משתמש:Valeria.blum/טיוטה

מודלים של סכיזופרניה בבעלי חיים

חולדת מעבדה אלבינו, בה נעשה שימוש במודלים רבים של סכיזופרניה.

סכיזופרניה היא הפרעה נפשית כרונית מורכבת והטרוגנית בביטוייה, השייכת לקבוצת ההפרעות הנפשיות הפסיכוטיות. הפרעה זו מתאפיינת בהזיות, מחשבות שווא, הפרעות בארגון הדיבור והחשיבה, צמצום רגשי, פגיעה בהנאה ובכוח הרצון והיוזמה, בעיות קוגניטיביות (בזיכרון, קשב, פונקציות ניהוליות), התנהגויות מוזרות המוסברות על ידי החוויות הפנימיות החריגות (ההזיות, מחשבות השווא) ועל ידי שיבושי מערכות בקרה קוגניטיביות . מודלים של בעלי חיים בסכיזופרניה מהווים אומדן לתופעה ומאפשרים דיוק בחקירה הניסויית של הפרעה פסיכיאטרית זו. פתולוגיה של סכיזופרניה מתקיימת ברמה המולקולרית, התאית והעצבית. אך למרות המורכבות של ההפרעה הזו, ניתן לחלקה למרכיבים בודדים אשר ניתנים לבדיקה ניסויית במודלים של בעלי חיים . במילים אחרות, מודלים של בעלי חיים בסכיזופרניה אינם דורשים שחזור מלא של ההפרעה ,אלא, לטובת היעילות של הבדיקה, הם מאפשרים שחזור של תופעות ספציפיות המתקיימות בסכיזופרניה. מודלים בבעלי חיים מספקים מידע חדש על השפעתם של מרכיבים ניורוכימיים וגנטיים על התפקוד ההתנהגותי והקוגניטיבי בהפרעה זו. בנוסף, הם מהווים כלי חשוב בהבנת מנגנונים המעורבים בסימפטומים ובהתפתחותה של סכיזופרניה.

מודלים התנהגותיים

1. Neonatal ventral hippocampal lesion (nVHL) –סכיזופרניה מאופיינת בהפרעות במערכת הלימבית. מכאן, פגיעה דו צדדית באזור הוונטרלי של ההיפוקמפוס (חלק ממערכת זו), מספר ימים לאחר לידתה של החולדה, מייצרת שינויים התנהגותיים המופיעים רק בגיל ההתבגרות. שינויים התנהגותיים אלו מגבילים ללקות התנהגותית בקרב אנשים הלוקים בסכיזופרניה ומאופיינים על ידי תגובה מוגברת לסביבה חדשה, לפסיכוסימולנטיים ולסטרס, המלווים בליקויים באינטראקציה חברתית, בהתמצאות במרחב, בזיכרון עבודה וליקויים במערכת התגמול.
2. Neonatal prefrontal cortex lesion (nPFCL) – פעילות אבנורמלית באזורים הפרונטליים מהווה בסיס לסימפטומים של סכיזופרניה. לפיכך, במודל זה נעשות פגיעות מכוונת בקורטקס הפרה-פרונטלי על מנת ליצור מודלים מבניים של פסיכוזה בבעלי חיים. במודלים אלו, פגיעות נוצרות במקבצים של ניורונים פגיעים. נוירונים אלו יוצרים אבנורמליות באזורים הקדמיים של הקורטקס, המובלים להיפראקטיביות ופגיעות קוגניטיביות, אשר אופייניות להפרעה זו.
3. Administration of N-omega-nitro-l-arginine on early postnatal days – במודל זה מתבצעת חסימה של NO (nitric oxide) אצל חולדות לאחר הלידה. NO מהווה תפקיד חשוב ביצירת סינפסות חדשות ובפלסטיות סינפטית, אשר עשויים לייצר שינויים פונקציונאליים במעגלים מוחיים. חסימתו מובילה להיפראקטיביות לסביבה חדשה, רגישות לאמפטמין ואבנורמליות בהיפוקמפוס בחולדה הבוגרת. תופעות אלו מאפיינות סכיזופרניה וזהות למודלים התנהגותיים נוספים של הפרעה זו.
4. Phencyclidine model - מודל זה עוסק בקולטן (Phencyclidine) PCP אשר אנטגוניסט ל-NMDA (N-methyl-D-aspartate). רמות גבוהות של PCP מייצרות אצל מכרסמים ליקויים התנהגותיים וקוגניטיביים בדומה לסימפטומים שליליים, חיוביים וקוגניטיביים אצל חולי סכיזופרניה. החדרתו של PCP למכרסמים יוצרת רגישות לסביבה חדשה, לקויות בזיכרון וצמצום בקשרים חברתיים, אשר מאפיינים את הסימפטומים של ההפרעה.
5. Post weaning social isolation (PWSI) – מכרסמים לאחר בידוד חברתי נוטים לפתח התנהגויות חריגות כגון, היפראקטיביות בסביבה חדשה בדומה לסימפטומים של סכיזופרניה. כמו כן, בידוד חברתי עלול להוביל לשינויים עצביים במוחם של מכרסמים ולעודד רגישות ל-DA (D-aspartate) ו-glutamate. פעילות אבנורמלית במערכת ה-DA או ה-glutamate מעורבת בסימפטומים של סכיזופרניה הגורמים לליקויים התנהגותיים בבגרות.

