קולטן ניקוטיני
קולטן ניקוטיני או nAChRs, הוא פוליפפטיד המגיב לנוירוטרנסמיטר אצטילכולין. קולטן ניקוניטי הוא קולטן יונוטרופי המופעל על-ידי ניקוטין ומכאן שמו. ניקוטין לא נקשר לקולטן השני לאצטילכולין הקרוי קולטן מוסקריני ובכך מסווג את ההבדל בין שני הקולטנים.
קולטנים ניקוטיניים לאצטילכולין נמצאים בצד הבתר-סינפטי של צומת העצב-שריר וכן בגנגליונים האוטונומיים ובמערכת העצבים המרכזית. קשירת אצטילכולין לקולטן מפעילה אותו וגורמת לכניסת יוני נתרן (בעיקר) ולדפולריזציה של הממברנה.
קולטנים ניקוטיניים הם הקולטנים היונוטרופיים הנחקרים ביותר. הקולטנים הראשונים שנחקרו ואופינו במבנה ובתפקוד היו בשרירי שלד של חולייתנים, ובאיבר החשמל של דג החשמל Torpedo שהם עשירים מאוד בקולטנים אלה.
ברנרד כץ (Bernard Katz) וריקרדו מיליידי (Ricardo Miledi) שהחלו את עבודותיהם בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20, היו החוקרים הראשונים שחקרו את הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין. הם סיפקו תובנות בסיסיות לגבי המבנה והתפקוד של הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין (AChR) בצומת עצב שריר והניחו את היסודות להבנה מודרנית של הולכה סינפטית.
מאוחר יותר שיטת קיבוע הפיסה, (patch-clamp) מתעלות יחידות שפותחה על ידי ברט סקמן (Bert Sakmann) וארווין נהר (Ervin Neher) אפשרה מדידות אלקטרופיזיולוגיות מקולטני nAChR בצומת עצב-שריר.[1]
תפקוד הקולטנים
[עריכת קוד מקור | עריכה]השפעתו של קולטן ניקוטיני היא תמיד מעוררת. קולטני ניקוטין מגיבים גם לתרופות כגון ניקוטין שהוא אגוניסט שנקשר לקולטן. הקולטנים מצאים במערכת העצבים המרכזית וההיקפית, בשרירים וברקמות רבות אחרות של אורגניזמים רבים.
בצומת עצב שריר: הפעלה של הקולטן הניקוטיני בצומת העצב-שריר גורמת להתכווצות השריר[2].
בגנגליונים האוטונומיים: הפעלת קולטנים ניקוטיניים במערכת הסימפתית והפרה- סימפתית גורמת לעירור הנוירונים הפוסט-גנגליונים ושחרור נוירוטרנסמיטר על תאי המטרה - הנוירונים הפוסטגנגליונים.
במערכת העצבים המרכזית - CNS: הפעלת קולטנים הניקוטיניים גורמת לגירוי של נוירונים פרה-סינפטיים ופוסט-סינפטיים.[3]
במערכת החיסון, nAChRs מווסת תהליכים דלקתיים ומאותת דרך מסלולים תוך-תאיים נפרדים. [1]
אצל חרקים, המערכת הכולינרגית מוגבלת למערכת העצבים המרכזית.
שימוש קליני
[עריכת קוד מקור | עריכה]על ידי חסימה סלקטיבית של קולטנים ניקוטיניים, חוקרים יכולים לחקור את התפקודים הספציפיים של קולטנים אלה בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים וכך להבין הבנה עמוקה יותר את מערכת העצבים ולפתח טיפולים ממוקדים למגוון מצבים.
השימוש באגוניסטים ובאנטגוניסטים של קולטנים ניקוטיניים לאצטילכולין משמש כעת למחקר ולצרכים רפואיים החל בהרדמה ועד לטיפול בתסמונות ומחלות נוירולוגיות.
הרדמה
[עריכת קוד מקור | עריכה]חסימת הקולטנים הניקוטיניים בקשר עצב שריר ומניעת התכווצות השרירים.
קוררה[4] רעל בו השתמשו האינדיאנים באמריקה הדרומית והמרכזית למשיחת חיצים כדי לצוד בעלי חיים הוא אנטגוניסט לקולטנים הניקוטיניים. כיום משתשים בנגזרות סינתטיות כמו rocuronium and vecuronium כדי לגרום להרפיית שרירים, להקל על אינטובציה וכן לצורך ניתוחים מסוימים בעיקר של החזה והבטן.
תסמונות פיזיולוגיות ופסיכיאטריות
[עריכת קוד מקור | עריכה]
ניסטגמוס (Nystagmus) היא תסמונת שבה ישנן תנועות עיניים לא רצוניות. הזרקת חוסמי קולטנים ניקוטיניים לאצטילכולין יכולה להקל על התנועות הלא רצוניות.
תסמונת טורט (Tourette syndrome): תסמונת המאופיינת בתנועות לא רצוניות, חזרתיות, טיקים והשמעת קולות לא רצוניים. עיכוב קולטני אצטיכולין על-ידי שימוש באנטגוניסט יכול להביא לשליטה טובה יותר בשרירים.
