TOR (אנזים)

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
MTOR
Protein FRAP1 PDB 1aue.png
מבנים זמינים
בנק מידע החלבוניםחיפוש אורתולוגים: PDBe RCSB
רשימת מבנים

4JT6, 1AUE, 1FAP, 1NSG, 2FAP, 2GAQ, 2NPU, 2RSE, 3FAP, 4DRH, 4DRI, 4DRJ, 4FAP, 4JSN, 4JSP, 4JSV, 4JSX, 4JT5, 5FLC

מזהים
שמות נוספיםMTOR, FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, mechanistic target of rapamycin, mechanistic target of rapamycin kinase
מזהים חיצונייםOMIM: 601231 MGI: 1928394 HomoloGene: 3637 GeneCards: MTOR
מיקום הגן (באדם)
כרומוזום 1
כרומוזוםכרומוזום 1[1]
כרומוזום 1
מיקום גנומי עבור MTOR
מיקום גנומי עבור MTOR
עמדה1p36.22התחלה11,106,535 bp[1]
סוף11,262,551 bp[1]
מיקום הגן (בעכבר)
כרומוזום 4 (בעכבר)
כרומוזוםכרומוזום 4 (בעכבר)[2]
כרומוזום 4 (בעכבר)
מיקום גנומי עבור MTOR
מיקום גנומי עבור MTOR
עמדה4 E2|4 78.76 cMהתחלה148,448,611 bp[2]
סוף148,557,683 bp[2]
תבנית ביטוי RNA
PBB GE FRAP1 202288 at fs.png
נתוני התבטאות נוספים
אונתולוגית גנים (GO)
תפקיד מולקולרי protein domain specific binding
TFIIIC-class transcription factor complex binding
kinase activity
קשירת ATP
protein serine/threonine kinase activity
פעילות טרנספראז
ribosome binding
GO:0001948 קשירת חלבונים
protein kinase binding
nucleotide binding
phosphoprotein binding
protein kinase activity
GO:0032403 protein-containing complex binding
קשירת חלבון דומה
translation regulator activity
מיקום בתא ציטופלזמה
ציטוזול
phosphatidylinositol 3-kinase complex
ממברנה
מיטוכונדריון
TORC1 complex
organelle membrane
מבנה מקרומולקולרי
mitochondrial outer membrane
רשתית תוך-פלזמית
TORC2 complex
מערכת גולג'י
אברון תוך-תאי מוקף ממברנה
נוקלאופלזמה
neuronal cell body
PML body
endoplasmic reticulum membrane
Golgi membrane
lysosomal membrane
דנדריט
endomembrane system
גרעין התא
ליזוזום
glutamatergic synapse
postsynaptic cytosol
תהליכים ביולוגיים germ cell development
positive regulation of protein phosphorylation
response to amino acid
positive regulation of lipid biosynthetic process
positive regulation of actin filament polymerization
positive regulation of skeletal muscle hypertrophy
positive regulation of granulosa cell proliferation
regulation of carbohydrate utilization
post-embryonic development
positive regulation of dendritic spine development
positive regulation of translation
positive regulation of eating behavior
cell aging
protein phosphorylation
mRNA stabilization
cell projection organization
regulation of glycogen biosynthetic process
positive regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development
positive regulation of neuron maturation
positive regulation of glial cell proliferation
cellular response to hypoxia
negative regulation of cell size
response to cocaine
positive regulation of protein kinase B signaling
cardiac muscle contraction
maternal process involved in female pregnancy
ruffle organization
GO:0043087, GO:0032313, GO:0032319, GO:0032314, GO:0043088 regulation of GTPase activity
cardiac muscle cell development
positive regulation of transcription of nucleolar large rRNA by RNA polymerase I
regulation of membrane permeability
response to insulin
regulation of myelination
regulation of fatty acid beta-oxidation
regulation of osteoclast differentiation
positive regulation of cholangiocyte proliferation
regulation of protein kinase B signaling
spinal cord development
positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation
התנהגות חברתית
protein autophosphorylation
negative regulation of cholangiocyte apoptotic process
regulation of brown fat cell differentiation
regulation of protein kinase activity
negative regulation of protein phosphorylation
positive regulation of oligodendrocyte differentiation
regulation of carbohydrate metabolic process
regulation of actin cytoskeleton organization
voluntary musculoskeletal movement
זירחון
multicellular organism growth
negative regulation of muscle atrophy
ריפוי פצעים
positive regulation of neurogenesis
response to morphine
positive regulation of sensory perception of pain
protein catabolic process
'de novo' pyrimidine nucleobase biosynthetic process
cellular response to nutrient levels
energy reserve metabolic process
peptidyl-threonine phosphorylation
positive regulation of transcription by RNA polymerase III
positive regulation of smooth muscle cell proliferation
visual learning
positive regulation of myotube differentiation
positive regulation of cell death
positive regulation of endothelial cell proliferation
negative regulation of iodide transmembrane transport
cardiac muscle tissue development
positive regulation of nitric oxide biosynthetic process
regulation of response to food
heart morphogenesis
positive regulation of neuron death
cardiac cell development
negative regulation of protein ubiquitination
brain development
בקרה חיובית של ביטוי גנים
זיכרון לטווח ארוך
heart valve morphogenesis
peptidyl-serine phosphorylation
positive regulation of neuron projection development
regulation of cellular response to heat
positive regulation of lamellipodium assembly
positive regulation of stress fiber assembly
מעבר אותות
regulation of protein phosphorylation
negative regulation of macroautophagy
anoikis
TOR signaling
תיקון DNA
regulation of cell size
negative regulation of autophagy
positive regulation of epithelial to mesenchymal transition
regulation of macroautophagy
cellular response to amino acid starvation
positive regulation of keratinocyte migration
cellular response to amino acid stimulus
cellular response to leucine
positive regulation of wound healing, spreading of epidermal cells
cellular response to leucine starvation
cellular response to starvation
TORC1 signaling
גדילה
regulation of cell growth
response to nutrient
activation of protein kinase B activity
T-helper 1 cell lineage commitment
response to activity
positive regulation of phosphoprotein phosphatase activity
negative regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade
regulation of translation at synapse, modulating synaptic transmission
positive regulation of cytoplasmic translational initiation
response to nutrient levels
מקורות: Amigo / QuickGO
אורתולוגים
מיניםאדםעכבר
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq (חלבון)

