שיחה:דיהידרוטסטוסטרון
הוספת נושאהקטע DHT והתקרחות הועבר מתוך הערך לדף השיחה. הקטע עוסק בעיקר בתרופה מסוימת ולא כתוב בצורה אנציקלופדית. יודעי דבר ובעלי עניין מוזמנים לשכתבו ולהחזיר את חלקיו הראויים לערך. חוזה • primum non nocere 20:51, 23 בפברואר 2007 (IST)
DHT והתקרחות
[עריכת קוד מקור]השפעת DHT על התקרחות (להלן: AGA - androgentic alopecia - כלומר: התקרחות המונעת מהורמונים אנדרוגניים וגנטיקה):
טיפול ב-AGA על ידי השפעה על פעילות הורמונים אנדרוגנים: בתחום זה קיימת תרופה אחת בלבד המאושרת לשימוש ומסייעת בבלימת AGA ואף בצמיחה מחודשת של שיער ארוך ובעל פיגמנטים, תרופה זו נקראת פינסטריד (או בשמה המסחרי 'פרופסיה'). פינסטריד הוא מעכב תחרותי שחוסם את האנזים 5- α reductase type II, על ידי כך הוא מונע הפיכת טסטוסטרון ל-דיהידרוטסטוסטרון (להלן DHT), שהוא אנדרוגן הגורם להתקרחות. . במשפט בודד זו ניתן להסביר את כל העקרון שמאחורי תרופה זו אולם כעת ארד לעומקה של תרופה זו:
מטבוליזם של אנדרוגנים: ראשית יש להסביר מעט מטבוליזם של אנדרוגנים לפני שהם מגיעים לעור: מוצא האנדרוגנים הוא מכולסטרול, אחת מנגזרות הכולסטרול היא פרגננולון (pregnenolone), בעל 21 פחמנים שבמספר ריאקציות מסוגל להפוך לקבוצה של סטרואידים בעלי 19 פחמנים המשמשים כאנדרוגנים חלשים, לאנדרוגנים אלה יש אפיניות נמוכה לאנדרוגן-רצפטור (להלן AR), סטרואידים אלה מסוגלים להפוך לטסטוסטרון. טסטוסטרון מסוגל לנוע בזרם הדם, (ולכן עיכוב יצירת טסטוסטרון בעור לא ימנע התקרחות, שכן רובו מגיע לעור ממקורות ייצור אחרים), כדי לנוע בדם טסטוסטרון נקשר לחלבון נשא (לרוב – SHBG, sex hormone binding globulin). לטסטוסטרון איברי מטרה רבים, ורובם מסוגלים להפוך אותו ל-DHT על ידי שימוש באחד משני 5α reductase. ל-DHT יש אפיניות גדולה פי 5 ל-AR מאשר לטסטוסטרון. ב-1974 אימפרט ומגינלי חקרו סוג של סינדרום פסאודו-הרמפרודיטיזם בגברים (כלומר – התפתחות מינית שאינה מלאה), שנובעת ממוטציה הומוזיגוטית ב-5α reductase, והיו הראשונים להציע ש-DHT גורם להתקרחות. ואכן נמצא שרמת האנזים גבוהה יותר באזורים מקריחים על ראשיהם של גברים ונשים הסובלים מ-AGA. עם זאת הפיתוח המקורי של פינסטריד נועד במקור לשימוש אחר, שכן DHT גורם למס' מחלות בהם התנפחות הפרוסטטה, גידולים שפירים בפרוסטטה, סרטן הפרוסטטה, הירסוטיזם ואף פצעי בגרות.