סכיזופרניה (שַׁסַּעַת - Schizophrenia): במחלה זו נמצאה ירידה בכמות הקולטנים הניקוטיניים במוח, בעיקר באזורים הקשורים לקשב, לזיכרון ולעיבוד מידע חושי. ניקוטין וואגוניסטים אחרים יכולים לשפר זמנית חלק מהקשיים הקוגניטיביים, ולכן נבדקות כטיפול אפשרי. חשוב לזכור שעישון, כטיפול, אינו מומלץ.
מחלת האלצהיימר (Alzheimer's disease): במחלת זו נפגעים במיוחד נוירונים המשתמשים באצטילכולין, חומר חשוב לזיכרון וללמידה. עם התקדמות המחלה מספר הקולטנים הניקוטיניים במוח קטן. התרופות הקיימות מנסות להעלות את רמת האצטילכולין, וכן נבדקות גם תרופות שמפעילות ישירות את הקולטנים, בתקווה לשפר את הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי. נוסף להתנוונות נוירונים כולינריגיים חלה ירידה משמעותית במספר הקולטנים הניקוטיניים באזורים חשובים במוח, כמו קליפת המוח וההיפוקמפוס, דבר הגורם לדעיכה קוגניטיבית. כמו כן יש גם ראיות לכך שהחלבון β-amyloid (Aβ), שמצטבר במוח של חולי אלצהיימר, יכול לשבש את פעולתם של הקולטנים ולגרום ללפגיעה בתקשורת הסינפטית ולקשיי זיכרון. פוטנציאל טיפולי: אגוניסטים לקולטנים אלה עשויים לשפר תסמינים קוגניטיביים ולהאט את התקדמות המחלה.[5]
מחלת פרקינסון (Parkinson's disease): בפרקינסון נהרסים במוח תאים שמפרישים דופמין, דבר שגורם להפרעות תנועה. קולטנים ניקוטיניים מסייעים לשחרור דופמין, ולכן יש עניין מחקרי בניקוטין ובתרופות דומות כטיפול אפשרי. מחקרים מצאו שמעשנים חולים פחות בפרקינסון, אם כי עישון עצמו אינו מומלץ כטיפול.[6]
שימוש מחקרי
[עריכת קוד מקור | עריכה]קולטני אצטילכולין ניקוטיניים ממלאים תפקוד חשוב בתפקוד המוח, בזיכרון, בקשב ובהתמכרות. הבנה טובה יותר של פעילותם עשויה להוביל בעתיד לטיפולים יעילים ובטוחים יותר במחלות כמו סכיזופרניה, אלצהיימר ופרקינסון. בגלל מעורבותם הרחבה של קולטנים ניקוטיניים והחפיפה בין תת-היחידות השונות קשה מאוד לפתח תרופות מדויקות. רבות מהתרופות שנבדקו כשלו בניסויים קליניים עקב חוסר יעילות או תופעות לוואי שהגבילו מאוד את טווח המינון.
α-bungarotoxin ההוא רעלן שמקורו בארס נחשים, הנקשר באופן סלקטיבי לקולטני אצטילכולין ניקוטיניים מסוימים, בעיקר לתת־היחידה α7, וחוסם את פעולתם. חסימה זו מונעת העברת אותות עצביים, ועלולה לגרום לשיתוק שרירים. במחקר מדעי משמש הרעלן כלי חשוב לזיהוי, מיפוי ומדידה של קולטנים ניקוטיניים במוח וברקמות אחרות.[7]
מחקרים רבים עוסקים בפיתוח תרופות שמפעילות את הקולטנים היונוטרופיים (אגוניסטים), מתוך תקווה שהן יעזרו לשפר תפקודים קוגניטיביים.
קישורים חיצוניים
[עריכת קוד מקור | עריכה]
הערות שוליים
[עריכת קוד מקור | עריכה]- ↑ Tocris Bioscience, An Introduction to Nicotinic ACh Receptors, News-Medical, 2020-04-13 (באנגלית)
- ↑ גריג ר. ג. וזימברדו פ.ג. (2010). מבוא לפסיכולוגיה. הוצאת האוניברסיטה הפתוחה.
- ↑ U. F. O. Themes, Acetylcholine Receptor Agonists, Basicmedical Key, 2017-01-01 (באנגלית אמריקאית)
- ↑ "Curare | Natural Muscle Relaxant & Chemical Compound | Britannica". Encyclopedia Britannica (באנגלית).
- ↑ Sylvia Lombardo, Uwe Maskos, Role of the nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer's disease pathology and treatment, Neuropharmacology, The Nicotinic Acetylcholine Receptor: From Molecular Biology to Cognition 96, 2015-09-01, עמ' 255–262 doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.11.018
- ↑ Christian P. Schaaf, Nicotinic acetylcholine receptors in human genetic disease, Genetics in Medicine 16, 2014-09, עמ' 649–656 doi: 10.1038/gim.2014.9
- ↑ Moshe Balass, Ephraim Katchalski-Katzir, Sara Fuchs, The α-bungarotoxin binding site on the nicotinic acetylcholine receptor: Analysis using a phage–epitope library, Proceedings of the National Academy of Sciences 94, 1997-06-10, עמ' 6054–6058 doi: 10.1073/pnas.94.12.6054