משתמש:Weizman87/ציטוכרומו P450

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

המשפחה של ציטוכרום P450 (באופן מקוצר כ - CYP, P450 , ו, לעתים רחוקות, CYP450) היא superfamily אנזים של haemoproteins נמצא בכל תחומים החיים (ידועים יותר מ-7,700 בנפרד מקרומולקולות מסוג CYP),[1] השייכים תת-אנזים של אוקסידאז פונקציה של מעורבות (או monooxygenase)[2]. את cytochromes P450 הם שחקנים גדולים מעורבים ניקוי רעלים של האורגניזם, להיות מסוגל לפעול על מספר גדול של שונות מצעים, או אקסוגני (סמים ורעלים של מקור חיצוני) בשני אנדוגני (הפסולת של הגוף). לעתים קרובות לקחת חלק מורכב עם פונקציה של תחבורה שרשרת של אלקטרונים, המכונה מערכות המכילות P450.

התגובות על ידי איזופורמים של ציטוכרום P450 הן מגוונות. הנפוץ ביותר הוא קלאסי תגובה של monossigenasi: העברת חמצן אטום מ חמצן מולקולרי כדי אורגני המצע, עם הפחתה של השני אטום חמצן למים:

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

דוגמאות של תגובות על ידי ציטוכרום P450 הםossidrilazione של תרכובות, אליפטיות או ארומטיים, היווצרות של epoxides ועל החמצון של כהלים. האלקטרונים הנדרשים על התגובה עלולה להיות מסופק על ידי NADP(H) או מ - NADH דרך שחקנים אחרים בחלבון כגון ferredoxin, ציטוכרום b5 או NADPH-emoproteina רדוקטאז, אשר מכיל חולפת ו - FMN כמו תותבת קבוצות. בנוסף תגובות של אלימינציה של תרכובות או אקסוגני אופיאטים, ציטוכרום P450 מעורב ביוסינתזה של כולסטרול וכן את steroidrogenesi של הורמונים סטרואידים.

ציטוכרום P450 נובע שמה מ המאפיין שיא של Soret ספיגה מקסימלית באורך גל של 450 nm, כאשר הברזל של heme הקבוצה הוא מופחת Fe2+ וקשר חד תחמוצת הפחמן[3].

ברמה התאית, תוך eukaryotes האנזימים של המשפחה נמצאים בעיקר קשורים ממברנות של endoplasmic רשת חלקה ו - קרום המיטוכונדריה הפנימי דרך האזור N-מסוף הידרופובי, בפרט microsomal החלק היחסי של תאי הכבד.

מינוח[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפרט אנזימים, את בני משפחתו של cytochromes P450 מזוהות על ידי סמל נפוץ "CYP" ואחריו ערבית מספר המציין את המשפחה (> 40% הומולוגיה ברצף), אות רישית הגדרת תת-משפחה (> 55% הומולוגיה של רצף) ואת שני ערבית מספר זה מציין את אחת ג ' ין[4] (למשל, CYP1A1). כמקובל, את הגנים המתאימים אנזימים, מסומנים עם שם זהה, אך עם הדמויות נכתבו בכתב נטוי; למשל, את ג ' ין CYP2E1 מקודד אנזים CYP2E1.

מנגנון התגובה.[עריכת קוד מקור | עריכה]

המרכז קטליטי התגובה של ציטוכרום P450 מרכזי heme-tiolato, מאוד שמורה בכל ידוע איזופורמים, מכיל פיגמנטים קבוצת שבו אטום של ברזל קשורים שאינם covalently של גופרית של שיורית cisteinico. זה ציסטאין וכמה הסמוך שאריות מאוד נשמרת ב-CYP ידוע, יש הבאות רצף קונצנזוס [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [גד][5]. מנגנון הפעולה של ציטוכרום שונה בהתאם לסוג התגובה מזורז, אבל את זה ניתן לסכם את ששת השלבים:

  • מצע מחייב ציטוכרום P450;
  • הפחתה של אטום הברזל של heme קבוצה עם אלקטרונים המסופק על ידי NADH או NADP(H);
  • הכריכה של מולקולות חמצן ב ציטוכרום;
  • העברה של שני אלקטרונים;
  • היווצרות של מולקולה של מים;
  • קטליזה של תגובה מסוימת.

