משתמשת:Har75/פפטידים אנטי-מיקרוביאליים

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
מבנים שונים של פפטידים מיקרוביאלים

פפטידים מיקרוביאלים (AntiMicrobial Peptides - AMPs), המכונה גם דפנסינים (Host Defense Peptides - HDPs), הם חלק מהמערכת החיסונית המולדת הנמצאת בכל סוגי החיים. הבדלים מהותיים הקיימים בין התאים האיקריוטיים והפרוקריוטים עשויים להיות מטרות לפפטידים האנטי-מיקרוביאלים. פפטידים אלה מהווים אנטיביוטיקה חזקה ורחבת טווח. הם בעלי פוטנציאל להיות טיפול חדיש נגד חיידקים. הוראה שפפטידים אלו הורגים חיידקים גראם-חיוביים וגראם-שליליים, וירוסים בעלי מעטפת, פטריות ואפילו תאים אבנורמליים וסרטניים.[1] שלא כמו רוב סוגי האנטיביוטיקה השגרתית, לפפטידים מיקרוביאלים אילו יש את היכולת לשפר את החסינות של הגוף על-ידי תפקודם כאימיונומודיולאטורים.

דגים ימיים מקורות רמות גבוהות של תרכובות מיקרוביאלית עם in vivo בדיקה המאשר את היעילות של דגים פפטידים המשמשים מזון/הזנה מרכיבים.שגיאת ציטוט: תג ה־<ref> הפותח פגום או בעל שם שגוי.

מבנה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פפטידים אנטימיקרוביאלים הם קבוצה יחודית ומגוונת של מולקולות, אשר מחולקים לקבוצות לפי הרכב חומצת האמינו בהם ומבנהם.[2] פפטידים מיקרוביאלים בדרך כלל בנוים מ-10 עד-50 חומצות אמינו עם מטען חיובי כולל. פפטידים אלה כוללים בדרך כלל פיזור של חומצות אמינו בסיסיות וחלקים הידרופוביים המסתדרים בכוונים מנוגדים במרחב המולקולה. כתוצאה מתכונות אלו, לפפטידים אנטימיקרוביאלים יש מבנים מרחביים מיוחדים,הם מסיסים במים, טעונים חיובית והידרופוביים. אפשר לסווג פפטידים אנטימיקרוביאלים מקופלים לפי מבניהם השניוני: 1.סליל אלפא: פפטידים אלו הם אמפיפילים המראים מבנה שניוני בצורה קטנה בסביבה מימית, אך בממס לא פולארי הם מאמצים את צורת האלפא-הילקס. 2.משטח בטא: פפטידים אנטימיקרוביולים מתאפיינים בשני מבנים או יותר של משטחי בטא המיוצבים על ידי קשרים דיסולפידיים. 3.מוארכים: לפטטדים אלה אין מבנה מרחבי מסוים אך מקבלים את צורתם כאשר נכנסים לתוך ממברנות ביולוגיות. פפטידים אלה מאופיינים לפי המצאות גבוהה של חומצת אמינו מסויימת. לדוגמה, בהסטאטין שבגוף האדם יש עושר בהסטידין. (הוספת הערת שוליים).  






סוג מאפיין אמפר
פפטידים טעונים שלילית עשיר בחומצות גלוטמית ואספרטית Maximin H5 בדו-חיים, Dermcidin בבני אדם
פפטידים בעלי מבנה סליל אלפא הטעונים חיובילת  חוסר בציסטאין Cecropins, andropin, moricin, ceratotoxin and melittin בחרקים, Magainin, dermaseptin, bombinin, brevinin-1,esculentins and buforin II בדו-חיים, CAP18 בארנבים, LL37 בבני אדם.
פפדיטים טעונים חיובית העשירים החומצה אמינית מסויימת עשירים בפרולין, ארגינין, פנילאלנין, גליצין, טריפטופן abaecin, apidaecins בנחלים, prophenin בחזירים, indolicidin בבהמות.
פפטידים טעונים חיובית ושילילית המכילים ציסטאין וקשרים
דיסולפידיים
מכיל מ 1~3 קשרים דיבולפידיים קשר אחד: brevinins

שני קשרים: protegrin מחזירים,  tachyplesins בסרטני פרסת הסוס.
שלושה קשרים: דפנסינים בבני אדם
יותר משלושה קשרים: drosomycin בזבובי פירות

