Mdm2

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
המבנה של mdm2

MDM2 הוא רגולטור שלילי חשוב של החלבון p53 שמונע גידולים. הוא השם של גם הגן וגם החלבון שהגן מקדד.

גילוי[עריכת קוד מקור | עריכה]

האונקוגן שמקדד את החלבון MDM2 שובט לראשונה, ביחד עם הגנים MDM1 ו-MDM3, משורת התאים העכבריים 3T3-DM. ביטוי יתר שלו, יחד עם Ras האונקוגני מניע התמרה של פיברובלסטים עכבריים, וביטוי של MDM2 גורם ליצירת גידולים בעכברים ערומים. לחלבון זה קיים הומולוג אנושי שלפעמים נקרא HDM2. אישוש לכך של-MDM2 יש חלק בהתפתחות גידולים, חוקרים מצאו רמות מוגברות של החלבון בסוגי סרטן מסוימים. MDM4, שלפעמים נקרא MDMX, הוא באותה משפחה של MDM2, וגם לו יש תפקיד כרגולטור שלילי של p53.

אינטראקציות[עריכת קוד מקור | עריכה]

המחקר הראה ש- MDM2 פועל ביחד עם HDAC1,[1] RPL26,[2] FKBP3,[3] CCNG1,[4] HTATIP,[5] GNL3,[6] Death associated protein 6,[7] PSME3,[8] Insulin-like growth factor 1 receptor,[9] RRM2B,[10] FOXO4,[11] Ribosomal protein L5,[6][12][13] Abl gene,[14] RYBP,[15] HIF1A,[16][17] PCAF,[18] TATA binding protein,[19][20] P73,[21][22] CTBP2,[23] NUMB,[24][25] P53,[26][27] P16,[7][12][28][29][30] PSMD10,[31] EP300,[32] CTBP1,[23] MDM4,[33][34][35][36] RPL11,[6][12] Promyelocytic leukemia protein,[37][38][39][40] Dihydrofolate reductase,[41] Arrestin beta 2,[42][43][44] Arrestin beta 1[43][44] ו- Ubiquitin C.[7][45][46]

