מחקרי עוקבה (Cohort study) הינם תת-סוג של מחקרים תצפיתייםאפידמיולוגים המצויים בשימוש ברפואה, מדעי החברה, אקטואריה, סיעוד, אקולוגיה וניתוח עסקי. מחקרים אלו נחשבים ל״תקן הזהב״ (Gold standard) במחקרים תציפתיים פרטניים בהם בודקים יחסים אטיולוגיים, כמו למשל האם יש קשר בין חשיפה לגורם כלשהו למחלה או תופעת לוואי מסויימת והאם הקשר הוא קשר סיבתי (למרות שלא ניתן לקבוע סיבתיות על סמך מחקר יחיד).
פירוש המונח ״עוקבה״ הוא קבוצת אנשים בעלי אפיון סטטיסטי או דמוגראפי משותף, כגון שנת לידה, מצב משפחתי וכו׳, הנתונה למעקב ולמחקר. קבוצת העוקבה בהכרח תהיה קבוצת אנשים אשר לא חולים במחלה הנבדקת[1][2].
חשיפה חדה/אקוטית וחד-פעמית, למשל אירוע של חשיפה לקרינה כתוצאה מפיצוץ גרעיני.
חשיפה כרונית וממושכת, למשל חשיפה לזיהום סביבתי או לרעש בעבודה.
גורם החשיפה יכול להיות גורם סיכון או גורם מגן. אם גורם החשיפה הוא גורם סיכון- נצפה ששיעור המחלה בקרב החשופים יהיה גבוה יותר מאשר בקרב הלא-חשופים. מנגד, אם גורם החשיפה הוא גורם מגן- נצפה ששיעור המחלה בקרב החשופים יהיה נמוך יותר מאשר בקרב הלא-חשופים.
תקופת העוקבה יכולה להשתנות במידה ניכרת בהתאם לגורם החשיפה ולתוצא הנבדק (למשל מחלה אקוטית או כרונית). לדוגמא, משרדי בריאות נוטים לבצע מחקרי עוקבה קצרים (שבועות עד חודשים) בכדי לנטר גורמים חשודים במקרי התפרצות מגיפה למשל. מאידך, ארגוני מחקר וגופים אקדמיים נוטים לחקור חשיפות כרוניות העלולות להוביל לדוגמא למחלות קרדיווסקולריות וסרטן כך שהעוקבה יכולה להמשך תקופות ארוכות (שנים עד עשורים)[2].
אוכלוסיות המחקר מורכבות מקבוצה החשופה לגורם העניין הנבדק ומקבוצה שאינה חשופה לו. ישנה חשיבות רבה שהן החשיפה והן התוצא בקבוצות אלו ימדדו ברמת דיוק גבוהה[1]. נהוג להבדיל בין שתי דרכים עיקריות לבחירת קבוצות החשופים והלא-חשופים:
מדגם נוחות- שיטה זו מתבססת על בחירת הנחקרים הקלים ביותר להשגה עבור עורך המחקר. יתרונה הגדול של שיטה זו הוא המחיר הזול שלה. חסרונותיה הם שהמדגם יהיה בהכרח מקבוצה חברתית מסוימת ולכן לא יהיה מייצג. שיטה זו מקובלת במחקרים ראשוניים.
תיאור בחירת אוכלוסיות המחקרמדגם אקראי- במדגם כזה כל פרט ופרט נבחר למדגם בהליך אקראי מתוך מסגרת הדגימה, כך שלכל פרט במסגרת יש אותו סיכוי להיות במדגם. מדגם כזה נותן ייצוג טוב של האוכלוסיה אך חסרונו הוא שתת-אוכלוסיות קטנות אינן באות לידי ביטוי בו, שכן אין כל ביטחון שאכן תידגם כמות מספקת מאותה תת-אוכלוסייה.
