משתמשת:נטע/עדי קמחי
עדי קמחי היא פרופסור במכון ויצמן למדע וחוקרת סרטן ומנגנונים המובילים למוות תאי מתוכנת. עדי קמחי היא יו"ר מועצת הפרופסורים במכון ויצמן, כלת פרס א.מ.ת לשנת 2012.
ביוגרפיה[עריכת קוד מקור | עריכה]
עדי קמחי סיימה דוקטורט בשנת 1977 מאוניברסיטת תל אביב בהצטיינות. לאחר מכן, עשתה בתר-דוקטורט במכון ויצמן אצל פרופ' מישל רבל וחקרה במעבדתו את האינטרפרון וגורמים שמשמשים אותו לשליטה בתרגום של נגיף הפוליו, ובכך להפרעה בבנייה של הנגיף.[1] בשנת 1982 התקבלה לעבודה במכון כחוקרת בכירה. שש שנים מאוחר יותר, ב-1988, הועלתה לדרגת פרופסור חבר ותשע שנים לאחר מכן, ב-1997 לפרופסור מלא. בין השנים 2001–2006 הייתה לראש המחלקה לגנטיקה מולקולרית. במקביל לכך, במשך שש שנים הייתה חברה במועצה להשכלה גבוהה בישראל. היא כיהנה בתפקידים נוספים ובהם כראש מועצת הפרופסורים במכון ויצמן וכיועצת הנשיא לקידום נשים במדע. כמו כן, היא חברה באקדמיה הלאומית הישראלית למדעים, בארגון האירופאי לביולוגיה מולקולרית (European Molecular Biology Organization), באקדמיה האירופאית למדעים ועוד.
מחקר[עריכת קוד מקור | עריכה]
קמחי עוסקת במוות תאי מתוכנת, תהליך בו התאים משמידים את עצמם בצורה מבוקרת. מדובר ברשת של כ-200 חלבונים, שבאחרי הפעלתם גורמים למוות של התא. כמה מנגנונים שונים גורמים לאותה תוצאה של מוות תאי מתוכנת ונחקרים במעבדתה של עדי קמחי. המנגנונים כוללים אפופטוזה, תהליך בו התאים מתכווצים עד מותם, אוטופאגיה, תהליך בו התא מפרק את האיברונים והחלבונים שלו ונקרוזיס מתוכנת. התהליכים הללו מופעלים באמצעות חלבונים שונים ומבוקרים בצורה שונה, אולם יש גם חלבונים שמשותפים להם שיכולים לקבוע איזה מסלול ייצא לפועל. במהלך עשרות שנות מחקרה, בדקה אספקטים שונים של האוטופאגיה, הקשר בין מסלולי המוות התאי המתוכנת השונים וכן פותחה במעבדתה שיטה לסריקה של גנים רבים על סמך הפונקציה שלהם, באמצעות ספריות של גדילים משלימים (antisense) ל-RNA. כמו כן, אפיינו, בודדו וחקרו במעבדתה חלבונים שונים שקשורים למסלולי המוות התאי.
הם יצרו ספרייה של גדילים משלימים (antisense) ל-RNA, וכך גרמו להשתקה של הגנים.[1] [2] בשיטה זו משתיקים באקראי גנים באמצעות ביטוי של ספריית cDNA של הגדיל שמשלים ל-RNA, ומציאה של המושבות שהצליחו לחיות למרות השינויים כאשר יש הפעלה תמידית של אותות אפופטוטיים, כגון אינטרפרון גאמא. שיטות נוספות בהם חוקרים במעבדתה של עדי קמחי הן בעיקר שיטות של ביולוגיה מולקולרית וביולוגיה של התא.
משפחת death-associated protein (DAP) וחלבונים חדשים שהתגלו במעבדתה[עריכת קוד מקור | עריכה]
במעבדתה של עדי קמחי פיתחו שיטה, שכונתה "ברירת נוק-אאוט טכני", ומבוססת על סריקה של תפקוד התא לאחר השתקת גנים. השיטה מבוססת על יצירת ספרייה גנומית של הגדיל המשלים לגדיל המקודד (anti-sense strand), וכך השתקה אקראית של גנים, ובדיקת הפנוטיפ של המושבה. השיטה מבוססת על סלקציה על סמך הפנוטיפ הרצוי. במחקריה היא השתמשה בשיטה לבדוק מתי גנים שקשורים למוות תאי מתוכנת לא עובדות היטב, כלומר מתי תאים אמורים להתאבד ולא עושים זאת, ואז להסיק שהגן הספציפי קשור למוות תאי.[3][4] באמצעות שיטה זו נמצאה במעבדתה משפחה חדשה של גנים, שמכונה death associated proteins (DAP), שחשובה לבקרה על מוות תאי מתוכנת. בהמשך נמצאו גנים נוספים שחשובים לבקרה על הפעילות של משפחת הגנים הללו. משפחת ה-DAP שנמצאה במעבדתה כוללת את חמישה חלבונים. DAP1 הוא פוספופרוטאין ונמצא במעבדתה שהוא מבקר את הכניסה לאוטופאגיה כתוצאה מרעב ולמעשה מונע כניסה מתמדת לאוטופאגיה. DAP3 נמצא כחלבון שקושר נוקלאוטידים. DAP5 הוא חלבון שקשור למנגנון התרגום התאי.