מספר דרכים באפופטוזה של תאים

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Ito, Akihiro; Kawaguchi Yoshiharu; Lai Chun-Hsiang; Kovacs Jeffrey J; Higashimoto Yuichiro; Appella Ettore; Yao Tso-Pang (1 בנובמבר 2002). "MDM2-HDAC1-mediated deacetylation of p53 is required for its degradation". EMBO J. 21 (22): 6236–45. doi:10.1093/emboj/cdf616. PMC 137207. PMID 12426395. 
  2. ^ Ofir-Rosenfeld, Yaara; Boggs Kristy; Michael Dan; Kastan Michael B; Oren Moshe (1 באוקטובר 2008). "Mdm2 regulates p53 mRNA translation through inhibitory interactions with ribosomal protein L26". Mol. Cell 32 (2): 180–9. doi:10.1016/j.molcel.2008.08.031. PMC 2587494. PMID 18951086. 
  3. ^ Ochocka, Anna Maria; Kampanis Petros; Nicol Samantha; Allende-Vega Nerea; Cox Miranda; Marcar Lynnette; Milne Diane; Fuller-Pace Frances; Meek David (1 בפברואר 2009). "FKBP25, a novel regulator of the p53 pathway, induces the degradation of MDM2 and activation of p53". FEBS Lett. 583 (4): 621–6. doi:10.1016/j.febslet.2009.01.009. PMID 19166840. 
  4. ^ Zhao, Lili; Samuels Tina; Winckler Sarah; Korgaonkar Chandrashekhar; Tompkins Van; Horne Mary C; Quelle Dawn E (1 בינואר 2003). "Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways". Mol. Cancer Res. 1 (3): 195–206. PMID 12556559. 
  5. ^ Legube, Gaëlle; Linares Laetitia K; Lemercier Claudie; Scheffner Martin; Khochbin Saadi; Trouche Didier (1 באפריל 2002). "Tip60 is targeted to proteasome-mediated degradation by Mdm2 and accumulates after UV irradiation". EMBO J. (England) 21 (7): 1704–12. doi:10.1093/emboj/21.7.1704. PMC 125958. PMID 11927554. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 Dai, Mu-Shui; Sun Xiao-Xin; Lu Hua (1 ביולי 2008). "Aberrant expression of nucleostemin activates p53 and induces cell cycle arrest via inhibition of MDM2". Mol. Cell. Biol. 28 (13): 4365–76. doi:10.1128/MCB.01662-07. PMC 2447154. PMID 18426907. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 Ivanchuk, Stacey M; Mondal Soma; Rutka James T (1 ביוני 2008). "p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53". Cell Cycle 7 (12): 1836–50. doi:10.4161/cc.7.12.6025. PMID 18583933. 
  8. ^ Zhang, Zhuo; Zhang Ruiwen (1 במרץ 2008). "Proteasome activator PA28 gamma regulates p53 by enhancing its MDM2-mediated degradation". EMBO J. 27 (6): 852–64. doi:10.1038/emboj.2008.25. PMC 2265109. PMID 18309296. 
  9. ^ Sehat, Bita; Andersson Sandra; Girnita Leonard; Larsson Olle (1 ביולי 2008). "Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis". Cancer Res. 68 (14): 5669–77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6364. PMID 18632619. 
  10. ^ Chang, Lufen; Zhou Bingsen; Hu Shuya; Guo Robin; Liu Xiyong; Jones Stephen N; Yen Yun (1 בנובמבר 2008). "ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (47): 18519–24. doi:10.1073/pnas.0803313105. PMC 2587585. PMID 19015526. 
  11. ^ Brenkman, Arjan B; de Keizer Peter L J; van den Broek Niels J F; Jochemsen A G; Burgering Boudewijn M Th (2008). Cookson, Mark R., ed. "Mdm2 induces mono-ubiquitination of FOXO4". PLoS ONE 3 (7): e2819. doi:10.1371/journal.pone.0002819. PMC 2475507. PMID 18665269. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Zhang, Yanping; Wolf Gabrielle White; Bhat Krishna; Jin Aiwen; Allio Theresa; Burkhart William A; Xiong Yue (1 בדצמבר 2003). "Ribosomal protein L11 negatively regulates oncoprotein MDM2 and mediates a p53-dependent ribosomal-stress checkpoint pathway". Mol. Cell. Biol. 23 (23): 8902–12. doi:10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682. PMID 14612427. 
  13. ^ Marechal, V; Elenbaas B; Piette J; Nicolas J C; Levine A J (1 בנובמבר 1994). "The ribosomal L5 protein is associated with mdm-2 and mdm-2-p53 complexes". Mol. Cell. Biol. 14 (11): 7414–20. PMC 359276. PMID 7935455. 
  14. ^ Goldberg, Zehavit; Vogt Sionov Ronit; Berger Michael; Zwang Yaara; Perets Ruth; Van Etten Richard A; Oren Moshe; Taya Yoichi; Haupt Ygal (1 ביולי 2002). "Tyrosine phosphorylation of Mdm2 by c-Abl: implications for p53 regulation". EMBO J. 21 (14): 3715–27. doi:10.1093/emboj/cdf384. PMC 125401. PMID 12110584. 
