כלל החמישה של ליפינסקי

כלל החמישה של ליפינסקי או כלל החמישה (RO5) הוא כלל שפותח בידי כריסטופר ליפינסקי בשנת 1997. מטרתו לקבוע את הזמינות הביולוגית של תרופות אוראליות.^[1]^[2]

כלל החמישה

זמינות ביולוגית (Bioavailability) של מולקולה תהיה קטנה יותר כאשר:

כאשר המשקל המולקולרי של התרופה גדול מ-500 דלטון.
כאשר יש יותר מעשרה אטומים המקבלים קשרי מימן (כמו אטום חנקן או אטום חמצן).
כאשר השומניות של המולקולה גדולה מחמש ( $log_{10}p>5$ ).^[א]
כאשר יש יותר מחמישה אטומים מוסרי מימן (חנקן או חמצן הקשורים לאטום מימן אחד לפחות).

כאשר שני קריטריונים תקפים עבור מולקולה, היא מאבדת את כל הזמינות הביולוגית שלה.

חשיבות וביקורת מדעית

המאמר המקורי של ליפינסקי משנת 2001 וחבריו צוטט באלפי מאמרים בשלושת העשורים שאחרי הופעתו.^[ב] בין המאמרים הללו ניתן למצוא גם מאמרי ביקורת. כך נטען ב-2003 כי למרות ההתלהבות ממודלים חישוביים לניבוי תכונות של ספיגה, פיזור, מטבוליזם ורעילות (ADME/Tox), השפעתם המעשית מאכזבת. הסיבות המרכזיות לכישלון זה, לפי החוקרים, הן איכות נתונים ירודה ומיעוט נתונים, פישוט יתר של תהליכים ביולוגיים מורכבים שלא ניתן לתאר באמצעות פרמטרים פשוטים כמו "חוק החמש" של ליפינסקי, והיעדר אימות קפדני של המודלים על תרכובות חדשות. המאמר מכיר בחשיבות גישת ליפינסקי לבחינת תכונות אלו בשלבים מוקדמים, אך מזהיר מפני הסתמכות יתרה על כלים חישוביים שעלולים להיות לא מדויקים ומטעים, וקורא לגישה מציאותית יותר המכירה במגבלותיהם.^[3] מאמר מ-2023 שניתח תרופות מעכבות קינאזות, מצא כי 30 מתוך 74 מהתרופות הללו אינן עומדות בחוק החמש. המאמר טוען שהסיבה לכך היא שהמטרות התרופתיות המודרניות דורשות לעיתים קרובות מולקולות גדולות ומורכבות יותר מאלו שהיו נפוצות כשליפינסקי ניסח את הכלל. לכן, שימוש נוקשה בחוק החמש כמסנן בשלבי הגילוי המוקדמים היה פוסל מועמדות מבטיחות שהפכו לבסוף לתרופות שאושרו לשיווק.^[4]

ביאורים

↑ פרמטר זה מודד את מידת המסיסות של המולקולה בשומן (ליפופיליות). ערך גבוה מדי עלול לגרום למולקולה "להיתקע" בממברנות שומניות ולא להגיע למחזור הדם. במאמר המקורי של ליפינסקי משנת 2001, מוקדש מקום נרחב לשיטות הערכת הליפופיליות. הפרמטר המרכזי למדידת ליפופיליות הוא Log P, והמאמר מתאר שתי דרכים עיקריות לקביעתו: 1. שיטות ניסיוניות: הדרך המסורתית והמדויקת ביותר, הכוללת מדידת חלוקת התרכובת בין שתי פאזות שאינן מתערבבות, לרוב אוקטנול ומים. 2. שיטות חישוביות: ליפינסקי שם דגש מיוחד על חשיבותן הגוברת של תוכנות חישוב, כשהבולטת ביניהן היא ClogP (קיצור של Calculated Log P, לוגריתם P מחושב). התוכנה מפרקת את המולקולה למקטעים קטנים, שלכל אחד מהם ערך ליפופיליות ידוע, וסוכמת את התרומות של כל המקטעים כדי להעריך את ה-Log P של המולקולה כולה. גישה זו אפשרה לסנן במהירות עצומה ספריות של מיליוני תרכובות.
↑ לפי אתר PubMed המאמר צוטט ביותר מ-6000 מאמרים עד 10.7.25. קישור

הערות שוליים

↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (במרץ 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.
↑ Lipinski CA (בדצמבר 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID 24981612.
↑ Terry R. Stouch, James R. Kenyon, Stephen R. Johnson, Xue-Qing Chen, Arthur Doweyko, Yi Li, In silico ADME/Tox: why models fail, Journal of Computer-Aided Molecular Design 17, 2003, עמ' 83–92 doi: 10.1023/a:1025358319677 (באנגלית)
↑ Robert Roskoski, Rule of five violations among the FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors, Pharmacological Research 191, 2023-05, עמ' 106774 doi: 10.1016/j.phrs.2023.106774 (באנגלית)

ערך זה הוא קצרמר בנושא רפואה. אתם מוזמנים לתרום לוויקיפדיה ולהרחיב אותו.

[3] פרמטר זה מודד את מידת המסיסות של המולקולה בשומן (ליפופיליות). ערך גבוה מדי עלול לגרום למולקולה "להיתקע" בממברנות שומניות ולא להגיע למחזור הדם. במאמר המקורי של ליפינסקי משנת 2001, מוקדש מקום נרחב לשיטות הערכת הליפופיליות. הפרמטר המרכזי למדידת ליפופיליות הוא Log P, והמאמר מתאר שתי דרכים עיקריות לקביעתו: 1. שיטות ניסיוניות: הדרך המסורתית והמדויקת ביותר, הכוללת מדידת חלוקת התרכובת בין שתי פאזות שאינן מתערבבות, לרוב אוקטנול ומים. 2. שיטות חישוביות: ליפינסקי שם דגש מיוחד על חשיבותן הגוברת של תוכנות חישוב, כשהבולטת ביניהן היא ClogP (קיצור של Calculated Log P, לוגריתם P מחושב). התוכנה מפרקת את המולקולה למקטעים קטנים, שלכל אחד מהם ערך ליפופיליות ידוע, וסוכמת את התרומות של כל המקטעים כדי להעריך את ה-Log P של המולקולה כולה. גישה זו אפשרה לסנן במהירות עצומה ספריות של מיליוני תרכובות.

[4] לפי אתר PubMed המאמר צוטט ביותר מ-6000 מאמרים עד 10.7.25. קישור

[Lipinski_2001-1] Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (במרץ 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.

[Lipinski_2004-2] Lipinski CA (בדצמבר 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID 24981612.

[5] Terry R. Stouch, James R. Kenyon, Stephen R. Johnson, Xue-Qing Chen, Arthur Doweyko, Yi Li, In silico ADME/Tox: why models fail, Journal of Computer-Aided Molecular Design 17, 2003, עמ' 83–92 doi: 10.1023/a:1025358319677 (באנגלית)

[6] Robert Roskoski, Rule of five violations among the FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors, Pharmacological Research 191, 2023-05, עמ' 106774 doi: 10.1016/j.phrs.2023.106774 (באנגלית)

[1]

[2]

[א]

[ב]

[3]

[4]