קוד היסטונים

קוד היסטונים (באנגלית: Histone Code) היא היפותזה שהשעתוק של אינפורמציה גנטית המקודדת בדנ"א, מווסתת בחלקה על ידי מודיפיקציות כימיות של חלבוני ההיסטון, בעיקר על הקצה החופשי שלהם. יחד עם מודיפיקציות נוספות כגון מתילציה של הדנ"א עצמו, המערכת היא חלק מהקוד האפיגנטי. היסטונים מקושרים לדנ"א ליצירת נוקלאוזומים. אלו מתחברים יחד ליצירה של סיבי כרומטין אשר בתורם מרכיבים את מבנה הכרומוזום המוכר. היסטונים הם חלבונים גלובליים עם קצה N-טרמינלי גמיש הבולט מהנוקלאוזום. חלק ניכר מהמודיפיקציות לזנב ההיסטוני הזה מתאימים למבנה הכרומטין. גם מודיפיקציות אלו וגם מבנה הכרומטין עצמו מותאמים במידה רבה לרמות הביטוי של גנים. הקונספט העיקרי בתאוריה זו היא כי המודיפיקציות על ההיסטונים לא קיימים רק לטובת ייצוב או ערעור הקשר בין הדנ"א להיסטונים עצמם, אלא שהם נועדו על מנת לגייס חלבונים אחרים באמצעות זיהוי ספציפי של היסטונים ששונו על ידי דומיינים חלבונים אשר נועדו למטרות אלו. החלבונים המגויסים הם אלו שפועלים לשינוי מבנה הכרומטין באופן פעיל ומעודדים באופן זה שעתוק.

ההיפותזה

ההיפותזה היא שהאינטראקציות בין הכרומטין לדנ"א מונחות על ידי המודיפיקציות של ההיסטונים. בעוד שמקובל שמודיפיקציות (כגון מתילציה, אצתילציה, פוספורילציה וכו') לזנב ההיסטוני משנות את מבנה הכרומטין, הבנה מלאה של המכניזם המדויק בו מודיפיקציות אלו משפיעות על הקשר בין הדנ"א להיסטונים עדיין לא ברור לגמרי. אמנם, ישנן דוגמאות ספציפיות בהם ידועים הפרטים המדויקים. לדוגמה, פוספורילציה של שיירי חומצות האמינו סרין במיקומים 10 ו-28 על היסטון H3 היא סימן להתעבות הכרומוזום. בצורה דומה, השילוב של פוספוריצליה של סרין בעמדה 10 והאצתילציה של ליזין בעמדה 14 על אותו היסטון היא סימן מובהק לשעתוק פעיל.

מודיפקציות

דוגמאות למודיפיקציות אפשריות

חלק מהמודיפיקציות הידועות כוללות:

• מתילציה - שיירי ליזין וארגנין ידועים כחומצות אמינו אשר עוברות מתילציה. ליזין אשר עברו מתילציה בן הסמנים המוכרים ביותר בכל בנוגע לקוד ההיסטונים, שכן שיירי ליזין כאלו תואמים בצורה ניכרת רמות ביטוי של גנים. מתילציה של שיירי הליזין H3K4 ו-H3K36 נמצאת בהתאמה לאקטיבציה של תהליך השעתוק, בעוד שדה-מתילציה של H3K4 מצביעה על השתקה של האזור בגן.

מתילציה של שיירי הליזין H3K9 ו-H3K27 נמצאה מתאימה לדיכוי שעתוק. ו-H3K9ME3 בפרט מתאום להטרוכרומטין דחוס.

• אצתילציה (על ידי HAT: histone acetyl transferase) ודה-אצתילציה (על ידי HDAC: histone deacetylas).

אצתילציה לרוב מגדירה את הנגישות של הכרומטין שכן היסטונים שעברו אצתיצליה לא מסוגלים להידחס יחד בהשוואה להיסטון שעבר דה-אצתילציה.

• פוספורילציה
• אוביקוויטינציה
• ישנם עוד הרבה מודיפיקציות אפשריות להיסטונים ומחקר רב נעשה בנושא.