במצב רגיל, mTOR מזרחן את DAP1, ובכך מפעילו. כאשר הוא פעיל, DAP1 מעכב את הכניסה לאוטופאגיה.[5] כאשר יש מצב של עקה כתוצאה מרעב, mTOR מעוכב ואז DAP1 מעוכב.
בחלבונים שחשובים לשמירה על התא כלא סרטני, כמו p53, יש מנגנוני בקרה שונים על התרגום. אחד מהם, שנחקר במעבדתה של קמחי, הוא IRES. במעבדתה מצאו חלבון, DAP5, שמעודד תרגום מותנה IRES.[2] חלבון זה נמצא במעבדתה, בודד ואופיין שם כחלבון שקשור למנגנון התרגום התאי. הם מצאו שהחלבון DAP5 נקשר ישירות ל-mRNA המטרה, וכך מעודד את התרגום מותנה ה-IRES, ובהם למשל p53. ל-p53 יש שני IRES, ואת שניהם DAP5 יכול לקשור. בהמשך, נמצא במעבדתה כאותו חלבון, DAP5, חשוב גם לשמירה על התאים במצבים שאינם מצבי עקה. נוקאאוט גנטי של הגן לחלבון DAP5 גרם לתאים לבצע מוות תאי מתוכנת במצבים שאינם מצבי עקה. מצאו שניתן לפצות על הנוקאאוט באמצעות ביטוי ביתר של bcl-2, חלבון שקשור למוות תאי מתוכנת מסוג אפופטוזה, ו-CDK1, גן שחשוב לשמירה על השרידות של תאים בזמן חלוקת התא.[6] במעבדתה חוקרים גם את התפקוד של DAP5 בהקשר של ביולוגיה התפתחותית והתמיינות תאים בעובר.
בנוסף, חוקרים במעבדתה של קמחי את death-associated protein (DAP) kinase, קינאז שמפעיל את חלבוני ה-DAP השונים.[3] [4] החלבון בודד ואופיין לראשונה במעבדתה, ונמצא שהוא קשור ליצירת גרורות סרטניות והתנתקות של התא הראשוני שיוצר את הגרורה מהרקמה. המחקר של שאלה זו נעשה באמצעות הכנסה של גן תקין שמקודד ל-DAPk לתאים מגרורות סרטניות בעכבר והחזרת התא לגרורה. התאים שהוחזרו לא יצרו יותר גרורות. [7] יחד עם זאת, נמצא גם שהוא מושתק בחלק מהסרטנים.[8]
במחקר נוסף על DAPk, נמצא שהחלבון יכול לבקר את כל שלושת סוגי המוות התאי המתוכנת כתלות בהקשר. בנוסף, הם מצאו שהוא יכול לבקר חלבונים שאינם קשורים למוות תאי. מיוזין II הוא אחד מהחלבונים שעוברים בקרה על ידי החלבון DAPk, וזרחון שלו גורם ליצירה של blebbing של הממברנה, תהליך שקשור גם לאוטופאגיה וגם לאפופטוזה.[9]
במחקר אחר על אותו חלבון נמצא באמצעות yeast two-hybrid screen ש-DAPk מבקר חיובית את אחד האיזופורמים של פירובט קינאז, חלבון שחשוב מאוד בהקשרים של מטבוליזם בסרטן. וידוא של הממצאים נעשה באמצעות ELISA ו-co-immunoprecipitation. לפני מחקרים אלה, היה ידוע ש-DAPk קשור לסרטן ומוטציות בו מופיעות בחלק מהמשפחות בהן סרטן נפוץ. בנוסף הם מצאו שללא האזור שקשור לפעילות של החלבון כקינאז עדיין היה את הקישור וההפעלה של הפירובט קינאז. DAPk ידוע כגן מדכא סרטן, ופעילותו מעוכבת בסרטנים רבים. DAPk קשור לא רק לאפופטוזה, אלא גם לסוגים נוספים של מוות תאי מתוכנת. לפני כן, כל הבקרים שהיו ידועים לפירובט קינאז ביקרו אותו שלילית. האיזופורם הזה של פירובט קינאז מבוטא בעוברים ובתאים סרטניים. החיבור בין DAPK לאיזופורם זה של פירובט קינאז לעלייה בגליקוליזה של התאים ולייצור של יותר תוצרים של לקטאט, דבר שנמצא כבר ב-1956 כאופייני לתאים סרטניים (תופעת ורבורג). לפירובט קינאז כמה איזופורמים, כלומר צורות שונות של אותו החלבון, שהאיזופורם שמבוטא בסרטן הוא אותו איזופורם שמבוטא בעוברים, PMK2. איזופורם זה קשור ככל הנראה למעבר לגליקוליזה, צורת הנשימה שאינה דורשת חמצן בתאים שאופיינית לתאי סרטן.
