משתמש:Scienceme/ארגז חול

חומצה היאלורונית

היאלורונן (חומצה היאלורונית)
שם סיסטמטי	β-1,4-D-glucuronic acid– β-1,3-N-acetyl-D-glucosamine.
מספר CAS	9004-61-9 ‏ 9004-61-9
מסיסות	מסיס (מלח של נתרן)

חומצה היאלורונית או היאלורונן (באנגלית: Hyaluronic Acid; בקיצור: Ha) היא גליקוזאמינוגליקאן לא גופרתי אניוני המצוי בשפע ברקמות חיבור, רקמות אפיתליות ועצביות. הייחודיות שלו בין הגליקוזאמינוגליקאנים היא שיצורו מתרחש בקרום התא ולא במערכת הגולג'י. כמרכיב חשוב במטריקס החוץ תאי הוא תורם רבות לתקשורת הבין תאית, התחלקות ונדידת תאים. אדם ממוצע במשקל 70 ק"ג מכיל בגופו 15 גרם היאלורונן. שליש מכמות זו נמצאת בחלופה (פירוק ויצירה מחדש) מתמדת בכל עת.

היסטוריה

ב1934, החוקרים הרפואיים קארל מייר וג"ון פאלמר מאוניברסיטת קולומביה שבניו יורק, מצאו שהתפקיד העיקרי של חומצה היאלורונית הוא לשמור על נפח העור ועל לחותו, יחד עם השתתפות בתהליכים פיזיולוגיים אחרים בגוף. מייר ופאלמר בודדו לראשונה את החומר מעינה של פרה וקראו לו חומצה היאלורונית (HYALURONIC ACID) משילוב שמה של זכוכית ביוונית (HYALOS) וסוכר יורוני שמכילה חומצה היאלורונית. מאוחר יותר ב1940, לחומצה ההיאלורונית נמצאו תפקידים בתחום האפייה וטכנולוגיית המזון . בשנות ה90 של המאה הקודמת היא מצאה את דרכה למגזר הרפואי כאשר נמצאו לה שימושים בטיפול בבעיות מפרקים, ניתוחי עיניים, טיפול בפצעים והחל מ-1996 טיפול בקמטים באירופה.

תפקיד

היאלורונן הוא פולימר פחמימתי המצוי בכל הגוף ובמטריצה החוץ תאית. היאלורונן הוא מרכיב מרכזי בנוזל הסינוביאלי ונמצא כי תפקידו להגביר את סמיכותו של הנוזל. ביחד עם לובריצין הוא גם המסכך הראשי בנוזל. היאלורונן הוא מרכיב חשוב בסחוס המפרקי בו הוא מצוי כמעטפת מסביב לכל תא כונדרוציטי. היאלורונן יוצר קומפלקס יחד עם פרוטאינים מסויימים וסופח מים. תכונה זו של המפרק עוזרת לעמידות שלו ללחץ דחיסה. היאלורונן הוא מרכיב חשוב בעור שבו הוא מעורב בתיקון הריקמה ובריכוז הבריא של מולקולות מים בתוכו (לחות)..חומצה היאלורונית תורמת רבות גם להתרבות ולנדידת תאים ומשתתפת באיתות הבין תאי. המאסה המולקולרית של ההיאלורונן (גודלו) פוחתת עם הגיל.

מבנה

חומצה היאלורונית היא פוליסכריד הידרופילי המורכב מיחידות חוזרות של דו-סוכר: β -1,4-D-glucuronic acid–β-1,3-N-acetyl-D-glucosamine. חומצה היאלורונית יכולה להכיל עד כ25 אלף יחידות של דו-סוכר. פולימרים של היאלורונן נעים בגודלם בין 5 קילו דלטון עד ל20,000 קילו דלטון. בנוזל הסינוביאלי המאסה המולקולרית של חומצה היאלורונית נעה בין 3-4 מיליון דלטון.