נומנקלטורה

צורת הכתיבה של המודיפקציות מורכבת מכמה חלקים:

• שם ההיסטון (לדוגמה, H3).
• אות אחת שמסמלת את חומצת האמינו, ומספר המייצג את המיקום בחלבון שבו חומצה אמינו זו ממוקמת (לדוגמה, האות K מייצגת את ליזין).
• אות או שתיים המייצגות את סוג המודיפקציה (לדוגמה, Me - מתילציה, Ac - אצתילציה, P - פוספורילציה, Ub - אוביקוויטינציה).
• מספר המייצג את כמות המודיפיקציות במיקום שצוין. חלק זה נמצא רק במודיפקציות מסוג מתילציה, מכיוון שיכול להיות חד, דו או תלת מתילציה.

H3K4me3 מייצג תלת מתילציה בליזין מספר 4 הנמצא על גבי היסטון H3.

המורכבות של קוד ההיסטונים

בניגוד למודל המופשט הזה, לקוד עצמו יש פוטנציאל להיות מורכב ביותר. כל אחד מארבעת ההיסטונים הבסיסיים יכול לעבור מודיפיקציות שונות ובמס' אזורים שונים בו-זמנית. לדוגמה, בהיסטון H3 ישנם 19 שיירי ליזין הידועים כעוברים מודיפיקציות, וכל אחד יכול לעבור דה-, מונו-, די- או טרי-מתילציה. בהנחה ומודיפיקציות אלה אינן תלויות זו בזו, ישנם 4¹⁹ (כ-280 מיליארד) וריאציות אפשריות, הרבה יותר ממספר ההיסטונים המרבי בגנום האנושי ((6.4Gb / ~150bp = ~44 מיליון, בהנחה שהם דחוסים). כל זה עוד לפני שהתחשבנו באצתילציה של ליזין (9 שיירים ב-H3), מתילציה של ארגנין (ידועים 3 ב-H3) או פוספורילציה של תריאונין, סרין וטירוזין (ידועים 8 כאלו ב-H3) וכן מודיפיקציות של היסטונים נוספים. כל נוקלאוזום בתא יכול להיות בעל סט שונה של מודיפיקציות, דבר שמעלה השערה בדבר קיומם של דפוסים נפוצים של מודיפיקציות אלו. מחקרים שנערכו לאחרונה על כ-40 מודיפיקציות על פני פרומוטורים של הגנום האנושי, הראו שקיימים למעלה מ-4000 צירופים שונים, כאשר למעלה מ-300 מהן מתרחשות על פרומוטר יחיד. לעומת זאת, התגלו דפוסים המכילים סט של 17 מודיפיקציות אשר יחד חזרו על עצמם בלמעלה מ-3000 גנים. לפיכך, דפוסים של מודיפיקציות להיסטונים אכן קיימים אך הם מאוד מורכבים וכיום יש לנו את הידע הביוכימי המדויק אודות חשיבותם של חלק קטן יחסית של מודיפיקציות אלו.

להלן טבלה המסכמת את הקשר שבין קוד ההיסטונים ומצב השעתוק:

סוג המודיפיקציה	היסטון
	H3K4	H3K9	H3K14	H3K27	H3K79	H3K122	H4K20	H2BK5
חד-מתילציה	הפעלה	הפעלה		הפעלה	הפעלה		הפעלה	הפעלה
דו-מתילציה	דיכוי	דיכוי		דיכוי	הפעלה
תלת-מתילציה	הפעלה	דיכוי		דיכוי	הפעלה ודיכוי			דיכוי
אצטלציה		הפעלה	הפעלה	הפעלה		הפעלה

ראו גם

• היסטונים
• אפיגנטיקה
• חומצות אמינו
• כרומטין

קישורים חיצוניים

• מדריך למודיפקציות (באנגלית)
• קוד היסטונים אתר NCBI (באנגלית)
• אפיגנטיקה, באתר מכון דוידסון
• קוד_היסטונים, באתר המכון לחקר ההיסטונים