NP_004949

NP_064393

מיקום (UCSC)Chr 1: 11.11 – 11.26 MbChr 4: 148.45 – 148.56 Mb
חיפוש PubMed[3][4]
ויקינתונים
צפייה/עריכה נתוני אדםצפייה/עריכה נתוני עכבר
שלט זיכרון בפורטוגזית ברזילאית באי הפסחא - "כאן נלקחה בינואר 1965 דוגמת הקרקע שאיפשרה להשיג את הרפמיצין"

TOR או Target Of Rapamycin (המטרה של התרופה רפמיצין) הוא אנזים (חלבון), אשר מחד, מסדיר את המטבוליזם (חילוף החומרים), המיטוזה (התחלקות) וגידול נפח התא הביולוגי, ומאידך, גורם להזדקנותו. החל מגיל העמידה בערך, עיכוב פעילותו של אנזים זה, על ידי התרופה רפמיצין ונגזרותיה, מאט את הופעת כמה מתסמיני הזדקנות התא ומאריך את תוחלת החיים המקסימלית.

גן המקודד ליצירתו של אנזים זה אצל היונקים קרוי FRAP1, אף כי לעיתים גם הוא מכונה בשם TOR.

גילוי האנזים[עריכת קוד מקור | עריכה]

האנזים TOR והגן המקודד אליו התגלו ב-1991 על ידי מייקל הול מאוניברסיטת בזל ושותפים נוספים, בשמרים. הול וחבריו גילו זאת כשחקרו את התרופה רפמיצין ודרך פעילותה. זוהי גם הסיבה שהם קראו לגן ולאנזים הנוצר על ידו, בשם זה, על פי התרופה הפועלת עליהם[5]. שלוש שנים אחר כך, ב-1994 התגלו על ידי סטיוארט שרייבר ואחרים גן ואנזים (חלבון) דומים מאוד, גם ביונקים והם כינו אותם, בהתאמה, mTOR, דהיינו TOR של יונקים (Mammalian)[6].

התרופה רפמיצין, זו שבגללה ובעזרתה התגלה ה-TOR, נחשבה בשעתו רק לתרופה אנטיביוטית, הפועלת כנגד פטריות. בהמשך המחקר עליה הסתבר שהיא פועלת גם כנגד התרבות לימפוציטים, פעילות אשר כתוצאה ממנה התרופה הזו גם מדכאת את המערכת החיסונית של הגוף. לאור זאת, החלו להשתמש ברפמיצין בעיקר למניעת דחיית שתלים בעת ביצוע ניתוחי השתלת איברים. במשך הזמן התגלו עוד ועוד פעילויות של התרופה והמחקר עליה הלך והתרחב.

במסגרת זו, ב-2006 התגלה לראשונה כי הרפמיצין מסוגלת להאריך את תוחלת החיים המקסימלית של התא - התרופה הראשונה, מאז ומעולם, שהתגלה כי היא מסוגלת לעשות זאת. ב-2009 הוכח כי היא מסוגלת להאריך חיים, גם של עכברי מעבדה.