טכנולוגית יצור

עד שנות האלפיים חומצה היאלורונית הופקה מכרבולת של תרנגולות. הסיבה הייתה שניתן היה להפיק כמות גדולה יחסית של חומצה היאלורונית ממקור זה (500 מ"ג של היאלורונן מ500 גר’ של כרבולות). מכיוון שחומצה היאלורונית ממקור חי מכילה כמויות נכבדות של חלבון ממקור זר, פעמים רבות הגוף פיתח נוגדנים ואלרגיות למוצרים אלה. בכדי לבדוק רגישות של אדם למוצר נדרשו טסטים של אלרגיה לפני הטיפול. בעשר השנים האחרונות מעבדות רבות מפיקות את החומצה ההיאלורונית בתהליך של פרמנטציה בקטריאלית. מוצרים ממקור זה אינם מכילים חלבונים ממקור חי. המעבדות מנקות את התוצר מחלבונים ואנדוטוקסינים ממקור בקטריאלי עד לרמה 0.4 חלקיקים למליון (כרומה, היאלסטייל) שבקושי ניתנת לזיהוי ולכן אינה גורמת לתגובות אלרגיות אצל המטופלים. הצלבה (באנגלית: Cross Linking( חומצה היאלורונית מתפרקת בגוף בתוך 24-48 שעות בגוף. בכדי להפוך את ההיאלורונן לפולימר שעמיד יותר בפני פירוק אנזימטי ובעל צמיגות גבוהה יותר פתחו היצרנים שיטות שונות להצלבת השרשראות השונות של הפולימר אחת לשנייה. הכימיקל בו משתמשים להצלבה רוב היצרנים הוא BDDE {ether Butanediol diglycidyl1,4}. למרות שתרכובת זו עשוייה להיות מסרטנת בריכוזים גדולים, בריכוזים קטנים לא נצפו איתה תופעות לוואי לאורך שנים והיא נחשבת כחומר ההצלבה הבטיחותי ביותר כיום. בכדי לצמצם את הסכנה האפשרית מ BDDE הוא אינו נמצא חופשי בתמיסה של חומר מילוי הקמטים מכיוון שבתהליך הייצור הוא נשטף ממנו ורק BBDE שקשור לחומצה היאלורונית מצוי בתוצר הסופי.

שימוש באסתטיקה

מאז שנות התשעים המאוחרות של המאה הקודמת הייצור של חומצה היאלורונית ע"י פרמנטציה בקטריאלית התחיל להיות רווח יותר ויותר. הטיפול הפך לבין הבטיחותיים ביותר בעולם האסתטיקה ובעצם לסטנדרט טיפולי מספר אחד לטשטוש קמטים לצד בוטוקס.

אינדיקציות

חומרי מילוי קמטים על בסיס חומצה היאלורונית מיועדים להזרקה לדרמיס האמצעי והעמוק לתיקון קמטים קלים עד עמוקים, תיקון שקעים ואי סימטריות, הקניית נפח לאיזורים שונים בפנים, תיקון ליפואטרופיות, מילוי צלקות אקנה ועוד...

איזורי טיפול

איזורי הטיפול העיקריים הם הקמטים שמצדי הפה והאף (נקראים גם נזולביאליים) ועיצוב ומילוי שפתיים. בנוסף: עיצוב עצמות לחיים ופיסול עצמות הפנים הקניית נפח לאזורים שונים בפנים מילוי שקעים טמפורליים (שבצידי הראש) תיקון אף הרמת גבות בשילוב עם בוטוקס

מכניזם הפעולה

מוצרים על בסיס חומצה היאלורונית פועלים היטב בתחומי הניתוחים הפלסטיים והאסתטיים בגלל תכונתה של החומצה ההיאלורונית לספוג מים בכ-פי 1000 ממשקלה וכך מעניקה נפח לריקמה שהוזרקה אליו. כתוצאה מכך פנים מבוגרות עם נפילת טונוס והיווצרות קמטים מקבלות מראה צעיר ורענן יותר. בנוסף, על פי מחקר שנערך באוניברסיטת מישיגן, חומצה היאלורונית מעודדת את הפיברובלסטים ליצור קולגן חדש.

טניקות הזרקה

ישנן 5 טכניקות קלאסיות בהזרקת מילוי הקמטים

1. Serial Puncture- הזרקה חוזרת של כמויות שוות בכל כמה מילימטרים
2. Linear Threading \Retrograde- הרופא נכנס עם המחט בזווית של 30 מעלות ובעומק של כ10 מ"מ וככל שהוא מוציא את המחט הוא מחדיר את החומר
3. Cross Hatching – הרופא יוצר רשת על ידי הזרקת החומר שתי וערב. לשיטה יתרון כאשר מזריקים לאיזור בריקמה הדורש תמיכה יתרה.
4. Fan technique – הרופא נכנס מנקודה אחת אל תוך הקמט ובלי להוציא את המחט מזריק בזויות שונות
5. Sandwich Technique - כמשתמע משמה, בעזרת שיטה זאת הרופא מזריק לשכבות שונות של העור סמיכויות שונות של חומצה היאלורונית. משתמשים בשיטת הסנדוויץ" בעיקר בקמטים עמוקים. הרופא מזריק חומר מילוי סמיך לשכבות העמוקות של העור בכדי למלא את הנפח שחסר ולאחר מכן חומר מילוי דליל יותר לשכבות העליונות של העור בכדי למלא את הקמט.