קבוצת הפרטים שייבחרו להרכבת קבוצת החשופים במחקר עוקבה יכולים להגיע ממקורות מגוונים כך שבחירה בקבוצה מסויימת על-פני אחרת תלוייה במגוון שיקולים הסתברותיים ומדעיים שונים, כולל תדירות החשיפה ושאלת המחקר הנבדקת. במרבית המקרים, קבוצת החשופים תבחר מתוך אוכלוסיה גדולה יותר תוך הקפדה על כך שקבוצה זו תייצג את הקבוצה ממנה היא נבחרה ככל הניתן. בחשיפות נפוצות או כאלו המתרחשות בתדירות גבוהה, כגון עישון או שתיית קפה, ניתן יהיה לבחור מדגם ממגוון אוכלוסיות, תרבויות ואזורים גאוגרפיים שונים. עם זאת בחשיפות נדירות, המקושרות בד״כ לעיסוקים מסויימים (כריית אורניום, עבודה במספנות וכו׳), גורמים סביבתיים ספציפיים (למשל מחייה ליד אזור להטמנת פסולת רעילה) או אירועים ייחודיים (הטלת פצצה גרעינית על הירושמיה) ישנה התמקדות בקבוצה ספציפית על-פני אחרת בגלל הגורמים הייחודים שהחשיפה עלולה לגרום לקבוצה זו. תחת הקטגוריה האחרונה אפשר להכליל בנוסף חולים שנחשפו לטיפולים מסויימים (הקרנות, תרופות חדשות ועוד) או קבוצות המקפידות על דיאטה שהשלכותיה עדיין מצויות במחקר (טבעונות לדוגמא)[3].
בחירת אוכלוסיית הלא-חשופים היא שלב מרכזי במחקר עוקבה וחשיבותה אינה פוחתת מבחירת אוכלוסיית החשופים. השוני שימדד בין קבוצות אלו יהוו פאקטור מכריע במחקר הקובע האם ישנו קשר בין החשיפה לגורם הנבדק ולתוצא הנחשד. העיקרון המרכזי בבחירת משתתפים המרכיבים את קבוצה זו הינו שעליהם להיות זהים עד כמה שניתן לקבוצת החשופים בתכונות ובמאפיינים היכולים להיות קשורים לתוצא הנבדק מלבד גורם החשיפה כך שאם אין קשר בין גורם זה לתוצא הנחשד שיעורי התוצא בקרב החשופים והלא-חשופים יהיה זהה[3]. יחד עם זאת, מכיוון שהקבוצות לעולם לא יכולות להיות זהות לחלוטין, יש צורך בתיעוד מידע רב ככל האפשר על המשתתפים תוך התחשבות בערפלנים ובגורמי הטייה נוספים.
מדד הקשר העיקרי במחקרי עוקבה הינו מדד הקרוי סיכון יחסי או יחס השיעורים (Relative risk). זהו מדד להערכת הסיכון להתפחות מחלה באנשים החשופים לגורם הסיכון (+R) בהשוואה לאנשים שאינם חשופים לגורם זה (-R).
במחקרי עוקבה, כמו בשאר סוגי המחקרים התצפיתיים, יכולות להתרחש טעויות אקראיות הנובעות משונות אקראית של אוכלוסיית המחקר מהאוכלוסייה הכללית וטעויות עקביות/סיסטמיות הנובעות מליקוי שיטתי במערך המחקר (בחירה לקוייה של אוכלוסיית המחקר, איסוף או ניתוח נתונים שגוי ועוד). בנוסף, ישנו סיכון למספר סוגי הטיות, כגון הטיית עובד האופיינית במחקר עוקבה תעסוקתי פרוספקטיבי ונובעת מעצם העובדה שעובד אשר התקבל לעבודה מראש בריא יותר מאדם בן גילו שאיננו עובד והטיית היענות הנובעת מכך שהמשתתפים המסכימים להשתתף במחקר עוקבה שונים ממי שאינו משתתף במחקר. כמו כן, קיימות הטיות מידע כגון הטיית מרואיין בו הערכת התוצא מסתמכת על ראיון ולא ניתן לאמת אובייקטיבית את התוצא, הטיות של סיווג מוטעה של נתונים ו/או ערפלנים (מצב בו קשר נסיבתי בין חשיפה לגורם הנבדק מתקיים כתוצאה מקיומו של גורם נוסף הקשור בשניהם). הטיות אלו עלולות להקשות על השוואה בין קבוצת החשופים והלא-חשופים ולהחליש בצורה משמעותית את המסקנות ממחקרים אלו. כמו כן, אם המחלה הנבדקת היא קצרת מועד או נדירה, יחסים זמניים בין חשיפה לתוצאה עלולים להעלם מעיני החוקר או שיווצר צורך בקבוצת עוקבה גדולה ויקשה בצורה משמעותית את המחקר [1][2].