צורות הפעילות של פפטידים אנטימיקרוביאלים

Activities[עריכת קוד מקור | עריכה]

לפפטידים אנטימיקרוביאלים צורות פעולה והריגה של מיקרובים מגוונות[3], המשתנות לפי סוג האורגניזם המותקף[4]. חלק מהפפטידים האנטימיקרוביאלים הורג חיידקים וגם פטריות , psoriasin, למשל, הורג את חיידק האי קולי(E. Coli) ועוד כמה פטריות דלקתיות[5]. ממברנת הציטופלזמה היא בדרך כלל מטרת הפפטידים אך הם יכולים גם להפריע לסינתזת חלבוניםקוד הגנטי ודופן התא[3]. היות רוב המשטחים של הבקטריה הוא טעון או הידרופובי, המגע הראשוני בין הפפטידים והאורגניזם המותקף הוא אלקטרוסטטי, בפיסידין(Piscidin) לשם דוגמא. מבניהם האמפיפילי, מטענם החיובי וגודלם מאפשרים היקשרות וחדירה לממברנות דו-שכבתיות ויצירת נקבים בעלי צורות של 'barrel-stave', 'carpet' או 'toroidal-pore' .לחלופין, הם יכולים להכנס לתוך התא ולהקשר לחלבונים תוך-תאיים החיוניים להישרדות התא[6]. צורת התקפה זו כוללת עצירת סנתזת דופן התא, הקוד הגנטי,DNA וRNA, חלבונים ואנזימים, ושיבושים בממברנה הציטופלזמית. אך במקרים רבים מנגנון ההריגה והתקיפה אינו ידוע. טכניקה חדשה לחקירתת מנגנונים אלה היא Dual polarization interferometry[7][Antimicrobial_peptides#cite_note-14 [14]][8]. בניגוד לאנטיביוטיקה שגרתית, פפטידים אמטימיקרוביאלים הם bactericidal במקום bacteriostatic. באופן כללי, הפעילות האנטימיקרוביאלית נמדדת על ידי הריכוז המינמלי של המעכב (Minimal Inhibitory Concentration – MIC)[9].    

תפקיד במערכת החיסון[עריכת קוד מקור | עריכה]

לפפטידים אנטימיקרוביאלים תפקיד במערכת החיסונית בנוסף להיותם מחסלים לבקטריה. סביר שתפקידים חיסוניים אלו כוללים סילוק זיהומים, יכולת לגרום לשינויים בבטוי DNA באורגניזם המארח, תפקוד ככמוקינים ו/או מזרזים יצירת כמוקינים, עיכוב יצירת ציטוקינים דלקתיים המונעים מליפופוליסכריד, עידוד רפוי פצעים, וויסות תגובות של התאים הדנדריטים ותאים בעלי יכולת אימוץ חיסונית. בניסויים על אורגנזמים לא אינושיים הוראה שפפטידי הגנה הם חיוניים במניעת וסילוק זיהומים. דהר שה מעיד שאולי לפפטידים ,שהופרדו ונקראו "פפטידים אנטימיקרוביאלים", יש תפקיד חלופי חשוב יותר הקורה בתוך האורגניזם השלם.[10]   

שיטות לחקירת אופן התפקוד ומנגנוני הפעולה[עריכת קוד מקור | עריכה]

שיטה יישום
מיקרוסקופיה להמחשת השפעות הפפטידים המיקרוביאלים על תאי חיידקים
ספקטרוסקופיה פולטת אטומים לזיהוי אובדן של אשלגן תאי (אינדיקציה שקרום החיידק נפרץ)
צבעים פלורסנטיים למדידת יכולת הפפטידים המיקרוביאלים בהפיכת שלפוחיות הממברנה לחדירות
הווצרות תעלות יוניות להערכת הווצרות והיציבות של נקבים הנוצרים על ידי הפפטידים האנטימיקרוביאלים
פיצול אור מעגלי למדידת המבנה השניוני של הפפטיד האנטימיקרוביאלי הקשור לדו-שכבה ליפידית 
אינטרפרומטריה דו-קיטובית למדידת המנגנונים השונים של הפפטידים האנטימיקרוביאלים
תהודה מגנטית גרעינית למדידת המבנה השניוני, האורינטציה וחדירות לממברנה דו-שכבתית של הפפטידים האנטימיקרוביאלים במצב הנוזלי-קריסטאלי
עקיפה של קרני רנטגן וניוטרונים  למדידת ההשתברות של הנקבים הנוצרים על ידי הפפטידים האנטימיקרוביאלים הנמצאים בממברנות רב שכביות או נוזלים