1: המצע נקשר לאתר פעיל של אנזים, אשר בקרבה של קבוצת heme, בצד השני של שרשרת פפטיד. המצע-מקושרים גורם לשינוי קונפורמציה של האתר הפעיל, לעתים קרובות על ידי ביטול מולקולת מים מן התיאום המיקום של הדיסטלי צירית של ברזל[6], ולפעמים על ידי שינוי המצב של heme ברזל מן היסוד מתרגש.[7]. זה גורם שינוי ספקטראלי המאפיינים של האנזים, עם עלייה שבוצע ב-390 ננומטר ו ירידה ב-420 ננומטר. וריאציה זו יכולה להימדד על ידי ספקטרומטריית ו דיפרנציאלי, אנחנו מתייחסים לזה וריאציה כמו ספקטרום של ההבדל של "סוג". כמה מצעים כי שינוי מול בתוך הספקטרום נכסים, ספקטרום "אנטי-סוג", עם תהליכים כי הם עדיין לא ברור מאוד. Ace, מצעים ספציפי לאגד ישירות על הברזל של heme קבוצה, מוביל ספקטרום של "סוג II", עם מקסימום ב-420 ננומטר לפחות ב-390 ננומטר. אם יש ושווי של צמצום סוכנים זמין, מתחם זה עשוי להישאר יציב, המאפשר לקבוע את מידת הקשר מדידות של ספיגת "במבחנה"[8]

איזופורמים באדם.[עריכת קוד מקור | עריכה]

ב בני אדם עד כה זוהו יותר מ-63 גנים קידוד איזופורמים של ציטוכרום P450, 57 מהם להשלים את הגנים ו-5 הפסאודוגנים, אשר מחולקים ל 18 משפחות ו-43 subfamilies, אשר באים לידי ביטוי בכבד, ברקמות אחרות כגון מערכת העיכול, הכליות, הריאות, העור, מערכת העצבים המרכזית[9]. הפונקציות בוצעו על ידי ציטוכרום P450 בני האדם הם חמצון, חיסול של אנדוגני חומרים כגון בילירובין, הנובע את חילוף החומרים שלהמוגלובין, חומרים אקסוגניים, כגון מזהמים, תרופות, אך כוללות גם התאמה של רמות ריכוז של הורמונים סטרואידים, כגון אסטרוגן ו טסטוסטרון, ביוסינתזה של כולסטרול ואת חילוף החומרים של ויטמין D. נוסף הפונקציה המבוצעת על ידי ציטוכרום P450 ברמה של מחסום דם-מוח הוא רגולציה עצמית של מערכת כלי הדם. ברוב המכריע של המקרים, יחיד איזופורם של ציטוכרום P450 יכול להציג הספציפיות, מספר ולזרז את חמצון של רוב מצעים, אפילו עם סוגים שונים של תגובות.

חילוף החומרים של תרופות[עריכת קוד מקור | עריכה]

ייצוג של taurochenodeossicolato 6alfa-hydroxylase, או CYP3A4, האנזים מעורב בעיקר השפלה של סמים

המשפחה של ציטוכרום P450 הוא המנגנון העיקרי של ניקוי רעלים של האורגניזם תרופות, והוא אחד הגורמים הבסיסיים של ההשתנות של היחס של מינון/תגובה אצל אנשים שונים לוקחים את אותה התרופה[10]. שונים רחב של תגובה אכן יכול להתעורר, כמו גם על ידי גורמים פיזיולוגיים כגון גיל, מין, מצב הבריאות של הפרט, על ידי מהירות שונה של metabolization של המרכיב הפעיל, וכתוצאה מכך להפוך מ פולימורפיזם גנטי ב ציטוכרום P450. איטי יותר, סילוק של המולקולה פעיל פרמקולוגית יכול לגרום נשאר יותר מדי זמן בגוף, ולכן את המופע של תופעות לוואי עקב מנת יתר בזמן פעילות יתר של ציטוכרום מגביר את המהירות של סילוק של תרופות, עלול להוביל לירידה ההשפעה או חוסר של תופעות קליניות. את מחקר גנטי הוביל לזיהוי של לפחות שלושה שיעורים של פנוטיפי ברורים הקשורים גנטית polymorphisms במשפחה של ציטוכרום P450, כלומר metabolizzatori עדשות (PM), rapid metabolizers (אותם) את metabolizzatori ultrafast (UR)[11], להיות מזוהה על ידי phenotyping assay או גנטי הקלדה, השני מהם הוא מכוון את הטיפול בתרופה להיות מאומץ.

