תגובה לחלבונים לא מקופלים

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
Gnome-edit-clear.svg ערך זה זקוק לעריכה: הסיבה לכך היא: ויקיזציה.
אתם מוזמנים לסייע ולתקן את הבעיות, אך אנא אל תורידו את ההודעה כל עוד לא תוקן הדף. אם אתם סבורים כי אין בדף בעיה, ניתן לציין זאת בדף השיחה.

תגובה לחלבונים לא מקופליםאנגלית: unfolded protein response ‏ בקיצור: UPR) היא תגובת החלבון המקופל ללחץ תאי הקשורה לרשת האנדופלסמית. תאים חיים תלויים בחלבונים רבים ומגוונים על מנת לתפקד ולפעול. כל חלבון חייבים להיות מקופל באופן ייחודי ומדויק על מנת לבצע את תפקידו. חלבונים רבים מקבלים את צורתם הייחודית על ידי קיפול המתבצע ברשת האנדופלסמית של התא. מערכת הUPR היא מערכת הנמצאת בתאים אאוקריוטים ותפקידה לזהות ולהגיב למצב עקה, מצב בו קיים עודף חלבונים לא מקופלים ברשת האנדופלסמית (ER). המערכת מגיבה למצב ומתקנת אותו על ידי קיפול או פירוק של חלבונים, ובמצבים חמורים על ידי התאבדות תאית מתכוונת (אפופטוזיס). במערכת UPR מעורבים חלבונים שונים המעורבים במסלולי איתות תוך תאיים.

קיפול חלבונים ברשת האנדופלסמית[עריכת קוד מקור | עריכה]

הרשת האנדופלסמית (ER) מעורבת ביצירה ובעיבוד של כל החלבונים העוברים במערכת האנדופלסמית בתא האאוקריוטי. חלבונים אלו עוברים לתוך הרשת האנדופלסמית כשרשראות פוליפפטידיות ומקבלות את צורתן הסופית בעזרת אנזימים ושפרונים המצויים ברשת האנדופלסמית. אי לכך, בחלל הרשת האנדופלסמית ישנו ריכוז גבוה של חלבונים לא מקופלים, העוברים בכל עת קיפול ועיבוד. בנוסף, ברשת האנדופלסמית ישנו מנגנון המפרק חלבונים לא מקופלים. למעשה, כל חלבון אשר איננו מקופל באופן תקין צריך להתקפל כראוי או להתפרק.[1] תנאים סביבתיים וגנטיים שונים יכולים לגרום לעלייה בריכוז של חלבונים לא מקופלים ושל חלבונים המקופלים באופן לא תקין בתוך הרשת האנדופלסמית. במצב זה, תיכנס לפעולה מערכת ה UPR.[2]

מצב עקה ב-ER[עריכת קוד מקור | עריכה]

מצב עקה ברשת האנדופלסמית הוא מצב בו היחס של חלבונים מקופלים לעומת חלבונים לא מקופלים יצא מאיזון ומתבטא בעודף של חלבונים לא מקופלים. במחקר בתחום ה UPR יש צורך לגרום למצב עקה בתאים הגדלים בתרבית על מנת לחקור את המערכת. ישנם חומרים שונים שהתגלו שגורמי עקה בתאים אאוקריוטים, וביניהם האנטיביוטיקה טוניקמייצין, DTT, מרפטואתנול ו MG132. ניתן לגרום למצב עקה גם על ידי חימום התאים או הרעבתם. ישנם גם חומרים מסוימים אשר גורמים למצב עקה לסוג מסוים של תאים בלבד.[2][1]

מנגנון מערכת ה UPR[עריכת קוד מקור | עריכה]

בשמרים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מערכת ה-UPR היא מערכת השולטת ומבקרת את תהליכי הקיפול והפירוק במערכת האנדופלסמית. מערכת זו מזהה עלייה ברמת החלבונים הלא מקופלים ומגיבה אליה. הזיהוי מתבצע על ידי החלבון הטרנסממברנלי (Inositol Requiring 1 (IRE1P . לחלבון זה שני אזורים פעילים, החלק הפונה לחלל הרשת האנדופלסמית והחלק הפונה לציטופלסמה. כאשר ריכוז החלבונים הלא מקופלים נמצא בטווח התקין, החלק הפונה לחלל הER קשור לחלבון ה KAR2P ואילו החלק הפונה לציטופלסמה איננו פעיל. אך כאשר קיים מצב עקה ב-ER, עולה ריכוז החלבונים הלא מקופלים ועקב כך חלבוני הKAR2P נקשרים לחלבונים הלא מקופלים ומתנתקים מחלבון הIRE1P. כתוצאה, החלק החיצוני של חלבון הIRE1P הופך לפעיל, כקינאזה המבצעת שחבור על מולקולת mRNA של חלבון נוסף, HAC1P. כך נוצר חלבון HAC1P פעיל, המתפקד כגורם תעתוק המפעיל עשרות גנים שונים המעורבים בתהליכים קיפול ופירוק ברשת האנדופלסמית.[3]

ביונקים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מערכת ה UPR קיימת גם ביונקים. בתאי יונקים מערכת ה UPR מכילה יותר חלבונים ויש בה מסלולים מורכבים יותר. החלבון הטרנסממברנאלי IRE1 גורם לשחבור חלבון XBP1, ולא HAC1 כפי שקיים בשמרים. בנוסף, ישנם שלושה חלבונים טרנסממברנאליים הרגישים למצבי עקה ברשת האנדופלסמית - IRE1, PERK ו- ATF6.[2]

מחלות נוירודגנרטיביות ומערכת הUPR[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחלת נוירודגנרטיביות רבות מאופיינות על ידי הצטברות של חלבונים לא תקינים בתוך התאים. מחלות אלו כוללות אלצהיימר, פרקינסון, מחלות פריונים ועוד. מאחר שתפקיד מערכת הUPR היא לזהות ולהגיב לחלבונים לא מקופלים, ניתן לשער שייתכן ויש קשר בין המערכת לבין התפתחות של מחלות אלו. מחקרים שונים מנסים לעמוד על הקשר בין מערכת הUPR לבין מחלות נוירודגנרטיביות שונות ואף לפתח תרופות המכוונות אל מרכיבי המערכת השונים כטיפול ומניעה של מחלות אלו.[4]  כך לדוגמה פרופ' לדרקרמר מאוניברסיטת תל אביב חוקר את הקשר בין מערכת UPR לבין מחלת הנטינגטון הגנטית והקטלנית ומציע התערבות במנגנון ה UPR כפוטנציאל לטיפול במחלה קטלנית זו.[5]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ 1.0 1.1 Randolph Y. Hampton, ER stress response: Getting the UPR hand on misfolded proteins, ‏15.7.2000
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Christine M. Oslowski, Fumihiko Urano, Measuring ER stress and the unfolded protein response using mammalian tissue culture system
  3. ^ Kevin J Travers, Christopher K Patil, Lisa Wodicka, David J Lockhart, Jonathan S Weissman, Peter Walter, Functional and Genomic Analyses Reveal an Essential Coordination between the Unfolded Protein Response and ER-Associated Degradation, ‏28.4.2000
  4. ^ Wiep Scheper and Jeroen J. M. Hoozemans, The unfolded protein response in neurodegenerative diseases: a neuropathological perspective, ‏2015 Jul 26
  5. ^ Marina Shenkman, Hagit Eiger, Gerardo Z. Lederkremer*, Genesis of ER stress in Huntington’s Disease, ‏July 15, 2015