Therapeutic potential[עריכת קוד מקור | עריכה]

פפטידים אלה הם אנטיביוטיקה רחבת טווח ודורשים זמן מגע קצר לשם הריגה, וכתוצאה הם בעלי פוטנציאל מצוין לפיתוח לתרופות תרפיות חדישות ולהטבת אנטיביוטיקה שגרתיות קיימות. מספר של פפטידים אנטימיקרוביאלים הנמצאים בטבע פותחו כטיפול במחלות מגוונות, מפצעים דלקתיים לסרטנים.[11] 

חיסרון גדול לפוטנציאל של פפטידים אלה הוא אפשרות הבקטריה לפתח עמידות להם, ובעיקר אם זה יוביל לעמידות בפני שימוש המערכת החיסונית של הגוף בפפטידים, משמע לבקטריה יש עמידות בפני המערכת כולה ולא רק סוג אנטיביוטיקה מסויים. עם אספקת  כמות גולה של פפטידים אלו אנו מקלים על הבקטריה לפתח עמידות. [12]

פפטידים אנטימיקרוביאלים שולבו בטיפולים הנתנים באופן מקומי. אחד האתגרים הגדולים של נתינת טיפולים אלו באופן מערכתי (לא מקומי) הוא ההתפרקות המהירה של חלבוני הפפטידים בזרם הדם.


אנטי-סרטן[עריכת קוד מקור | עריכה]

חלק מהפפטידים האנטימיקרוביאלים הנקראים "cecropins" הם בעלי תכונות אנטי-סרטניות ונקראות פפטידים אנטי-סרטניים (AntiCancer Peptides - ACPs).[13] 

סלקטיביות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בתחרות של הבקטריה ותאי המארח עם הפפטידים האנטימיקרוביאלים, הפפטידים המיקרוביאלים מגיבים בהעדפה עם תאי הבקטריה, מה מונע מהם להיות רעילות לתאים של יונקים (תאי המארח).[14] סלקטיביות של הפפטידים האנטימיקרוביאלים היא תכונה מאוד חשובה המבטיחה את תפקודם כאנטיביוטיקה במערכת החיסון.

Factors[עריכת קוד מקור | עריכה]

יש גורמים המשפיעים על סלקטיביות של פפטידים אנטימיקרוביאלים ועיקרם הוא מטענם החיובי. כתוצאה מהיות שטח הממברנה של הבקטריה בעל מטען שלילי גדול יותר מזה של תאי היונקים, הפפטידים האנטימיקרוביאלים יראו זיקה שונה למבברנות הבקטריה וממברנות תאי יונקים.[15] 

בנוסף יש עוד גורמים המשפיעים על הסלקטיביות. כמו העדר נוכחות הכולסטרול בממברנת בקטריה והמצאותו בממברנת תאי היונקים. המצאות הכולסטרול מפחיתה מפעילות הפפטידים האנטימיקרוביאלים בתאי היונקים על ידי ייצוב הדו-שכבה הליפידית או על ידי האנטראקציה בין הפפטידים והכולסטרול. אז, הכולסטרול משמש כגורם מגן מהתקפות של פפטידים אנטימיקרוביאלים.[16]

חוץ מזה, הפוטנציאל הטרנסממברני ידוע בהשפעתו על אינטראקציות פפטיד-שומנים.[17].


סבור גם שהחוזק היוני, שבדרך כלל מפחית את הפעילות של רוב הפפטידים האנטימיקרוביאלים, תורם חלקית לסלקטיביות של פפטידים אלו על ידי החלשת האנטראקציות האלקטרוסטטיות הדרושות לאנטראקציה ראשונית. 