של כל איזופורמים של אנזימטי ציטוכרום P450 עד כה זוהו, רק חלק קטן הכולל אנזימים CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ו CYP2E1 מעשים בחילוף החומרים של תרופות[12]; בין אלה, את איזופורם הפעיל ביותר הוא של CYP3A4, המהווה כ 30% cytochromes P450 לידי ביטוי בכבד, אחראי על חילוף החומרים של 50% של התרופות כיום קיים[13]. בשלב i של חיסול של תרכובות ואינטראקציות מן הגוף, מצעים של התגובה מיוצגים בעיקר על ידי lipophilic מולקולות שבהן ההתקפה של חמצן מגביר את idrofilicità וטוב הפעולה של מדיכאון שלאחר מכן אנזימים והוא הסוגר סילוק.

סמים-תרופתיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

תרופות רבות עשוי להיות בעל השפעה אינדוקטיבית או מעכב את הפעילות של אחד או יותר איזופורמים של ציטוכרום P450, תופעות אלו הם הבסיס, ברוב המקרים, ההשפעות להתפשר על פעולה טיפולית ואת ההשפעות הרעילות הנובע צריכת סימולטני של פעילים שונים עקרונות. בעל אפקט עיכוב בשל אינטראקציות בין שתי תרופות מתרחשת כאשר שניהם מצעים עבור אותו איזופורם של ציטוכרום P450; במקרה זה, התרופה יש השפעה נמוכה יותר זיקה מחייבת יהיה מסולק בזמן ארוך יותר לעומת המקרה שבו ההנחה בנפרד, גרימת יתר השפעה, ואז את המופע של תופעות לוואי רעילים. באותו אופן, תרופה עשוי להיות מסוגל לגרום, עם הזמן, עלייה ריכוז, בפעילות של אחד או יותר איזופורמים של ציטוכרום P450, וכך להקטין את זמן מגורים בגוף של תרופות מצעים, ולכן את הפעולה הטיפולית. את אינדוקטיבית ההשפעה באה לידי ביטוי לאט יותר מאשר עיכוב, כפי שהוא מתנהג ברמה של שעתוק גנים, ולכן דורש יותר זמן להתרחש[14].

האינטראקציות האחרות לעתים קרובות להתרחש בין תרופות ומזונות, זה לפעול על ציטוכרום P450: מיץ אשכוליות, תה ירוק.

P450 בבעלי חיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

המחקר, אפיון ביוכימי של איזופורמים של ציטוכרום P450 בבעלי חיים מיועדים בעיקר כדי להגדיר את סוג של חילוף החומרים תגובה ללחץ על ידי ואינטראקציות, אז אתה יכול להשתמש בהם בתור מודל אורגניזמים בניסויים של תרופות חדשות ועל ecotoxicology. החיות הנחקרים ביותר למטרה זו הם עכברים, חולדות, כלבים לבדיקה של אינטראקציות ומינים שונים של דגים של הנהר והים לגבי ההיבט ecotoxicology. רבים גם מחקרים נערכו על חרקים, כי ציטוכרום P450 מעורב במקרים רבים של עמידות בפני קוטלי חרקים.

להשתמש בו בתור סמן[עריכת קוד מקור | עריכה]

המאפיינים של המצע הספציפיות ואת inducibilità של cytochromes P450, כלומר, הביטוי שלהם רק בנוכחות מסוים המצע, כל אשר עושים את אנזימים השייכים למשפחה זו של אינדיקטורים טובים נוכחות של מזהמים ואינטראקציות הסביבה, ובכך לאפשר את השימוש גם סמנים ביולוגיים. את איזופורמים ביותר בשימוש ההתגלות של מזהמים במים אלה השייך למשפחתו של CYP1 בכבד של דגים[15], אשר הם המושרה על ידי שיעורים הנפוץ ביותר מזהמים, כגון פחמימנים ארומטיים פוליציקליים (PAHS) polyaromatic פחמימנים חנקות (NPAH), polychlorinated biphenyls (PCB), דיאוקסינים (TCDD), כמה חומרי הדברה. השימוש של ציטוכרום P450 כמו סמן יש את היתרון של להיות מסוגל להוריד את ריכוז מגבלה של מזהמים ניתן לזהות עם כל הכבוד שיטות אנליטיות של מסורתיים, וגם מאפשר משולב התגובה בזמן ובמרחב של חשיפה שלהגוף, כמו את הזיהום. מאז ההשפעה של חומר מזהם יכול להיות מזוהה אפילו לא קטלני מינונים, לפני הופעת נזק בלתי הפיך אורגניזמים ועל המערכת האקולוגית, וריאציה של רמות של ציטוכרום P450 עשוי לייצג הראשון פעמון אזעקה של הכרח ההתערבות של שיקום של האתר להיבדק.