זהו מצב המתרחש כאשר כמות המשתתפים המסיימת את ניסוי העוקבה קטנה מכמות המשתתפים בתחילתו עקב נשירת משתתפים. אובדן למעקב נגרם כתוצאה ממכלול גורמים: שינוי מקום מגורים, מקום עבודה, סטטוס משפחתי ועוד. אומדן למעקב עלול לגרום להטייה באומדן הקשר. ישנן מספר דרכים מקובלות שהוכחו כיעילות בהקטנת קטימה במחקרים, כגון איסוף מידע חוץ-מחקרי (אינו קשור לגורם החשיפה הנבדק) רב ככל-הניתן על המשתתפים. רישום שמות חברים, קרובי משפחה, אמצעי תקשרות מעודכנים, רכבים בבעלות המשתתפים ואף עבר צבאי עוזרים לייחד כל פרט ולתחזק הקשר עמו[3].
הנחות יסוד למקרים בהם מתרחש אובדן למעקב:
המשתתפים שנשרו ממעקב דומים במאפייניהם לאלו שנותרו בו.
שיעור האירעות של תוצא בריאותי מסויים (מחלה למשל) בקרב הנושרים דומה לשיעור האירעות בקרב הנותרים.
לא ניתן להתעלם מהמשתתפים שנשרו ולהזניח אותם בעת חישוב המדדים הסטטיסטיים.
במקרים בהם הנחות אלו מתקיימות, נהוג לחשב את שיעור האירעות כיחס בין מספר אירועי התוצא שנצפו לגודל העוקבה ההתחלתי פחות חצי מאירועי הקטימה.
במידה והנחות בסיס אלו לא מתקיימות, נוצרת הטייה דפרנציאלית בה לא ניתן יהיה לחשב את שיעורי האירעות בצורה זו וקיים חשש לשיבוש מדדי הקשר בין החשופים ללא-חשופים.
במחקרים מסוג זה מתבצע מעקב אחר קבוצת אנשים בעלי מאפיינים ותכונות זהות עד כמה שניתן מלבד גורם החשיפה הנבדק למשך פרק זמן מוגדר בכדי לקבוע את השפעת החשיפה לגורם זה על מצב חולי מסויים. עיקר חשיבותם של מחקרים מסוג זה מתבטאת בחקר האטיולוגיה של מחלות והפרעות שונות.
שלב ראשון במחקרי עוקבה פרוספקטיביים הינו הגדרה מיהם האנשים שירכיבו את קבוצת ה״חשופים״ ואת קבוצת ה״לא חשופים״ אחריהם נרצה לבצע מעקב. לאחר מכן, ישנו צורך לאתר ולגייס אנשים המתאימים לקרטריונים הייחודיים של המחקר ולאסוף מידע התחלתי רב ככל האפשר (למשל מצב בריאותי עדכני, אורחות חיים וכו׳). בשלב השני מתבצע המעקב עצמו, שלב שיכול לקחת שנים עד עשורים, בכדי לקבוע האם ומתי האנשים בעוקבה ייפתחו מחלה, האם ישנו קשר וכיצד רמות החשיפה משפיעות על התחלואה.
עיקרון מרכזי בביצוע מחקר פרוספקטיבי אשר נתוניו נאספים בזמן אמת מתבטא בכך שבנקודת תחילתו של המחקר אף אחד מהמשתתפים המרכיבים את העוקבה לא פיתח עדיין את התוצא הנחקר. לאחר סיום תקופת העוקבה, החוקרים ישתמשו במידע שנאסף בכדי להרכיב היפותזה על הקשר בין חשיפה לגורמי הסיכון לבין האירעות המחלה.
יתרון בולט של סוג מחקר זה נגזר ישירות מיכולת לעצב את מחקר העוקבה, תיעוד מדויק ובפרקי זמן קבועים תוך הקפדה על צמצום נשירת משתתפים. ניתן לומר איפוא שתוצאות ממחקר עוקבה פרוספקטיבי הן האמינות ביותר בקטגוריה של מחקרים תצפיתיים וחזקות משמעותית מתוצאות שיתקבלו ממחקרי חתך או ממחקרים רטרוספקטיביים. עם זאת, חשוב לשים לב שזהו עדיין מחקר תצפיתי בו החוקר אינו שולט על תנאי הניסוי ואף לא על רמות החשיפה אלא משמש כצופה בלבד. בנוסף, מעקב אחר קבוצת משתתפים גדולה למשך תקופת זמן של שנים יכול להוביל ליחס נשירת משתתפים גבוה, יקר ליישום ובסופו עלולה להצטבר מסת נתונים שפענוחם יכול לקחת זמן רב[2][4][5].