במחקר נוסף, הם איפיינו את המערכת שמבקרת את DAPk.
בנוסף, הם חוקרים את DAPk2, חלבון שקשור גם לתהליכי מוות תאי. הם מצאו שמדובר בחלבון שמבקר את הפעילות של mTORC1, קומפלקס שמורכב מ-TOR ומחלבונים נוספים. תפקידו ב-mTORC1 הוא זרחון של raptor והפעלתו ובכך בקרה עליו. [9]
חלבון אחר שזוהה במעבדתה הוא Beclin 1, חלבון באדם שהוא הומולוג של Atg6 (autophagy-related gene 6) בשמרים. חלבון זה הכרחי ליצירה של פגוזומים-עצמיים (אוטופגוזומים), שהם ואזיקולות שתוחמות חלקים מהתא שיפורקו במהלך אוטופאגיה. בהמשך נמצא שהוא קשור גם לאפופטוזה.[9]
הקשר בין אפופטוזה לאוטופאגיה[עריכת קוד מקור | עריכה]
במעבדתה חוקרים גם את הקשר בין מסלולי מוות תאי מתוכנת שונים. בתאים סרטניים פעמים רבות יש בעיה עם הפעלה של מסלולי המוות התאי המתוכנת השונים, כתוצאה ממוטציות. כיוון שתאים סרטניים הם מושא להפעלה של התוכנית, הן במהלך התפתחות התאים כסרטניים והן בהמשך כאשר הם הופכים כבר לסרטניים, יש חשיבות גדולה של מחקר בתחום בהקשר של חקר מחלת הסרטן ומציאת דרכי טיפול במחלה.[10] מסלול האפופטוזה מופעל כאשר יש זיהוי של עקה בתאים. העקה בתאים סרטניים נובעת כתוצאה מהיפוקסיה (מחסור בחמצן), ירידה בריכוז פקטורי הגדילה ופקטורי החיוניות בסביבה של אותם תאים. בין הדרכים באמצעותם תאים סרטניים מעכבים את האפופטוזה הן באמצעות העלאה של חלבונים אחרים, כגון Bcl-2, שמדכאים את המסלול הזה או להשבית את הפעולה של חלבונים במסלול. חלבונים שמקשרים בין מסלולי המוות התאי השונים חשובים במיוחד בהקשר של סרטן כיוון שהם יכולים להפעיל מסלולים אחרים במקרה של פגיעה באחד המסלולים וכן מוטציות עלולות לגרום לחוסר הפעלה של המסלולים הרלוונטיים.
בין היתר, מצאו במעבדתה שהחלבון Atg12, שהיה ידוע כחלבון חשוב במסלול האוטופאגיה, חשוב גם לבקרה על תהליך האפופטוזה. ניתוח מולקולרי של החלבון עזר למצוא אזור בחלבון שחשוב כאתר קישור לחלבון Bcl-2, חלבון שמעכב אפופטוזה. בהמשך הם מצאו שלחלבון אזור אחר שחשוב לפעילותו באוטופאגיה. [11] חלבון אחר מאותה משפחה, Atg5, שפעילותו כחלבון אוטופאגי הייתה ידועה נמצא גם כחלבון שמעורב בתהליך האפופטוזה. [5] בעזרת שיטות ביואינפורמטיות ולאחר מכן ביוכימיות מצאו במעבדתה קישור לחלבון קספאז-3, חלבון מרכזי בתהליך האפופטוזה.
