הדוגמה של אנפינסן

הדּוֹגְמָה של אנפינסן (ידועה גם בתור ההיפותזה התרמודינמית) היא הנחה בביולוגיה מולקולרית שנתמכה על ידי זוכה פרס נובל כריסטיאן ב. אנפינסן. בהתבסס על עבודתו על חלבון הריבונוקלאז, קבע אנפינסן כי, לפחות עבור חלבונים קטנים וכדוריים, המבנה המרחבי הטבעי נקבע אך ורק על ידי רצף חומצות האמינו המרכיבות את החלבון. כלומר, לכל רצף חומצות אמינו קיים קיפול מרחבי ייחודי אשר נוצר באופן ספונטני. קיפול ייחודי זה הינו הקיפול הטבעי של החלבון.

ניסוי המפתח

הניסויונות של אנפינסן עם ריבונוקלאז הראו כי חלבון לא מקופל (שעבר דנטורציה) מסוגל להתקפל מחדש (בתהליך הקרוי רנטורציה) באופן ספונטני לקיפול הטבעי. תוצאה זו מראה כי לרצף פוליפפטידי ספציפי קיים גם קיפול מרחבי ייחודי, אליו השרשרת הפוליפפטידית מתקפלת באופן ספונטני. מבנה זה זהה למבנה הפעיל, הקרוי גם המבנה הטבעי (המבנה נטיבי). מבחינה סטטיסטית מדובר במבנה אחד מתוך אינסוף מבנים תיאורתיים אפשריים, והחלבון תמיד יתקפל למבנה הייחודי לרצף חומצות האמינו שלו. לפיכך, הדּוֹגְמָה של אנפינסן מצביעה על כך שתהליך הקיפול אינו אקראי, אלא מוכתב על ידי שיקולי אנרגיה שמוכתבים מהרכב ורצף חומצות האמינו של החלבון.

התנאים בבסיס הדּוֹגְמָה

מקובל להניח כי בתנאים בהם מתרחש קיפול החלבון, המבנה הטבעי הוא ייחודי, יציב ונוצר ספונטנית כך שמתקבל המבנה המרחבי בעל האנרגיה הנמוכה ביותר.
שלושה תנאים עומדים בבסיס הדּוֹגְמָה של אנפינסן:

• יחודיות - לרצף חומצות האמינו של החלבון לא תהיה קונפורמציה נוספת עם אנרגיה חופשית דומה, כמו האנרגיה של הקיפול הטבעי. בכך הקיפול הטבעי הינו ייחודי מבחינה אנרגתית לעומת מצבי קיפול אחרים. לפיכך, קיימת אנרגיה חופשית מינימלית שאין דומה לה (מינימום כללי או באנגלית global minimum).
• יציבות - הקיפול יהיה יציב מבחינה קינטית, כלומר שינויים קטנים, יחסית, בסביבה לא יגרמו לשינויים בקונפורמציה הבסיסית של הקיפול (שינויים מסוימים אפשריים). קיפול החלבון יהיה בעל אנרגיה נמוכה, בשווי משקל יציב עם תנאי הסביבה. האנרגיה החופשית של מצבי הקיפול בסביבות הקיפול הטבעי תהיה גבוהה, כדי לספק יציבות ראויה של הקיפול הטבעי (פונקציית האנרגיה של הקיפול הטבעי תזכיר משפך, ולא את תחתיתה של קערת מרק).
• נגישות קינטית - שינוי האנרגיה החופשית מהצורה הלא מקופלת של החלבון למצב המקופל, חייב להיות סביר מבחינה קינטית. כלומר, בתהליך קיפול השרשרת למבנה הנטיבי לא יתקיימו מצבי קונפורמציה לא סבירים מבחינה אנרגתית (לא יתקבלו שינויים מסובכים מאוד בצורת החלבון).

כיצד החלבון מגיע למבנה הטבעי, הוא נושא של התחום קיפול חלבונים, שיש לו דּוֹגְמָה קרובה הנקראת פרדוקס לוינתל. על פי פרדוקס זה, מספר הקונפורמציות התאורטי לחלבון גדול באופן אסטרונומי. המשמעות של מספר גדול כל כך של קונפורמציות אפשריות הינה כי, גם עבור חלבונים קטנים יחסית, לא ניתן לחזות באופן חישובי את מבנה החלבון על ידי הערכת כל הקונפורמציות האפשריות.

העובדה כי חלבונים מסוימים זקוקים לעזרתו של חלבון נוסף הנקרא שפרון על מנת להתקפל כראוי הוצעה כמפריכה את הדּוֹגְמָה של אנפינסן. ואולם, נראה כי השפרונים אינם קובעים את קונפורמצית קיפול החלבון, אלא מסייעים לתהליך הקיפול הספונטני בכך שהם מונעים אגרגציה של חלבונים לא מקופלים, ובכך מאפשרים להם להגיד למצב הקיפול הטבעי להם מבלי להשפיע בעצמם על המבנה המרחבי של הקיפול הטבעי.

ראו גם

• מבנה ראשוני
• מבנה שלישוני
• כריסטיאן אנפינסן
• ריבונוקלאז