פרוטוסטאזיס
פרוטוסטאזיס הוא חיבור של המילים פרוטאין (חלבון) והומאוסטאזיס. המילה מתייחסת לקונספט לפיו יש מסלולים ביולוגים המתחרים ומתלכדים בתוך תאים ששולטים על ביוגנסיס (העיקרון לפיו מקורו של אורגניזם חי חייב להיות אורגניזם-אב הדומה לו), קיפול ותנועה של חלבונים אשר נמצאים בתוך ומחוץ לתאים[1][2].
הרעיון של תחזוקת הפרוטוסטאזיס הוא מרכזי להבנת גורמים של מחלות הקשורות לקיפולים שגויים או מוגזמים ולהתנוונות מוגזמת של החלבון. בעיות אלה מובילות לאיבוד פונקצונליות של החלבון[3] ולהפרעות הקשורות להצטברות[4]. מסיבה זו, פרוטוסטאזיס אמור לאפשר שיחזור של פרוטוסטאזיס כאשר איבוד פרוטוסטאזיס מוביל לבעיות פתולוגיות.
פרוטוסטאזיס תאי הוא המפתח להבטחת התפתחות מוצלחת, הזדקנות בריאה, התנגדות ללחצים סביבתיים והקטנת הפרעות הומאוסטאטיות על ידי גורמים פטוגנטים כמו וירוסים. פרוטוסטאזיס בסביבות תת-תאיות עובר ניטור תמידי על ידי מסלולי איתות שמופעלים עקב לחצים. המסלולים ייחודיים לאותם האזורים[5], דבר שבא בהתאמה עם יכולת הפרוטאוסטזיס לדרוש הפעלת תוכניות שיעתוק ותרגום. בקרת שיעתוק מגבירה יכולות קיפול והתנוונות במקביל, דבר שככל הנראה קריטי לאחזקה שוטפת של ריכוזי חלבונים אשר נדרשים לתפקוד תא נורמלי. באופן זה, שמירה על פרוטוסטאזיס מונעת חולי.
רשת הפרוטוסטאזיס מתייחסת לכ 2000+ גנים ביונקים אשר עובדים ביחד כמערכת על מנת לשלוט על ריכוזי חלבונים, התנוונות חלבונים המגושרת על ידי מערכת חלבוני האוביקוויטין והליזוזום, קונפורמציות דרך אינטראקציות של הפרוטאום (כלל החלבונים המתבטאים בגנום, בתא, ברקמה או באורגניזם השלם) עם מערכות משגיחות ואנזימי קיפול[6], מיקום תת-תאיים ומאפיינים אחרים של הפרוטאום[7].
מספר מוסדות אקדמאים[8][9][10] ומסחריים חוקרים את ההיפוטזה לפיה ניתן להתאים את רשת הפרוטוסאזיס בעזרת מולקולות קטנות, לשכך ולהרגיע מחלות איבוד-פונקציונליות (כגון סיסטיק פיברוזיס) ומחלות בהן הצטברות עודפת של חלבונים גרמה לכך שהם קיבלו פונקציונליות מזיקה שגורמת לניוון רקמות (כגון אלצהיימר)[11].
הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]
- ^ Powers, E.T.; Morimoto, R.I.; Dillin, A.; Kelly, J.W.; Balch, W.E. “Biological and Chemical Approaches to Diseases of Proteostasis Deficiency” Ann. Rev. Biochem. 2009 78, 959-91.[
- ^ Balch WE, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW (פבר' 2008). "Adapting proteostasis for disease intervention". Science. 319: 916–919. doi:10.1126/science.1141448. PMID 18276881.
{{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) - ^ Mu, T-W.; Ong, D.S.T.; Wang, Y-J; Balch, W. E.; Yates, J.R.; Segatori, L.; Kelly, J.W. .”Chemical and Biological Approaches Synergize to Ameliorate Protein-Folding Diseases” Cell 2008 134, 769-781
- ^ Cohen, E., Paulsson, J. F., Blinder, P., Burstyn-Cohen, T., Du, D., Estepa, G., Adame, A., Pham, H. M., Holzenberger, M., Kelly, J. W., Masliah, E. & Dillin, A. (2009). Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice. Cell 139, 1157-69.
- ^ Ron D, Walter P. 2007. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nature Rev Mol Cell Biol 8: 519-529.
- ^ Hartl, F.U., Bracher, A., and Hayer-Hartl, M. (2011), and protein degradation by the ubiquitin proteasome system and the lysosome.<Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475, 324-332.
- ^ Balch WE, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW (פבר' 2008). "Adapting proteostasis for disease intervention". Science. 319: 916–919. doi:10.1126/science.1141448. PMID 18276881.
{{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) - ^ Tsaytler P, Harding HP, Ron D, Bertolotti A. 2011. Selective Inhibition of a Regulatory Subunit of Protein Phosphatase 1 Restores Proteostasis. Science (Washington, DC, U S) 332: 91-94.
- ^ Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14" B.H. Lee, M.J. Lee, S. Park, D.C. Oh, S. Elsasser, P.C. Chen, C. Gartner, N. Dimova, J. Hanna, S.P. Gygi, S.M. Wilson, R.W. King, D. Finley Nature 2010, 467:179-84.
- ^ Mu, T-W.; Ong, D.S.T.; Wang, Y-J; Balch, W. E.; Yates, J.R.; Segatori, L.; Kelly, J.W. .”Chemical and Biological Approaches Synergize to Ameliorate Protein-Folding Diseases” Cell 2008 134, 769-781
- ^ Lindquist, S.L.; Kelly, J.W. “Chemical and Biological Approaches for Adapting Proteostasis to Ameliorate Protein Misfolding and Aggregation Diseases–Progress and Prognosis” Cold Spring Harbor Perspect. Biol. doi10.1101 / cshperspect.a004507 2011, 307-340.