בהמשך המחקר התגלה כי הארכת תוחלת החיים המקסימלית, נעשית על ידי עיכוב פעילותו של האנזים TOR.

פעילותו של האנזים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מייקל הול גילה בשמרים, שני גנים שונים - TOR1 ו-TOR2, המקודדים לשני אנזימים שונים בעלי שמות בהתאמה. הוא והחוקרים האחרים, אלה שעבדו עמו ואלה שהמשיכו את מחקריו, מצאו שמדובר בשני אנזימים בעלי הרכב דומה מאוד ופעולה דומה מאוד - א. אבחנה כי בסביבת התא יש מספיק חומרי מזון וכי התנאים מכל הבחינות מתאימים לצורך התרבות, ב. לאור זאת, מתן האישור לתא להתחיל לגדול בנפחו ולהתחלק. הם גילו, שגם ההפך נכון - כשהמזון חסר, או כשרמות החמצן בסביבתו של התא נמוכות, או כשהייתה פגיעה בדנ"א, או בכל מצב אחר שבו התא חש שקיומו נתון בסכנה, פעילותם של אנזימי TOR הללו, מואטת.

כשהמזון מצוי בשפע ותנאי החיים באופן כללי, טובים, הפעילות של הגן הרלוונטי עולה וכתוצאה מכך גם כמות האנזים TOR, שבאותו תא, עולה. עלייה זו, בתורה, מעודדת את התא להגביר את הייצור הכולל של החלבונים, ובהמשך לכך, מעודדת אותו גם להתחלק. כשכמות המזון מוגבלת ותנאי החיים בכלל, קשים, פעילותו של TOR פוחתת, וכתוצאה מכך יש ירידה בייצור החלבונים בתא, והתא נמנע מחלוקה ושומר יותר על המשאבים שנעשו כעת נדירים.

האטת קצב ייצור החלבונים מאטה אם כן את התרבות התא ומאפשרת לו לתעל משאבים, למשל לצורכי תיקון דנ"א שנפגע, או לאמצעי הגנה אחרים, הכול לפי המצב הקשה הנתון. מחקרים בזבובי פירות הראו כי בעוד קצב ייצור החלבונים פוחת באופן כללי במצבי חירום אלו, בתוך התא מתגבר קצב הייצור של מרכיבים ספציפיים אחדים, אלה שכנראה הם שמסייעים לתא לחדש את מערכותיו השונות.

בזמנים קשים שכאלה, מתגבר מאוד בתא גם תהליך האוטופגיה (בליעה עצמית). בתהליך זה, התא מפרק מרכיבים פגומים המצויים בו ואשר בזמני שפע הוא נוטה להשאירם כפי שהם. הכוונה למשל, לחלבונים בעלי צורה מעוותת, למיטוכונדריה (תחנות הכוח האחראיות על הפקת האנרגיה בתא) בעלות תפקוד לקוי, וכו'. בתהליך זה מפורקים אותם מרכיבים פגומים, לחלקיהם הקטנים יותר, כאשר חלק מאותם חלקים קטנים, התא מנצל מחדש, כדלק או כחומרי בנייה. כששוב יש מזון, היחס ההפוך בין TOR לאוטופאגיה שב לקדמותו - פעילות TOR עולה והאוטופאגיה מתמעטת. גורי עכברים למשל, סמוך לאחר לידתם, ובטרם החלו לינוק, מסתמכים על אוטופגיה כדי לספק לעצמם את האנרגיה שהם זקוקים לה.

יש חוקרים הטוענים שזהו סוד אריכות הימים שגורם עיכובו של TOR - הגברת האוטופאגיה.

הביוכימיה של פעילותו[עריכת קוד מקור | עריכה]

סכמה של ההשפעות הביוכימיות הידועות של ועל mTOR

האנזים TOR שייך לקבוצת הקינאזות, אנזימים המבצעים פוספורילציה - זירחון, דהיינו, לוקחים קבוצה זרחתית ממולקולה עתירת אנרגיה כמו ATP ומעבירים אותה למולקולה ספציפית אחרת, ובכך גורמים לשפעולה או לשיתוקה של המולקולה המקבלת, כלומר, גורמים לה לבצע פעולה מסוימת, כפי שנדרש ממנה, או להפסיק את פעילותה. עיכוב פעילותו של האנזים, יגרום אם כן לעיכוב פעילות המולקולה המקבלת.