אלו הם סוגי מחקר בהם ישנו מבט לאחור לאירועים שהתרחשו בעבר. העיקרון הבסיסי של עוקבה בו נלקחות שתי קבוצות, חשופים ולא-חשופים, הזהות במרבית המאפיינים מלבד גורם החשיפה הנבדק נשמר גם בסוג מחקר זה.
השלב הראשוני של המחקר כולל איתור וגיוס מאגרי מידע של עוקבות מתאימות העונות על הקריטריונים אותם הגדיר החוקר. בתום שלב זה, ישנו צורך בקביעת פרק זמן מוגדר בו ייאספו נתונים שתועדו על קבוצות אלו. במילים אחרות, רק איסוף הנתונים מתרחש בהווה (לדוגמא, האירעות של מקרי שבץ בקרב טבעונים בין השנים 2000-2010) כך שניתן לומר כי פרק הזמן שלוקח ליישם מחקרים מסוג זה הוא פרק הזמן הלוקחים תהליכי ההחלטה על הקבוצות המשתתפות בניסוי ופענוח הנתונים. בשלב האחרון, לאחר בחינה מדוקדקת של הנתונים, יתקבלו מדדי קשר שיעזרו לחוקר לבסס הערכה לגבי עוצמת הקשר בין חשיפה לתוצאה.
בהתחשב בעובדות אלו, ניתן לציין כי למחקרים רטרוספקטיביים ישנם מספר יתרונות ביחס למחקרים פרוספקטיביים. במחקרי עוקבה רטרוספקטיבים יידרש זמן קצר ואמצעים כלכליים מועטים בצורה משמעותית ממחקרים פרוספקטיביים למרות שהם מכילים את יתרונותיו של מחקר עוקבה. עריכת מחקר רטרוספקטיבי טומן בחובו מספר חסרונות: מכיוון שהעוקבה נערכה בעבר והנתונים שתועדו הם הנתונים היחידים שעומדים לרשותו של החוקר, מאפיינים סטטיסטים שלא נמדדו לא יוכלו להיות משוחזרים. בנוסף, מחקר זה לא מעניק לחוקר שמסתכל על התוצאות במבט לאחור אפשרות לשלוט על מרווחי הזמן בהן נלקחו התוצאות ו/או דיוק התוצאות כך שהוא נאלץ להסתמך על עבודתם של חוקרים אחרים כך שהסיכון להטיות במחקר גוברות.
מחקר המשלב מידע שנאסף רטרוספקטיבית ומידע שיאסף בהווה ובעתיד בצורה פרוספקטיבית תחת אותה עוקבה. סוג מחקר זה מתאים למקרים בהם לחשיפה יש הן השפעה קצרת טווח והן השפעה ארוכת טווח, כמו למשל חשיפה לכימיקל המעלה את הסיכון למומים (למשל תרופות טרטוגניות) בטווח הקצר ולסרטן בטווח הארוך[3].
שילוב של מחקר עוקבה פרוספקטיבי יחד עם מחקר עוקבה רטרוספקטיבי מאחד איפוא גם את יתרונותיו וחסרונותיו של כל מחקר, כך שבעוד מחקר עוקבה כזה הוא יחסית קצר וזול ליישום הוא משתמש בנתונים ראשוניים שנאספו בעבר ולא בהכרח מתאימים לניסוי העכשווי ועלול לחול בהם שינויים בזמן שחלף עד תחילתה של העוקבה הפרוספקטיבית (למשל שינוי הגדרת החשיפה או התוצא עם השנים).
מחקר פרמינגהם (The Framingham Heart Study; בקיצור FHS) הוא מחקר עוקבה מהפכני שנערך בחסות ״המכון הלאומי ללב ריאות ודם״ (National Heart, Lung, and Blood Institute; בקיצור NHLBI) האמריקאי, הגדיר את גורמי הסיכון למחלות קרדיווסקולריות (CVD) ועיצב בצורה משמעותית את קווי המניעה הבריאותיים ממחלות אלו לציבור הרחב.