  15. ^ Chen, Deng; Zhang Jianbing; Li Mao; Rayburn Elizabeth R; Wang Hui; Zhang Ruiwen (1 בפברואר 2009). "RYBP stabilizes p53 by modulating MDM2". EMBO Rep. 10 (2): 166–72. doi:10.1038/embor.2008.231. PMC 2637313. PMID 19098711. 
  16. ^ Chen, Delin; Li Muyang; Luo Jianyuan; Gu Wei (1 באפריל 2003). "Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function". J. Biol. Chem. 278 (16): 13595–8. doi:10.1074/jbc.C200694200. PMID 12606552. 
  17. ^ Ravi, R; Mookerjee B; Bhujwalla Z M; Sutter C H; Artemov D; Zeng Q; Dillehay L E; Madan A; Semenza G L; Bedi A (1 בינואר 2000). "Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha". Genes Dev. 14 (1): 34–44. PMC 316350. PMID 10640274. 
  18. ^ Jin, Yetao; Zeng Shelya X; Dai Mu-Shui; Yang Xiang-Jiao; Lu Hua (1 באוגוסט 2002). "MDM2 inhibits PCAF (p300/CREB-binding protein-associated factor)-mediated p53 acetylation". J. Biol. Chem. 277 (34): 30838–43. doi:10.1074/jbc.M204078200. PMID 12068014. 
  19. ^ Léveillard, T; Wasylyk B (1 בדצמבר 1997). "The MDM2 C-terminal region binds to TAFII250 and is required for MDM2 regulation of the cyclin A promoter". J. Biol. Chem. 272 (49): 30651–61. doi:10.1074/jbc.272.49.30651. PMID 9388200. 
  20. ^ Thut, C J; Goodrich J A; Tjian R (1 באוגוסט 1997). "Repression of p53-mediated transcription by MDM2: a dual mechanism". Genes Dev. 11 (15): 1974–86. doi:10.1101/gad.11.15.1974. PMC 316412. PMID 9271120. 
  21. ^ Bálint, E; Bates S; Vousden K H (1 ביולי 1999). "Mdm2 binds p73 alpha without targeting degradation". Oncogene 18 (27): 3923–9. doi:10.1038/sj.onc.1202781. PMID 10435614. 
  22. ^ Zeng, X; Chen L, Jost C A; Maya R; Keller D; Wang X; Kaelin W G; Oren M; Chen J; Lu H (1 במאי 1999). "MDM2 suppresses p73 function without promoting p73 degradation". Mol. Cell. Biol. 19 (5): 3257–66. PMC 84120. PMID 10207051. 
  23. ^ 23.0 23.1 Mirnezami, Alexander H; Campbell Sandra J; Darley Matthew; Primrose John N; Johnson Peter W M; Blaydes Jeremy P (1 ביולי 2003). "Hdm2 recruits a hypoxia-sensitive corepressor to negatively regulate p53-dependent transcription". Curr. Biol. 13 (14): 1234–9. doi:10.1016/S0960-9822(03)00454-8. PMID 12867035. 
  24. ^ Yogosawa, Satomi; Miyauchi Yasuhiro; Honda Reiko; Tanaka Hirofumi; Yasuda Hideyo (1 במרץ 2003). "Mammalian Numb is a target protein of Mdm2, ubiquitin ligase". Biochem. Biophys. Res. Commun. 302 (4): 869–72. doi:10.1016/S0006-291X(03)00282-1. PMID 12646252. 
  25. ^ Colaluca, Ivan N; Tosoni Daniela; Nuciforo Paolo; Senic-Matuglia Francesca; Galimberti Viviana; Viale Giuseppe; Pece Salvatore; Di Fiore Pier Paolo (1 בינואר 2008). "NUMB controls p53 tumour suppressor activity". Nature 451 (7174): 76–80. doi:10.1038/nature06412. PMID 18172499. 
  26. ^ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (1 במאי 1997). "Mdm2 promotes the rapid degradation of p53". Nature 387 (6630): 296–9. doi:10.1038/387296a0. PMID 9153395. 
  27. ^ Honda, Tanaka & Yasuda 1997
  28. ^ Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (1 במרץ 1998). "ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways". Cell 92 (6): 725–34. doi:10.1016/S0092-8674(00)81401-4. PMID 9529249. 
  29. ^ Clark, Paula A; Llanos Susana; Peters Gordon (1 ביולי 2002). "Multiple interacting domains contribute to p14ARF mediated inhibition of MDM2". Oncogene 21 (29): 4498–507. doi:10.1038/sj.onc.1205558. PMID 12085228. 
  30. ^ Pomerantz, J; Schreiber-Agus N; Liégeois N J; Silverman A; Alland L; Chin L; Potes J; Chen K; Orlow I; Lee H W; Cordon-Cardo C; DePinho R A (1 במרץ 1998). "The Ink4a tumor suppressor gene product, p19Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53". Cell 92 (6): 713–23. doi:10.1016/S0092-8674(00)81400-2. PMID 9529248. 
  31. ^ Qiu W, Wu J, Walsh EM, et al. (1 ביולי 2008). "Retinoblastoma protein modulates gankyrin-MDM2 in regulation of p53 stability and chemosensitivity in cancer cells". Oncogene 27 (29): 4034–43. doi:10.1038/onc.2008.43. PMID 18332869. 