פעילות פינסטריד: 4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide, N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-,(5α,17β). הידוע יותר כפינסטריד, הוא אזאסטרואיד סינתטי, נוסחתו האמפירית היא C23H36N2O2. הוא נראה כאבקה לבנה, טמפ' הרתיחה שלו היא 250 מעלות צלזיוס, הוא מסיס בכלורופורם ובממסים אלכוהוליים, אך לא במים. כמו מינוקסידיל, תרופה נוספת ל-AGA, ייעודו המקורי היה שונה, במקור הוא פותח כתרופה נגד התנפחות של הפרוסטטה, בה גם נמצא 5α reductase II, וגם במקרה זה צמיחת שיער בגברים קרחים מטופלים הייתה במקור תופעת לוואי, שבוודאי התבררה כמשמחת על ידי אנשי חברת מרק (למרות שתוקף הפטנט על תרופה זו פג מזמן, וכיום ניתן למצוא תרופות גנריות זהות). פינסטריד יוצר קומפלקס מאוד יציב עם האנזים, (טרנאובר נמוך מאוד, t1/2 בערך 30 יום), יש לקחת את התרופה פעם ביום (שכן פעילותו מספקת למשך 24 שעות), גם לאחר טיפול של 4 שנים ריכוז DHT בסרום עדיין נמוך ב-70% מהרגיל. מן הסתם הדבר גורם לעליית ריכוז טסטוסטרון, אולם רק ב-10-20% וברמה שעדיין נחשבת תקינה מבחינה פיזיולוגית. מובן שנשאלת השאלה האם לירידה ברמת DHT אינה גורמת לתופעות לוואי, והתשובה היא שאכן, כמו לכל תרופה, גם לפינסטריד יש תופעות לוואי (כשם שכמו לרוב התרופות, פינסטריד לא עוזר לכל המתקרחים, כי אם רק לרובם, עוד עובדה המחזקת את התאוריה שהתקרחות היא פוליגנית במקורה), תופעות הלוואי כוללות בין היתר פגיעה בחשק המיני וירידה בנפח נוזל הזרע (ובכך באופן אבסורדי עלולה עבור כחל הפציינטים להמיר מחלה אחת שאין לה השלכות בריאותיות טהורות אלא פסיכולוגיות, באחרת). תופעות אלה מובנות כשמסתכלים על תפקיד DHT – תפקידו העיקרי של DHT הינו בהתפתחות תקינה של מערכות המין בגוף, (ולכן הוא אסור לשימוש לנשים בהריון – הדבר יגרום לפגמים בהתפתחות מערכת המין בעובר), אולם לאחר סיום התפתחות מערכות המין והגעה לבגרות מינית תפקידיו מצטמצמים, בניגוד לטסטוסטרון הוא אינו הכרחי להצגת חשק מיני, והתנהגות גברית (כפי שנבדק על בע"ח), אך הוא חיוני לרגישות באזורים פריפריאליים ולהתמיינות תאי זרע באפידידימיס. ירידה ברמת DHT פוגעת במוטיליות של תאי הזרע. מוטיליות תאי הזרע היא אחד משלושת המדדים לפוריות, לכן נשאלת השאלה האם DHT עלול לגרום לעקרות. התשובה אינה חד משמעית. אחת הדרכים לבדוק זאת היא בעזרת 157706PNU. חומר זה ידוע כמעכב את שני סוגי 5α reductase , ובכך מוריד את רמת DHT בסרום לפחות מאחוז בודד, מתוך שאיפה שחומר זה יוכל לשמש כתרופה לגידולים בפרוסטטה. בניסוי על חולדות שקיבלו מדי יום כמות של 10mg/kg (לעומת 1mg לאדם ליום בטיפול ב-AGA, או 5mg בטיפול בנפיחות בפרוסטטה) נבדקה התנועתיות של תאי הזרע (שאכן נפגמה כצפוי), והתקיים מעקב אחר החולדות, התוצאה: כל הזכרים המטופלים הצליחו להזדווג, כל הנקבות שהזדווגו עם הזכרים המטופלים נכנסו להריון, ומס' הצאצאים היה דומה בין קבוצה הביקורת לקבוצת הטיפול אולם בקבוצת הטיפול הייתה ירידה באחוז הביציות המופרות שהושתלו כהלכה ברחם (מ-95% ל-80%), ובנוסף בקבוצת הטיפול היו יותר מקרים בהם נקבה לא הופרתה כתוצאה מקיום יחסי מין. לא ברורה עדיין השפעת ירידה ברמת DHT לטווח ארוך יותר מ-4 שנים.
אנדרוגנים בפוליקל ואנזימים המשפיעים עליהם: עד כאן לגבי התרופה עצמה, כעת נחזור אל הפוליקלים שבקרקפת, כדי להבין כיצד פועלים שם האנדרוגנים השונים, ובעיקר DHT: התגובה לאנדרוגנים שונה בפוליקלים שונים, ע"פ מיקומם וגם ע"פ הפציינט. רמת הביטוי של 5- α reductaseII משתנה בפוליקלים שונים בגוף (עובדה המסבירה מדוע התקרחות היא הדרגתית, ומדוע אין התקרחות באזור האוסיפיטלי (בצדעיים)), משתנה באופן אינדיבידואלי, וגם גורמת לתגובות שונות בפוליקלים שונים. לדוג' – DHT מעודד צמיחת זקן, פעולה הפוכה לפעולתו בקצה השני של הראש. כדי להבין את פעילות DHT, יש להבין גם