עיקרונות הסלקטיביות המולקולרית של פפטידים אנטימיקרוביאלים

מנגנון[עריכת קוד מקור | עריכה]

מבברנות תאי הבקטריה עשירים בפוספוליפידים חומציים. [18] פוספוליפידים אלו הם בעלי 'קבוצות ראש' טעונות במטען שלילי גדול. כתוצאה השכבה החיצונית ביותר של הדו-שכבה ליפידית היא מוקד התקפה מאוד טוב לפפטידים האנטימיקרוביאחלים הטיעונים חיובית. אנטראקציה זו, בין מטען חיובי לשלילי,היא אלקטרוסטטית וכוח מניע עקרי. בנוסף, כי פפטידים אנטי מיקרוביאלים יוצרים מבנים עם מטען חיובי וגם הידרופיביים, יש גם אנטאקציות הדרופוביות בין החלקים ההידרופוביים בפפטידים ויוני הפוספוליפידים הדי-פולאריים (ניטראלית חשמלית) המצויים בממברנות הבקטריה. אך הוא בעל השפעה קטנה. 

מצד שני, החלק החיצוני בממברנות של צמחים ויונקים מורכב בעיקר מליפידים לא טעונים, כיוון שליפידים טעונים שלילית נמצאים בשכבה הפנימית של ממברנת הפלזמה.24 לכן, במקרה של תאי יונקים, השטחים החיצוניים של הממברנה אינם טיעונים למרות שחלק קטן משטחים אלו מכיל גנגליוסידים (Ganglioside) הטעונים שלילית. ולפכך, האנטראקציות ההידרופוביות בין הפפטידים האנטימיקרוביאלים וממברנת תאי היונקים משחקת תפקיד עיקרי ביצירת קשרי פפטיד-תא.[19]אבל, בהשוואה לאנטראקציות אלקטרוסטטיות, אנטראקציות אלה חלשות, וכתוצאה הפפטידים יעדיפו להגיב עם ממברנת הבקטריה. 

שליטה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מאמצים רבים הושקעו בנסיון שליטה על הסלקטיביות של פפטידים אנטימיקרוביאלים. למשל, קאטסומי (Katsumi) ניסה לשנות ולהטיב את הפרמטרים הפזיקוכימיקלים של הפפטידים. פרמטרים אלו כללו בין היותר את המטען, היליסיטי (Axial chirality), הדרופוביות, ומומנט הידרופובי. 26 

עמידות בקטריאלית[עריכת קוד מקור | עריכה]

הבקטריה משתמשת במספר אסטרטגיות לפיתוח עמידות בפמני פפטידים אנטימיקרוביאלים.13 חלק מהמיקרו-אורגניזמים משנים את מטען שטחם. אנטראקציות בין פפטידים אנטימיקרוביאלים וממברנות מותקפות ניתן להגבלה על ידי קפסולת בשם 'polysaccharide of Klebsiella pneumoniae'. [20] בחלק מהבקטריה הגראם-שלילית, שינויים ביצירת חילבוני הממברנה החיצונית קשורים לעמידותם בפני פפטידים אנטימיקרוביאלים.[21] יש גם בקטריה שיוצרת אנזימים חלבוניים המפרקים את הפפטידים האנטימיקרוביאלים.[22]

בעוד שדוגמאות אלו מראות שעמידות יכולה להתפתח באופן טבעי, יש חשש עולה ששימוש בתרופות המחקות את הפפטידים האנטימיקרוביאלים מגביר את קצב פיתוח עמידות זו. בחלק מהמקרים שבהם יש שימוש בתרופות אלו מתפתחת עמידות לא רק בפני השימוש הריפואי של הפפטידים האנטימיגרוביאלים, אלה גם בפני התיפקוד הפיזיולוגי שלהם.21  

דוגמאות[עריכת קוד מקור | עריכה]

פפטידים אנטימיקרוביאלים מיוצרים על ידי כל זני החיים הידועים. פפטידים מגנים מפני בקטריה, פטריות, Hydramacin, חרקים (mastoparan, poneratoxin, cecropin, moricin, melittin ועוד),[23] צפרדעים (magainin, dermaseptin ועוד)[24], ויונקים (למשל cathelicidins, defensins and protegrins). בשנים אחרונות יש עליה במחקר לשם פיתוח תרופות המחקות באופן מלאכותי את הפפטידים האנטימיקרוביאלים.[25] 

ביואנפורמציה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מספר של מאגרי מידע ביואנפוראטיים קיימים לקטלוג הפפטידים האטנימיקרוביאלים.


CAMP (Collection of sequences and structures of antimicrobial peptides).

[26]


the Antimicrobial Peptide Database (http://aps.unmc.edu/AP/main.php)

LAMP


BioPD (see external links)

ADAM (A Database of Anti-Microbial peptides (http://bioinformatics.cs.ntou.edu.tw/adam/).