בשנים האחרונות רווחת שיטת ההזרקה בקנולות שפותחה ע"י דוקטור בנג"מין אשר מצרפת. הקנולות הן מחטים כהות וארוכות. הייתרונות הן כניסה מנקודת הזרקה אחת ומילוי שטחים נרחבים ללא הצורך בטראומות מרובות ושטפי דם הנגרמים מהזרקה עם מחט בנקודות רבות. בכדי להחדיר את הקנולה, הרופא משתמש במחט עם קוטר זהה או רחב יותר ויוצר את פתח הכניסה. לאחר הוצאת המחט יכול הרופא להחדיר את הקנולה. למרות שאין ויכוח מקצועי בין הרופאים על כך שבהתוויות ובאזורי פנים מסויימים לקנולות ייתרון גדול על מחטים איננו יודעים עדיין את השפעתו של מכשיר זה על השכבה התת עורית אליה הוא נדחף ומפלס את דרכו.

תופעות לוואי אפשריות

לכל הזרקה למילוי קמטים ישנן תופעות לוואי קלות החולפות בתוך מספר ימים ושעות וביניהן: אדמומיות, נפיחות, כאב מקומי ושטף דם. במקרים נדירים יותר, תופעות הלוואי ימשכו יותר משבוע (נפיחות או אלרגיה), במקרים כאלה ההמלצה היא לגשת לרופא המטפל לייעוץ. במקרה של זיהום מקומי נהוג לתת אנטיביוטיקה. היווצרות גושים או טעויות בהזרקה ניתנות לטיפול בקלות בעזרת היאלורונידאז. אנזים אשר מפרק את החומצה ההיאלורונית.

התוויות נגד

ככלל, הרופא ימנע מהזרקה לתוך איזורים דלקתיים, זיהומים או כאלה עם הרפס פעיל, פציינטים עם סיכון להתפרצות הרפס יטופלו בתרופות נוגדות לפני ואחרי הטיפול. מכיוון שלא קיימים מחקרים רפואיים לגבי תהליך מילוי קמטים בהריון ובהנקה רופאים רבים נמנעים מלהזריק במצבים אלה. פציינטים אשר לוקחים מדללי דם ייצטרכו להיוועץ עם הרופא באשר לאפשרות לעבור את הטיפול.

מותגים

חומצות היאלורוניות מודרניות מיוצרות כולן במעבדות בעלות תקנים בינלאומיים מחמירים וממקור בקטריאלי. כולן מוצלבות בטכנולוגיה כזו או אחרת ומכירתן בישראל דורשת אישורים של משרד הבריאות (אמ"ר). משרד הבריאות בודק את התהליכי ייצור המוצר והסטריליזציה, מחקרים קליניים בינלאומיים ושולח את המוצר לבדיקות מעבדה בישראל.

• היאלסטייל - מיוצרת באוסטריה על ידי חברת Croma. אחד היצרנים הוותיקים בתחום רפואת העיניים והאסתטיקה.
• רסטילן - מיוצרת בשוודיה. על ידי חברת Q-MED. הראשונה להציג חומצה היאלורונית ביפאסית שלא מן החי למילוי קמטים .
• ג"ובידרם - מיוצרת על ידי חברת ALLERGAN, יצרנית בוטוקס. מבוססת על טכנולוגיה של חברת CORNEAL הצרפתית.
• סטילאג" - מיוצרת על ידי חברת VIVACY הצרפתית. משתמשת בטכנולוגיה המצליבה חומצות היאלורוניות מונופאזיות זו לזו.
• טאוסיאל - מיוצרת על ידי חברת TEOXANE השוויצרית. אחד המוצרים הוותיקים בשוק.