את פעילותם של הורמונים אנדרוגנים אחרים והמטבוליזם שלהם בתאי עור. תאי עור מסוגלים להפוך DHEA-sulfate (שהוא נגזרת של DHEA (דהידרופיאנדרוסטרון) שהוא אחד מהאנדרוגנים החלשים הנפוצים בגוף) לאנדרוגנים פעילים. השלב הראשון הוא דה-סולפטציה, ואח"כ שימוש באנזים3b-hydroxysteroiddehydrogenase-D5 -4-isomerase (3β-HSD), (להלן 3β-HSD) ולאחריו באנזים 17 β hydroxysteroid dehydrogenase (להלן 17 β-HSD), כדי לייצר טסטוסטרון, ממנו ניתן לייצר DHT על ידי מיודענו 5-אלפא רדוקטאז. קיימים מספר סוגי 17 β-HSD, כאשר סוג III הינו העיקרי המייצר טסטוסטרון, בעוד סוג II מבצע לרוב את הפעולה ההפוכה ומפרק טסטוסטרון ו-DHT. תאי העור מסוגלים גם להיפטר מ-DHT אם על ידי הפיכתו לאסטרוגן בעזרת האנזים ארומטז, או הפיכתו לאנדרוגנים פחות פעילים כמו אנדרוסטרון על ידי האנזים 3α hydroxysteroid dehydrogenase. השפעת האנזימים הנ"ל על AGA: בקרב סובלים מ-AGA רמת הארומטז בפוליקלים באזור האוסיפיטלי הייתה גבוהה מאשר באזורים המקריחים. בנוסף, הובחן שנשים הנוטלות תרופות שמעכבות את פעילות ארומטז (שניתנות ללוקות בסרטן השד) סבלו תכופות מ-AGA. בפוליקלים מעור באזורים מקריחים נמצא ביטוי מוגבר ל- 3β-HSD ביחס לאזורים לא מקריחים ע"פ הראש. ולסיום 17β –HSD III מבוטא בפוליקלים בכל אזורי הגוף בגברים ובנשים, הבעיה העיקרית בנוגע אליו, שמלבד בפוליקלים הוא נמצא (ע"פ מה שידוע כיום) רק באשכים, שם יש לו תפקיד בהתמיינות מערכת המין, פגם בו מוביל לפסאודוהרמפרוטיזם בגברים, המתבטא באיברי מין חיצוניים נשיים, כלומר שלגבי אנזים זה יש לבדוק עוד תופעות לוואי לאורך זמן. בנוסף יש לזכור שאנזים זה חיוני לייצור טסטוסטרון באשכים, ולכן קיים חשש סביר שעיכובו יפגע בתפקוד המיני.
פעילות אנדרוגן רצפטור: אם כך, ברור כעת שהורמונים אנדרוגנים משפיעים על הפוליקל, אבל איך? הורמונים סטרואידים פועלים על ידי דיפוזיה דרך הממברנה של תא המטרה, וקשירה לרצפטור ציטוזולי, ומכאן והלאה משפיעים על התא בדרכים שונות שעיקרן ביטוי והשתקת גנים. במקרה שלנו הרצפטור הרלבנטי הוא האנדרוגן רצפטור (AR), ומן הסתם תכונותיו ופעילותו גם הם מהווים מוקד למחקר. קישור הורמון לרצפטור גורם לשינוי קונפורמטיבי שחושף אזורים קושרי DNA, אזורים אלה קושרים אלמנטים ספציפיים ב-DNA, אם כך – ריכוז AR משפיע על רגישות התא לאנדרוגנים. מספר ניסויים ותצפיות הראו את הקשר בין AR למחלות שונות ול-AGA: ידוע כי אנשים הסובלים מסינדרום של חוסר רגישות לאנדרוגנים כתוצאה מ-AR פגום, אינם סובלים מהתקרחות, מוטציות שונות ב-AR גורמות לעיוות בשרירים ובעמוד השדרה או לסרטן הערמונית (ואכן DHT משרה גידולים בערמונית). כבר ב-1992 גילה רנדל שקיים ביטוי AR מוגבר בפוליקלים באזורים הסובלים מהתקרחות, וב-2001 הראה אליס שפולימורפיזם ב-AR משפיע על התקרחות בגברים. מעניין לגלות שתאי פפילה דרמליים (להלן: DPC) באזור האוסיפיטלי אינם מכילים כלל AR, זאת בניגוד ל-DPC מאזורי הזקן ובית השחי, שמכילים AR ושמושפעים מהורמונים אנדרוגנים בצורה הפוכה מאשר DPC בקרקפת. מדידת כמות AR בתאי DP בתהליך in vitro היא תהליך מסובך, שדרש פיתוח פרוטוקול מתאים, עקב חוסר היציבות של AR, והוצאת DPC מסביבתם הטבעית שגורמת להם להופיע בצברים, ודורשת הדגרתם בסרום מתאים, ואכן כמות AR בתאי DP מאזור מקריח בקרקפת הייתה גדולה באופן משמעותי מהכמות בתאי DP באזורים בקרקפת שאינם מקריחים. בנוסף לגיל התורם של התאים לא הייתה השפעה על כמות AR. בקרב אנשים שאינם סובלים מ-AGA, כמות AR דומה בקרב גברים ונשים.
השפעת אנדרוגנים על ביטוי ציטוקינים: DHT נקשר באפיניות גבוהה מאוד ל-AR שנמצא ב-DPC בשלב האנגן, דבר שגורם לשפעול והשתקת גנים, אולם איזה? התשובה תמונה כפי הנראה בפקטורי גדילה. מתברר ש-DHT משרה סינתיזת TGF-β2, זהו ציטוקין הידוע כמשרה תהליכי אפופטוזיס בסוגים שונים של תאים.