מודלים ניורוכימיים

1. דופמין – לפי מודל זה, תפקוד לקוי במעבר העצבי של דופמין (DA) מהווה את הסיבה הבסיסית לסימפטומים של ההפרעה. באופן ספציפי, היפראקטיביות של ניורוניים דופמינרגיים מטבוליים מעודדת את הסימפטומים החיוביים של סכיזופרניה כגון פסיכוזה. בנוסף, היפראקטיביות של ניורונים אלו בקורטקס הקדמי עשויה להיות הבסיס לסימפטומים השליליים והקוגנטיביים בהפרעה זו. שינויים של מערכת דופאמינרגית במכרסמים באמצעות חשיפתם לAmphetamine- מובלים לסימפטומים של סכיזופרניה הכוללים היפראקטיביות, הסחות קוגניטיביות ובעיות באינטראקציות חברתיות.
2. גלוטמט - לפי מודל זה, פעילות אבנורמלית של PCP (Phencyclidine), אשר פועל בעיקר על קולטנים גלוטמטריים NMDA (N-methyl-D-aspartate), עומדת בבסיס סכיזופרניה לא-פרנואידית. במילים אחרות, סימפטומים שליליים והקוגניטיביים של סכיזופרניה מופעים כתוצאה מתפקוד לקוי של קולטני NMDA לגלוטמט. בנוסף, גלוטמט עשוי להיות מעורב בסכיזופרניה באמצעות האינטראקציה שלו עם דופמין, אשר עלולה להוביל לאבנורמליות בקישוריות של האזורים הקורטיקליים. נמצא כי חשיפה עקבית של קופים ל- PCP משפיעה על ההעברה העצבית של גלוטמט ועל פעילותם של קולטני NMDA, הגורמים לסימפטומים שליליים וקוגניטיביים הנצפים בסכיזופרניה.
3. סרוטונין - מערכת של סרוטונין (HT-5) לעיתים קרובות מעורבת בסכיזופרניה. ליתר דיוק, שינויים בקולטני סרוטונין דווחו כקשורים בסכיזופרניה הן בבני האדם והן בבעלי חיים. בנוסף, שני הסוגים העיקריים של הסמים ההלוצינוגנים והפסיכודלים: האינדולאמינים ופנתילאמינים, מתווכים את השפעתם באמצעות קולטני סרוטונין. נמצא כי חשיפה ממושכת של בעלי חיים ל-LSD משפיע על PPI (prepulse inhibition), המהווה אינדיקטור לסכיזופרניה בבני אדם.
4. גאבה – שינויים בהעברה העצבית של החומצה γ-aminobutyric (GABA) בקורטקס הפרה-פרונטלי מקושרים לסכיזופרניה. ניתן לראות, כי בסכיזופרניה מתקיימת אינטראקציה בין מערכת דופמין למערכת גאבה. ניורוני גאבה הנמצאים בקורטקס הקדמי מקבלים מסר ישיר מניורוני דופמין. חשיפה של מכרסמים ל-Picrotoxin, אנטגוניסט לרצפטורים של גאבה, מעודדת (prepulse inhibition) PPI המהווה אינדיקטור לסכיזופרניה בבני אדם, לעומת זאת Haloperidol, תרופה אנטי-פסיכוטית מפחיתה את ההשפעה הזו.

