיולוגיה

תסמונת אהלרס-דנלוס היא מחלה תורשתית שמוערכת להתרחש בכ-1 מתוך 5000 לידות בעולם. בתחילה, ההיארעות הוערכה כ- 1 מתוך 250,000-500,000 אנשים, אך הערכה זו נופצה במהרה עם העמקת המחקר על המחלה ועם הסתגלות המומחים הרפואיים לאיבחון המדוייק. למעשה, בימינו, ומחים רבים מאמינים כי התסמונת עשויה להיות נפוצה מההערכה המקובלת כיוון שיש דרגות חומרה רבות בהן היא מופיעה. עם זאת, ההיארעות של הסוגים השונים היא נבדלת בתכלית. הסוג הכי נפוץ הוא גמישות-היתר ואחריו הסוג הקלאסי. הסוגים האחרים הם מאוד מדירים. תסמונת אהלרס-דנלוס מופיעה אצל נשים וגברים מכל המינים והרקעים האתניים , אך חלק מהסוגים נפוצים יותר בקבוצות אוכלוסייה מסויימות.

בחיות אחרות

תסמונות נורשות הדומות לאהלרס-דנלוס נצפו בחתול מסוג הימלאיה, בחתולי בית קצרי שיער, ובחלק מסוגי הבקר. זה נחשב למצב תקין בכלבי בית. Degenerative suspensory ligament desmitis הינה מחלה דומה אשר נצפתה בסוגי סוסים רבים.