אינדוקציה של ציטוכרום P450 יכול להיקבע באופן עקיף באמצעות מבחני פעילות של אנזימים אחרים השייכים למערכת של monooxygenase תפקוד מעורב, הנפוץ ביותר למטרה זו דגים היא 7-etossiresorufina או dietilasi (EROD), אשר מזרז הידרוליזה של etossiresorufina 7-idrossiresorufina, תרכובת של מי פלואורסצנטי ניתן לזהות באמצעות ניתוח spettrofluorimetriche של fluorometry. השיטה של זיהוי fluorimetric התקבלה כתקן ISO[16] על הערכה של זיהום המים על ידי TCDD, פא, ו PCB, אבל זה אפשרי גם ישירות לאתר ציטוכרום P450 באמצעות אימונולוגי מבחני כגוןאליסה באמצעות נוגדנים ספציפיים עבור איזופורם CYP1A[17].

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Dato aggiornato al settembre 2007, presso il sito web della P450 Nomenclature Committee, cypalleles.ki.se.
  2. ^ Danielson P, The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans, in Curr Drug Metab, vol. 3, nº 6, 2002, pp. 561–97, DOI:10.2174/1389200023337054, PMID 12369887.
  3. ^ Garfinkel D, Studies on pig liver microsomes.
  4. ^ Nelson DR, Kamataki T, Waxman DJ, Guengerich FP, Estabrook RW, Feyereisen R, et al., The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature, in DNA Cell Biol, vol. 12, 1993, pp. 1-51, PMID.
  5. ^ [1]PROSITE consensus pattern per P450
  6. ^ Bernard Meunier, Samuël P. de Visser and Sason Shaik, Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytochrome P450 Enzymes, in Chemical Reviews, vol. 104, nº 9, 2004, pp. 3947 - 3980.
  7. ^ Thomas L. Poulos, Barry C. Finzel and Andrew J. Howard, High-resolution crystal structure of cytochrome P450cam, in Journal of Molecular Biology, vol. 195, nº 3, 1987, pp. 687-700.
  8. ^ P.R. Ortiz de Montellano (Ed.), Cytochrome P450 : structure, mechanism, and biochemistry, 2nd ed., New York, Plenum, 1995.
  9. ^ Philpot RM, Characterization of cytochrome P450 in extrahepatic tissues, in Meth Enzymology, vol. 206, 1991, pp. 623-631, PMID.
  10. ^ Parkinson A, An overview of current cytochrome P450 technology for assessing the safety and efficacy of new materials, in Toxicol Phatol, vol. 24, 1996, pp. 45-57, PMID.
  11. ^ Meyer UA, Pharmacogenetics-the slow, the rapid and the ultrarapid, in Proc Natl Acad Sci USA, vol. 91, 1994, pp. 1983-1984, PMID.
  12. ^ Gonzalez FJ, Human cytochromes P450: problems and prospects, in Trends Pharmacol Sci, vol. 13, 1992, pp. 346-352, PMID.
  13. ^ Guengerich FP, Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism, in Annual Review of Pharmacology & Toxicology, vol. 39, 1999, pp. 1-17, PMID.
  14. ^ Lin JH, Lu AYH, Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications, in Arch Clin Pharmacokinet, vol. 35, 1998, pp. 361-390, PMID.
  15. ^ D Schlenk, Di Giulio, RT, Biochemical responses as indicators of aquatic ecosystem health, in Adams SM (a cura di), Biological indicators of aquatic ecosystem stress, Bethesda, AFS, 2002, pp. 14-17.
  16. ^ ISO/TS 23893-2:2007 Water quality -- Biochemical and physiological measurements on fish -- Part 2: Determination of ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD)
  17. ^ Tom M., Myers CR., Waterman MR., Evaluating molar CYP1A level in fish hepatic microsomes by competitive ELISA using recombinant membrane-free CYP1A standard protein, in Aquat Toxicol, vol. 59, 2002, pp. 101-114, PMID.

קטגוריה:חלבונים בעלי קבוצת הם

אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=משתמש:Weizman87/ציטוכרומו_P450&oldid=24758880"