מודלים התפתחותיים

1. חשיפת האם לגורמי סטרס – מודלים אלו מנסים לדמות מצבי סטרס לפני הלידה אשר ידועים בהשפעתם על התפתחותה של סכיזופרניה. במודלים אלו מתקיימת חשיפה של מכרסמים לגירוי לחץ פסיכולוגיים ופיזיולוגיים בתקופה מסוימת של הריון. גירוי סטרס פסיכולוגי עשוי להיות שחייה במים קרים או חשיפה לרעש וגירוי סטרס פיזיולוגי עשוי להיות חשיפה של האם להורמון מסוג corticosterone. שני סוגים אלו של גירוי סטרס מפעילים את ציר ה-HPA (hypothalamic–pituitary–adrenal). הפעלתו גורמת לשחרורו של ניורואדרנלין ולהפעלה חריגה של רצפטורים מסוג Glucocorticoids הפוגמים בהתפתחות התקינה של המוח העוברי ובכך מעלים את הסיכוי לסכיזופרניה.
2. מודלים של חשיפת האם לזיהום והפעלה של מערכת חיסונית – במודלים אלו מתקיימת חשיפה של מכרסמים בתקופה מסוימת של הריון, לגורמים המעוררים את תגובתה של המערכת החיסונית כגון LPS או PolyI: C. הפעלתה של המערכת החיסונית מעודדת את שחרורם של cytokines, חלבונים המהווים בסיס לתקשורת בין מערכת החיסון לבין הגוף. כמות חריגה של cytokines בגופה של האם מעלה את הסיכון לסכיזופרניה אצל העובר. Cytokines יכולים לחדור את השלייה העוברית ובכך להוביל להתפתחות אבנורמלית של המוח העוברי.
3. מודלים של מחסור תזונתי – במודלים אלו מנסים לדמות מצבים של רעב או תזונה לקויה של האם בזמן הריון, אשר עלולים להוביל להתפתחות אבנורמלית של המוח העוברי. במודלים אלו חולדות בשלבים מוקדמים של הריון עוברות דיאטה חסרת חלבונים או חסרת ויטמין D. שניהם מהווים תפקיד מכריע בהתפתחות תקינה של המוח עוברי, ומחסורם במהלך שלבים מוקדמים של הריון עלול להגביר את הסיכוי של העובר לחלות בסכיזופרניה.
4. סיבוכים בלידה ובהריון – לעיתים קרובות סכיזופרניה קשורה לסיבוכים שונים אשר יכולים להתרחש בלידה. שלוש קטגוריות עיקריות של סיבוכים מסוג זה: סיבוכים בהריון, התפתחות עוברית לא תקינה וסיבוכים בלידה. מודלים אלו, מנסים לדמות מצבים של סיבוכים הקשורים בלידה בקרב מכרסמים באמצעות הפסקת זרם הדם אל השיליה בזמן הריון, צמצום של רקמות המספקות חמצן לעובר ואינדוקציה של היפוקסיה זמנית. נמצא כי מצבים של היפוקסיה לפני הלידה או במהלך הלידה בקרב מכרסמים, יכולה להשפיע באופן משמעותי על ההתפתחות הנורמלית של מערכת הדופמין ובכך לגרום להתפתחותה של סכיזופרניה.