לקריאה נוספת

• Alessandrini G,MioriL. Hyaluronic acid in bio-revitalization in aesthetic medicine
• Andre P. Evaluation of the safety of a non animal Hyaluronic acid(NASHA—Q-Med)in Europea ncountries:a retro-spective study from 1997 to2001. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:422–5
• Leonhardt JM, Lawrence N, Narins RS. Angioedema acute hypersensitivity reaction to injectable hyaluronic acid. Dermatol Surg 2005; 31 : 577–9.
• Manna F et al. (1999) Comparative chemical evalu-ation of two commercially available derivatives of hyaluronic acid (hylaform from rooster combs and restylane from streptococcus) used for soft tissue augmentation. J Eur Acad Dermatol Venereol 13(3):183–192
• Friedman PM et al (200) Safety data ofinjectablenonanimal stabilized hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation, Dermatol Surg 28(6):491–494
• Hyaluronate Sodium in the ChemIDplus database, consulté le 12 février 2009

Frasher, J.R.E et al'; Laurent, T. C.; Laurent, U. B. G. (1997). *

• "Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover" (PDF). Journal of Internal Medicine 242 (1): 27–33. DOI:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x. PMID 9260563. Retrieved 2009-06-05.
• .Journal of Internal Medicine 242 (1): 27–33. DOI:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x. PMID 9260563. Retrieved 2009-06-05.
• Holmes et al. (1988). "Hyaluronic acid in human articular cartilage.

Age-related changes in content and size". Biochem J 250: 435–441. J Sep Sci. 2010 Nov;33(22):3530-6. doi: 10.1002/jssc.201000478. Epub 2010 Sep 30 . Extraction of hyaluronic acid (HA) from rooster comb and characterization using flow field-flow fractionation (FlFFF) coupled with multiangle light scattering (MALS).

• Averbeck M et al. (2007) Differential regulation of hyaluronan metabolism in

the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation. J Invest Dermatol 127:687-697.

• Glycosaminoglycans of Brain during Development. R. U. Margolis, R. K. Margolis, *

L. B. Chang, and C. Preti. BIOCHEMISTRY VOL. 14, NO. I , 1975. Pg. 85. Retrieved 1/17/08.

• Meyer K, Hobby GL, Chaffee E, Dawson MH (January 1940).

"THE HYDROLYSIS OF HYALURONIC ACID BY BACTERIAL ENZYMES". J Exp Med 71 (2): 137–46. DOI:10.1084/jem.71.2.137. PMC 2135078. PMID 19870951.

• a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x W. Y. John Chen and Giovanni Abatangelo,

Wound Repair and Regeneration, 1999, 7: 79-89

• Gao F, et al. Hyaluronan oligosaccharides are potential stimulators to angiogenesis

via RHAMM mediated signal pathway in wound healing. Clinical and Investigative Medicine. 2008;31:E106-116

• Brown TJ; Laurent UBJ Fraser JRE (1991). "Turnover of hyaluronan in

synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit". Experimental Physiology 76 (1): 125–134. PMID 2015069.

• Frampton JE (2010). "Hylan GF-20 Single injection formulation".

Drugs Aging 27 (1): 77–85. DOI:10.2165/11203900-000000000-00000. PMID 20030435. Hyalstyle – Discover the Gentle Secret of Eternal Youth

• Puhl W; Scharf P (July 1997). "Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis". Ann Rheum Dis 56 (7): 637–40.DOI:10.1136/ard.56.7.441. PMC 1752402. PMID 9486013.
• Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, paralleldesign multicentre study - Karlsson et al. 41 (11): 1240 - Rheumatology
• Kalman DS, Heimer M, Valdeon A, Schwartz H, Sheldon E - 2008

Effect of a natural extract of chicken combs with a high content of hyaluronic acid (Hyal-Joint) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot randomized double-blind placebo-controlled trial". Nutr J 7: 3. DOI:10.1186/1475-2891-7-3. PMC 2245974. PMID 18208600.

• a b Shu XZ, Liu Y, Palumbo FS, Luo Y, Prestwich GD: In situ crosslinkable Hyaluronan* hydrogels for tissue engineering. Biomaterials, 25:1339-1348, 2004.
• Wnek GE, Bowlin GL (editors): Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical* Engineering. Informa Healthcare, 2008.
• "Dr. Endre A. Balazs". Helen Keller Foundation.*
• [1] "Blunt-tip microcannula vs sharp hypodermic needle"*
• , http://www.med.umich.edu/opm/newspage/2007/restylane.htm
• http://www.hyalstyle.com/range/wrinkles-encyclopedia.htm
• http://jddonline.com