מיקורות מידע אלו מחולקים לשתי קבוצות, מאגרי מידע ספיציפיים וכלליים. למאגרים אלה יש שימוש באנליזה שלפפטידים אנטימיקרוביאלים. 

See also[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Reddy KV, Yedery RD, Aranha C (2004). "Antimicrobial peptides: premises and promises". International Journal of Antimicrobial Agents. 24 (6): 536–547. doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.09.005. PMID 15555874.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link)
  2. ^ Yeaman & Yount 2003
  3. ^ 1 2 Nguyen LT, Haney EF, Vogel HJ (2011). "The expanding scope of antimicrobial peptide structures and their modes of action". Trends in Biotechnology. 29 (9): 464–472. doi:10.1016/j.tibtech.2011.05.001. PMID 21680034.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link)
  4. ^ O'Driscoll NH, Labovitiadi O, Cushnie TP, Matthews KH, Mercer DK, Lamb AJ (2013). "Production and evaluation of an antimicrobial peptide-containing wafer formulation for topical application". Current Microbiology. 66 (3): 271–278. doi:10.1007/s00284-012-0268-3. PMID 23183933.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link)
  5. ^ Hein, Kyaw Zaw; Takahashi, Hitoshi; Tsumori, Toshiko; Yasui, Yukihiko; Nanjoh, Yasuko; Toga, Tetsuo; Wu, Zhihong; Grötzinger, Joachim; Jung, Sascha (2015-10-20). "Disulphide-reduced psoriasin is a human apoptosis-inducing broad-spectrum fungicide". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (42): 13039–13044. doi:10.1073/pnas.1511197112. ISSN 1091-6490. PMC 4620902. PMID 26438863.
  6. ^ Brogden 2005
  7. ^ Daniel J Hirst, Tzong-Hsien Lee, Marcus J Swann, Sharon Unabia, Yoonkyung Park, Kyung-Soo Hahm and Marie Isabel Aguilar, The effect of acyl chain structure and bilayer phase state on the binding and insertion of HPA3 onto a supported lipid bilayer, European Biophysics Journal
  8. ^ Tzong-Hsien Lee, Christine Heng, Marcus J. Swann, John D. Gehman, Frances Separovic, Marie-Isabel Aguilar, Real time quantitative analysis of lipid disordering by aurein 1.2 during membrane adsorption, destabilisation and lysis, .
  9. ^ Amsterdam 1996
  10. ^ Hunter et al. 2002
  11. ^ Hoskin & Ramamoorthy 2008
  12. ^ Habets, Michelle; Brockhurst (2012). "Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity". Biology Letters. 8 (3): 416–418. doi:10.1098/rsbl.2011.1203.
  13. ^ Hoskin, D.W.; Ramamoorthy, A. (בפברואר 2008), "Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1778 (2): 357–375, doi:10.1016/j.bbamem.2007.11.008, PMC 2238813, PMID 18078805 {{citation}}: (עזרה)
  14. ^ Matsuzaki 2008
  15. ^ Hancock & Sahl 2006
  16. ^ Zasloff 2002
  17. ^ Matsuzaki et al. 1995
  18. ^ Chou et al. 2008
  19. ^ Tennessen 2005
  20. ^ Campos et al. 2004
  21. ^ China et al. 1994
  22. ^ Whitelock et al. 1996
  23. ^ Insect antimicrobial peptides OPM
  24. ^ Amphibian antimicrobial peptides.
  25. ^ Niedermaier, Henry (9 בפברואר 2012). "SYNTHETIC MIMICS OF ANTIMICROBIAL PEPTIDES: A NEW WAVE OF ANTIBIOTICS". Department of Chemistry. University of Georgia. נבדק ב-27 באוקטובר 2016. {{cite web}}: (עזרה)
  26. ^ Waghu, Faiza Hanif; Gopi, Lijin; Barai, Ram Shankar; Ramteke, Pranay; Nizami, Bilal; Idicula-Thomas, Susan (2013), "CAMP: Collection of sequences and structures of antimicrobial peptides", Nucleic Acids Research, 42 (D1): D1154–D1158, doi:10.1093/nar/gkt1157, PMID 24265220

References[עריכת קוד מקור | עריכה]

External links[עריכת קוד מקור | עריכה]

קטגוריה:אימונולוגיה