מודלים גנטיים

1. DISC1 - מודל זה עוסק באחד הגנים המוקדמים שזוהו כמעורבים בהתפתחותה של סכיזופרניה והוא disrupted-in-schizophrenia 1. גן זה משחק תפקיד חשוב בהתפתחותם של ניורונים לפני ואחרי הלידה, בעיקר במהלך סינפסוגינזה, תנודות של ניורונים ופלסטיות סינפטית. נמצא כי אצל עכברים מהונדסים שעברו שיתוק של גן זה, הייתה ירידה בנפח של הקורטקס ובכלל נפח של המוח אשר באה לידי ביטוי בהתרחבות של החדרים. בנוסף, נמצאה ירידה בנפח של היפוקמפוס ו-mPFC, אזורים אשר מקושרים לתפקודים קוגניטיביים ופגיעה באזורים אלו נצפית במצבים של פסיכוזה. כמו כן, צפיפותם של דנדריטים בהיפוקמפוס מצביעה על פגיעה קוגניטיבית שיש בסכיזופרניה. עכברים בעלי גן זה מראים ירידה באינרקציות חברתיות, אשר מהווה מדד לסימפטומים שליליים. נוסף לכך, בקרב חולדות אלו נמצאו שינויים ב-PPI (prepulse inhibition), אשר ניתנים לטיפול באמצעות haloperidol ו-clozapine.
2. NRG1 - גן neuregulin-1 הוא פקטור גדילה פליאוטרופי, המעורב בהתפתחות ותפקוד של מערכת העצבים. בנוסף, הוא מעורב בהעברה העצבית, סיפסוגינזה, תנודת ניורונים ומיאליניזציה. פגיעה בגן NRG1 והרצפטור ERBB4 אליו הוא נקשר, מהווה גורם סיכון לחלות בסכיזופרניה. שיתוק שני עותקים מגן זה מביא לתמותה של עכברים. עם זאת, שיתוק של עותק אחד מ- NRG1בא לידי ביטוי בשינויים התנהגותיים ופיזיולוגיים שונים ומגוונים הקשורים לסכיזופרניה. למשל, במודלים הנקראים Nrg1(ΔEGF)+/− מתבצע שיתוק חלקי של הגן בקרב עכברים, אשר מוביל לשינויים התנהגותיים המקושרים לסימפטומים של סכיזופרניה כגון, אינראקציה חברתית נמוכה, ירידה ב-PPI (prepulse inhibition) והיפראקטיביות.
3. Dysbindin - Dysbindin הוא חלבון סינפטי אשר מעורב בהעברת מסר עצבי. החלבון מקודד באמצעות גן dystobrevin-binding protein 1 (DTNBP1) ,אשר נחשב לאחד הגנים המשפיעים ביותר על הרגישות לסכיזופרניה. מוטציות בגן זה מקושרות באופן חזק לסכיזופרניה ומתחילות להיווצר אצל חולים בהפרעה זו. ביטוי מופחת של Dysbindin ב-PFC והיפוקמפוס מקושר לתסמינים שליליים ונמצא במוחם של סכיזופרנים לאחר המוות. מכרסמים אשר עברו מוטציה בגן DTNBP1 הראו אבנורמליות בכמות Dysbindin אשר באה לידי ביטוי בתסמינים פתולוגיים הרלוונטיים לסכיזופרניה. למשל, שינויים בזיכרון עבודה, ירידה באינראקציה חברתית דיאדית, פגיעה בזיהוי אובייקטים חדשים ותגובה PPI (prepulse inhibition) חריגה.
4. Reelin - Reelin הוא חלבון המעורב בפלסטיות סינפטית ובסינפסוגינזה בתוך-CNS, היפוקמפוס וצרבלום. שיתוק של שני עותקים של הגן המקודד ל- Reelin אצל מכרסמים מביא להתנהגות אבנורמלית האופיינית לסכיזופרניה. כמו כן, מכרסמים אשר עברו שיתוק של עותק אחד מהגן מראים התנהגות חברתית נמוכה יותר. בנוסף, מכרסמים אשר עברו שיתוק מלא או חלק של הגן היו בעלי כמות מופחתת של Reelin באזורי קורטקס הקדמיים ובהיפוקמפוס אשר היו מקושרים לירידה קוגנטיבית ושינויים בתגובה PPI (prepulse inhilbition).

מטרות עיקריות של המודלים

המודלים שהצגתי עד כה מנסים לזהות סימנים ביולוגיים עקביים למטרת אבחון של סכיזופרניה. בנוסף, מטרתם לקבוע השפעות יחסיות של הגורמים הגנטיים, הסביבתיים וניורוכימיים על הרגישות של האדם לסכיזופרניה. כמו כן, מודלים אלו תורמים לפיתוח של טיפולים חדשניים מתוך מודלים של הנדסה גנטית בבעלי חיים, אשר משחזרים את התכונות הגנטיות של סכיזופרניה בבני האדם.

ראו גם

• סכיזופרניה