מסתבר, שהגן הרלוונטי מקודד את האנזים המתאים, שנקשר בציטופלסמה (הנוזל התוך תאי), לחלבונים נוספים אחרים, ליצירת חלבון מורכב יותר הקרוי בהתאמה - TORC1 ו-TORC2. שני הקומפלקסים כוללים בתוכם גם את האנזים TOR ושניהם מפקחים על פעילויות רבות בתא, הקשורות בגדילה. רפאמיצין מסוגלת לעכב בעיקר את פעילותו של TORC1. התרופה עושה זאת על ידי היצמדות לרצפטור תוך תאי בשם FKBP12, כאשר הקומפלקס הנוצר נצמד ל-TOR1 ומשתק את פעילותו[7]. בהיעדר רפמיצין, אם יש גורמים מעוררים בתא, כגון רמות גבוהות של מזון או אנרגיה, מתעורר TOR לפעולה ולהפך כאשר רמות המזון או האנרגיה יורדות[8].

אריכות ימים[עריכת קוד מקור | עריכה]

כבר ב-1935 הראה קלייב מקיי מאוניברסיטת קורנל, שחולדות צעירות, שקיבלו תזונה על סף הרעבה, גדלו לאט, אך האריכו ימים באופן יוצא דופן. חוקרים מאוחרים יותר הראו, שהגבלת צריכת קלוריות, האריכה את תוחלת החיים המרבית במינים ביולוגיים שונים, משמרים עד עכביש וכלבים. קיצוץ הצריכה הקלורית הרגילה, בערך בשליש, בשלב מוקדם בחיים, הגדיל לרוב את תוחלת החיים המרבית ב-30% עד 40%. כיום יש הוכחות ראשוניות לתופעה דומה גם בקופים. במחקרים ארוכי-טווח בנושא הגבלת צריכת קלוריות, נמצא שקופים מסוג רזוס, שקוצץ מזונם, היו בריאים באופן יוצא דופן ובעלי מראה צעיר לגילם. העדויות המצטברות מרמזות שהגבלת צריכת הקלוריות יכולה להביא להזדקנות בריאה גם בבני אדם, בדיוק כפי שהיא עושה בקופים. לאור כל זאת, חוקרי ההזדקנות, מנסים כיום לאתר תרכובות, המשפיעות כמו הגבלת צריכת קלוריות, בלי לגרום בפועל לרעב. ובנקודה זו בדיוק נכנסו התגליות על פעילותם של ה-TOR והרפמיצין.

ב-2003 הצליח חוקר הונגרי בשם טיבור וולאי, שעבד עם חוקרים נוספים באוניברסיטת פריבורג בשווייץ, לעכב באופן גנטי את הסינתזה של TOR, בתולעים ולהאריך כתוצאה מכך את תוחלת החיים הממוצעת שלהם, ביותר מפי שניים. שנה לאחר מכן, ב-2004, חוקר מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, פנקאג' קאפהי, שעובד כיום במכון באק לחקר ההזדקנות בנובטו שבקליפורניה, הראה שגם דיכוי פעילות TOR בזבובי פירות, האריך את תוחלת החיים הממוצעת שלהם והגן עליהם מפני ההשלכות של תזונה עשירה, בדיוק כפי שהגבלת צריכת קלוריות עושה. וב-2005 הוכיחו בריאן קנדי ואחרים, באותה עת מאוניברסיטת וושינגטון, שנטרולם של גנים שונים המצויים במסלול העברת האותות של TOR, בתאי שמר, האריך את תוחלת החיים שלהם גם הוא[9]. בנוסף, מחקר שבוצע במסגרת הקולג' האוניברסיטאי של לונדון מצא, ששיתוק גן הקרוי S6K1, שקשור לבקרת mTOR על ייצור חלבונים, מקנה לעכברות (אך לא עכברים) עמידות בפני מחלות הקשורות בגיל ומאריך את תוחלת החיים המרבית שלהן.

מחקרים אלה ואחרים רמזו, כי עיכובו של TOR מחקה את הפעולה שעושה דיאטת כמעט רעב וכי רפמיצין ונגזרותיו מעכבים את פעילותו של TOR. נראה ש-TOR הוא הדבר הקרוב ביותר ליחידת הבקרה הראשית על קצב ההזדקנות, לפחות בכמה מינים ביולוגיים וייתכן שגם בבני אדם. מחקרים חדישים אף מרמזים כי החלבונים עמילואיד בטא וטאו, הנחשבים כגורמי מחלת אלצהיימר, פועלים את פעולתם ההרסנית על הכישורים השכליים בדרך של הגברת פעילותו של mTOR[10] וכי רפמיצין או נגזרותיה בעלות השפעות הלוואי הפחותות יותר, הפועלות כנגד האנזים הזה, יכולות אולי לעצור או לעכב את תהליך ההידרדרות השכלית המתרחשת במחלה זו[11].

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]