עיר זו נבחרה למחקר עקב קירבתה לעיר המרכזית בוסטון בה ישנם קרדיולוגים רבים בפקולטה לרפואה השייכת לאוניברסיטת הרווארד שהביעו התלהבות רבה לקחת חלק במחקר כזה [6]. קבוצות העוקבה במחקרי ה-FHS נבדקו כל תקופה קבועה (בד״כ כל 2-4 שנים) מתחילת המחקר. בבדיקות תקופתיות אלו החוקרים אספו מידע רפואי, וערכו בדיקות קרדיווסקולריות מדוקדקות הכוללות אק״ג, בדיקות דימות, בדיקות דם ושתן ועוד. המחקר שהחל בשנת 1948 עם 5,209 משתתפים עדיין מתקיים בהווה (נכון לשנת 2015) כאשר מרבית המשתתפים הם דור שני ושלישי (ילדים ונכדים) של המשתתפים המקוריים[7]. טרם עריכת מחקר זה, כמעט שלא היה קיים מידע אפידמיולוגי על מחלות לב ככלל או על הקשר בין יתר לחץ דם וטרשת עורקים למחלות קרדיווסקולריות בפרט. מחקר זה הוביל לאיסוף מידע כמותי ואיכותי במשך השנים כך שחלק ניכר מהמידע העכשווי הנוגע למחלות לב, כמו למשל השפעת תזונה, פעילות גופנית ונטילת תרופות (אספירין לדוגמא) מבוסס על מחקר זה.
המחקר הוביל לפרסום סולם פרמינגהם שמטרתו להעריך את דרגת הסיכון של אדם לפתח מחלה קרדיווסקולרית (תסמונת תעוקה, אוטם בשריר הלב או מחלה כלילית) בטווח של כ-10 שנים. סולם פרמינגהם הראשון שפורסם כלל הערכה ע״פ גיל, מין, רמת ה״כולסטרול הטוב״ וה״כוסטרול הרע״ (HDL ו-LDL, בהתאמה), לחץ דם והטיפול בו אם קיים, סכרת ועישון[8]. במהלך העוקבה, במיוחד בשנות ה-90 המאוחרות, התפתחות הרפואה ושיטות המחקר הובילו למציאת ממצאים פיסיולוגיים (כגון חדר שמאלי מוגדל בלב) וגנים חשובים העלולים לתרום להתפחות אירוע מוחי ולכשל לבבי. במהלך שנות ה-2000, כתוצאה מניתוח מעמיק מהנתונים שהצטברו, עודכנו הערכים המגדירים מהו לחץ דם גבוה וההורמון אלדוסטרון הוכר כגורם העלול לגרום להתפתחותו של לחץ דם גבוה. בשנים אלו הוכנסו מספר תיקונים לסולם פרמינגהם כך שכעת הסולם בגירסתו המעודכנת מכיל התייחסות גם לדיסליפידיה (רמה גבוהה של טריגליצרידים יחד עם רמה נמוכה של HDL), טווח גילאים, רמת כולסטרול כללית וכן הוצאה מחלת הסכרת מהמדד (קיבלה התייחסות נפרדת). סולם מעודכן זה מסוגל להעריך מהם סיכויו של אדם לפתח מחלה קרדיווסקולרית בטווח של כ-30 שנה (במקום טווח של 10 שנים בסולם המקורי)[9].
המחקר הארצי להתפתחות ילדים (National Child Development Study; בקיצור NCDS) הינו מחקר עוקבה מתמשך העוקב אחר 17,416 אנשים שנולדו בשבוע ספציפי בחודש מרץ של שנת 1958 בבריטניה. המחקר, שהיה אמור להיות במקור ממוקד בהריון והשלכותיו, הפך עד מהרה למחקר רב-תחומי הנוגע בנושאים כגון חינוך, בריאות והתפתחות חברתית של המשתתפים מילדות עד לבגרות. המעקב אחר קבוצת המשתתפים בניסוי מתנהל בצורה של ״סבבים״, כאשר בכל סבב ישנו איסוף נתונים ובדיקות מקיפות (הן בריאותיות והן חברתיות). עד כה, המחקר מכיל 10 סבבים- משאל ראשוני בשנת 1958 ולאחריו עוד 9 סבבים בין השנים 1965-2013. מתוכנן סבב נוסף כאשר המשתתפים יגיעו לגיל 60 בשנת 2018. בזכות מחקר מקיף זה חלה התקדמות רבה בהבנת נושאים אלו ומעל ל-2,000 מאמרים שהתפרסמו בעיתונים נחשבים (בעיקר בתחומי הבריאות ומדעי החברה) מבוססים על מחקר זה [10][11].
^ 1234Centers for Disease Control and Prevention, Principles of epidemiology in public health practice: an introduction to applied epidemiology and biostatistics, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, 2006
^ 1234Hennekens, Charles H., Julie E. Buring, and Sherry L. Mayrent., Epidemiology in medicine, Philadelphia, PA, USA: Boston: Little Brown and Company, 1987