  32. ^ Grossman SR, Perez M, Kung AL, et al. (1 באוקטובר 1998). "p300/MDM2 complexes participate in MDM2-mediated p53 degradation". Mol. Cell 2 (4): 405–15. doi:10.1016/S1097-2765(00)80140-9. PMID 9809062. 
  33. ^ Kadakia, Madhavi; Brown Thomas L; McGorry Molly M; Berberich Steven J (1 בדצמבר 2002). "MdmX inhibits Smad transactivation". Oncogene 21 (57): 8776–85. doi:10.1038/sj.onc.1205993. PMID 12483531. 
  34. ^ Tanimura, S; Ohtsuka S; Mitsui K; Shirouzu K; Yoshimura A; Ohtsubo M (1 במרץ 1999). "MDM2 interacts with MDMX through their RING finger domains". FEBS Lett. 447 (1): 5–9. doi:10.1016/S0014-5793(99)00254-9. PMID 10218570. 
  35. ^ Badciong, James C; Haas Arthur L (1 בדצמבר 2002). "MdmX is a RING finger ubiquitin ligase capable of synergistically enhancing Mdm2 ubiquitination". J. Biol. Chem. 277 (51): 49668–75. doi:10.1074/jbc.M208593200. PMID 12393902. 
  36. ^ Linke, K; Mace P D; Smith C A; Vaux D L; Silke J; Day C L (1 במאי 2008). "Structure of the MDM2/MDMX RING domain heterodimer reveals dimerization is required for their ubiquitylation in trans". Cell Death Differ. 15 (5): 841–8. doi:10.1038/sj.cdd.4402309. PMID 18219319. 
  37. ^ Bernardi, Rosa; Scaglioni Pier Paolo; Bergmann Stephan; Horn Henning F; Vousden Karen H; Pandolfi Pier Paolo (1 ביולי 2004). "PML regulates p53 stability by sequestering Mdm2 to the nucleolus". Nat. Cell Biol. 6 (7): 665–72. doi:10.1038/ncb1147. PMID 15195100. 
  38. ^ Zhu, Hongyan; Wu Liqing; Maki Carl G (1 בדצמבר 2003). "MDM2 and promyelocytic leukemia antagonize each other through their direct interaction with p53". J. Biol. Chem. 278 (49): 49286–92. doi:10.1074/jbc.M308302200. PMID 14507915. 
  39. ^ Kurki S, Latonen L, Laiho M (1 באוקטובר 2003). "Cellular stress and DNA damage invoke temporally distinct Mdm2, p53 and PML complexes and damage-specific nuclear relocalization". J. Cell. Sci. 116 (Pt 19): 3917–25. doi:10.1242/jcs.00714. PMID 12915590. 
  40. ^ Wei, Xiaolong; Yu Zhong Kang; Ramalingam Arivudainambi; Grossman Steven R; Yu Jiang H; Bloch Donald B; Maki Carl G (1 באוגוסט 2003). "Physical and functional interactions between PML and MDM2". J. Biol. Chem. 278 (31): 29288–97. doi:10.1074/jbc.M212215200. PMID 12759344. 
  41. ^ Maguire, Maria; Nield Paul C; Devling Timothy; Jenkins Rosalind E; Park B Kevin; Polański Radoslaw; Vlatković Nikolina; Boyd Mark T (1 במאי 2008). "MDM2 regulates dihydrofolate reductase activity through monoubiquitination". Cancer Res. 68 (9): 3232–42. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. PMID 18451149. 
  42. ^ Wang, Ping; Gao Hua; Ni Yanxiang; Wang Beibei; Wu Yalan; Ji Lili; Qin Linhua; Ma Lan; Pei Gang (1 בפברואר 2003). "Beta-arrestin 2 functions as a G-protein-coupled receptor-activated regulator of oncoprotein Mdm2". J. Biol. Chem. 278 (8): 6363–70. doi:10.1074/jbc.M210350200. PMID 12488444. 
  43. ^ 43.0 43.1 Wang, Ping; Wu Yalan; Ge Xin; Ma Lan; Pei Gang (1 במרץ 2003). "Subcellular localization of beta-arrestins is determined by their intact N domain and the nuclear export signal at the C terminus". J. Biol. Chem. 278 (13): 11648–53. doi:10.1074/jbc.M208109200. PMID 12538596. 
  44. ^ 44.0 44.1 Shenoy, Sudha K; Xiao Kunhong; Venkataramanan Vidya; Snyder Peter M; Freedman Neil J; Weissman Allan M (1 באוגוסט 2008). "Nedd4 mediates agonist-dependent ubiquitination, lysosomal targeting, and degradation of the beta2-adrenergic receptor". J. Biol. Chem. 283 (32): 22166–76. doi:10.1074/jbc.M709668200. PMC 2494938. PMID 18544533. 
  45. ^ Song, Min Sup; Song Su Jung; Kim So Yeon; Oh Hyun Jung; Lim Dae-Sik (1 ביולי 2008). "The tumour suppressor RASSF1A promotes MDM2 self-ubiquitination by disrupting the MDM2-DAXX-HAUSP complex". EMBO J. 27 (13): 1863–74. doi:10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425. PMID 18566590. 
  46. ^ Yang, Wensheng; Dicker David T; Chen Jiandong; El-Deiry Wafik S (1 במרץ 2008). "CARPs enhance p53 turnover by degrading 14-3-3sigma and stabilizing MDM2". Cell Cycle 7 (5): 670–82. doi:10.4161/cc.7.5.5701. PMID 18382127.