במעבדתה של עדי קמחי, מצאו חלבון שמקשר בין אוטופאגיה לאפופטוזה. DAPk, שהוא קינאז שמבוקר באמצעות סידן, והוא אחת החוליות המקשרות בין המנגנונים הללו. יוני הסידן נמצאים בריכוז נמוך בציטופלזמה של תאים ומבוקר היטב. בעת הפעלה של מנגנונים שונים, עולה ריכוז הסידן בתאים וכך יכול להפעיל חלבונים תאיים שונים. החלבון DAP-kinase הוא אחד מאותם חלבונים שמופעלים באמצעות סידן. חלבון זה מזרחן את עצמו ולאחר מכן גם חלבונים על חומצות האמינו סרין או תריאונין ונמצא כחלבון שחשוב למעבר בין אפופטוזה לאוטופאגיה של תאים.[6]
חקר נוסף שבדק קשר בין מסלולים שונים של מוות תאי מתוכנת התבסס על סריקה באמצעות לוציפראז, חלבון שמשמש כסמן כיוון שהוא פולט אור.[12][13] השיטה בה השתמשו למחקר היא Protein-fragment Complementation Assay (PCA), שיטה בה גן מדווח, במקרה הזה לוציפראז, משמש לבדיקת קישור בין שני חלבונים. החלבון המדווח מחולק לשני חלקים, וכל אחד מאלה מצומד לחלבון אחר שרוצים לבדוק את הקישור איתו. במעבדתה שמו ספרייה של חלבונים שונים שקשורים לאפופטוזה, אוטופאגיה וגנים שמקודדים לחלבונים המבקרים את התהליכים הללו יחד ובדקו הארה, כלומר את התגובה של הגן המדווח. אם יש קישור בין החלבונים נוצרת הארה בעקבות החיבור של הגן המדווח. כך גילו עשרות קשרים שלא היו ידועים קודם לכן בין חלבונים ממסלול האפופטוזה לחלבונים ממסלול האוטופאגיה. בעזרת השיטה יצרו מפה של הקשרים בין החלבונים השונים, מפה שחשובה על מנת להבין את התהליך של הבקרה בין המסלולים השונים. נוסף על הגילויים החדשים, חיזקו את ההוכחות שהיו קיימות לגבי חלבונים שקשורים לשני המסלולים. בהמשך הם התמקדו ב-DAPK2, חלבון שנמצא אף הוא במעבדתה ונמצא שממלא תפקיד גם באוטופאגיה, בנוסף לתפקידו הידוע באפופטוזה.
פרסים והוקרות[עריכת קוד מקור | עריכה]
- 1999 - פרס מילשטיין על הישגיה בחקר אינטרפרון וציטוקינים
- 1999 - פרס לנדאו בתחום הביולוגיה וביוטכנולוגיה.[14]
- 2002 - הפרס השנתי על שם ז'קלין סרוסי
- 2006 - פרס לומברוזו
- בשנת 2007 זכתה בפרס מייסדי חברת טבע על הישגים פורצי דרך בחקר הגנטיקה של הסרטן.[15]
- 2012 - פרס א.מ.ת. בקטגוריה מדעי החיים, בתחום פיזיולוגיה בנושא חקר הסרטן - חקר מוות של תאים.[16]
קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]
- עמוד הבית של עדי קמחי באתר מכון ויצמן למדע (באנגלית)
- הרצאת הזכייה של עדי קמחי בפרס א.מ.ת.
- על אודותיה באתר פרס א.מ.ת.
- ^ יום הולדת לתרופה, המכון - חדשות מדע בשפה ידידותית, גיליון 47, יוני 2007
- ^ The DAP genes: deciphering molecular networks underlying apoptosis by a novel genetic approach, מתוך אתר המעבדה של עדי קמחי (באנגלית)
- ^ תקשורת של מוות למען החיים, המכון - חדשות מדע בשפה ידידותית, גיליון 22, 2001
- ^ Adi Kimchi, Technical Knockout , Encyclopedia of Cancer , pages 3629-3631 , 2012
- ^ DAP1- a Stress Response Modulator, מתוך אתר המעבדה של עדי קמחי (באנגלית)
- ^ מכון ויצמן, על הקצה, באתר "הידען", יולי 2008
- ^ על החיים ועל המוות, המכון - חדשות מדע בשפה ידידותית, גיליון 9, 1997
- ^ The DAP genes: deciphering molecular networks underlying apoptosis by a novel genetic approach, מתוך אתר המעבדה של עדי קמחי (באנגלית)
- ^ 1 2 3 DAPk and DAPk family מתוך אתר המעבדה של עדי קמחי (באנגלית)
- ^ A Eisenberg-Lerner, et al., Life and death partners: apoptosis, autophagy and the cross-talk between them, Cell Death and Differentiation, issue 16, pages 966–975, 2009
- ^ הרס עצמי, המכון - חדשות מדע בשפה ידידותית, גיליון 66, 2012
- ^ שבילים מצטלבים, המכון - חדשות מדע בשפה ידידותית, המכון 77, 2014
- ^ Y. Gilad et al., Discovering Protein-Protein Interactions within the Programmed Cell Death Network Using a Protein-Fragment Complementation Screen, Cell Reports, Volume 8, Issue 3, p909–921, 2014
- ^ Parallelus, Adi Kimchi, Ph.D. - The Milstein Awards
- ^ אקדמיה - כתב העת של ועד ראשי האוניברסיטאות, גיליון מס' 19, אוגוסט 2008, עמ' 48
- ^ זוכי פרס אמת - פרופ' עדי קמחי