טיוטה:אסטקסנטין

תַקצִיר:

אסטקסנטין הוא קרוטנואיד שמופק מאצת Haematococcus pluvialis. הריכוז של אסטקסנטין באצה נע בין 2.8 - 5 אחוז מהמשקל היבש.

מאמרים ומחקרים אודות אסטקסנטין הראו פעילות ביולוגית פוטנציאלית במודלים in vitro ו-in vivo. מחקרים אלו מדגישים את השפעתו של אסטקסנטין והשפעותיו המיטיבות על חילוף החומרים בבעלי חיים ובבני אדם.

מחקרים מדגימים כי תזונה קבועה של אסטקסנטין משפיעה לחיוב על מגוון מערכות שונות בגוף האדם[8] לדוגמה: נוגד חמצון וסוכן אנטי סרטני, מונע סוכרת, מחלות לב וכלי דם, והפרעות ניווניות של עצבים, וכן ממריץ של מערכת החיסון. מוצרי Astaxanthin משמשים ליישומים מסחריים כתוספי תזונה (טבליות, כמוסות, סירופים, שמנים, ג'לים רכים), במוצרי בריאות העור (קוסמטיקה וטואלטיקה) ומתחילה את דרכה בתעשיית המזון והמשקאות.

מבוא

אסטקסנטין הוא קרוטנואיד המצוי במיקרואורגניזמים שונים ובבעלי חיים ימיים [1]. זהו פיגמנט אדום מסיס בשומן שאין לו פעילות פרו-ויטמין A בגוף האדם, אם כי חלק מהמחקרים דיווחו כי לאסטקסנטין יש פעילות ביולוגית חזקה יותר מאשר לקרוטנואידים אחרים.

מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (USFDA) אישר את השימוש באסטקסנטין כצבע מזון במזון לבעלי חיים ודגים [2]. הנציבות האירופית רואה באסטקסנטין טבעי כצבע מזון [3]. Haematococcus pluvialis היא מיקרו אצה ירוקה, אשר צוברת תכולת אסטקסנטין גבוהה בתנאי לחץ כגון מליחות גבוהה, מחסור בחנקן, טמפרטורה גבוהה ואור [4,5,6]. אסטקסנטין המופק מאצת -H. pluvialis הוא מקור עיקרי לצריכה אנושית [7].

אסטקסנטין משמש כמקור לפיגמנט או כמזון לחיות ימיות כגון סלמון, פורל ושרימפס [1,3] וכן כתוסף תזונה לבני אדם ובעלי חיים נוספים. אסטקסנטין נמצא בפירות ים או מופק מ-H. pluvialis [8]. צריכת אסטקסנטין יכולה למנוע או להפחית את הסיכון להפרעות שונות בבני אדם ובעלי חיים [7,8]. ההשפעות של אסטקסנטין על תזונת בריאות האדם פורסמו על ידי מחברים שונים [7,8,9,10,11,12,13]. השימוש באסטקסנטין כתוסף תזונה גדל במהירות במזונות, הזנות, תזונתיים ותרופות. סקירה זו באה לספק מידע על מקורות אסטקסנטין, שיטות מיצוי, יציבות אחסון, פעילויות ביולוגיות ויתרונות בריאותיים למניעת מחלות שונות ושימוש ביישומים מסחריים.

גידול אצת Haematococcus pluvialis

המקור לאסטקסנטין

המקורות הטבעיים לאסטקסנטין הם אצות, שמרים, סלמון, פורל, קריל, שרימפס וסרטנים. אסטקסנטין ממקורות מיקרו אורגניזמים שונים. אסטקסנטין מסחרי מופק בעיקר מאצת Haematococcus pluvialis לאור הריכוז הגבוהה שלו באצה [17,18,19,20].

זוהתה תכולת אסטקסנטין גבוהה יחסית בסלמוני בר ובסלמוניות חקלאיות הינה משמעותית. בין סלמוני הבר, תכולת האסטקסנטין המקסימלית במיני Oncorhynchus בר דווחה בטווח של 26-38 מ"ג/ק"ג לבשר סלמון.

גם חיות ים נוספות כגון שרימפסים, סרטנים, יכולים לשמש מקורות תזונתיים לאסטקסנטין [20]. סלמון שנתפס בטבע הוא מקור טוב לאסטקסנטין. על מנת לקבל 5 מ"ג אסטקסנטין ניתן לאכול 200 גרם סלמון ליום. תוסף Astaxanthin במינון 5 מ"ג ליום יכול להיות מועיל לבריאות .

המבנה המולקולרי של אסטקסנטין

אסטקסנטין שייך למשפחת הקסנתופילים, מכיוון שהוא מכיל לא רק פחמן ומימן אלא גם אטומי חמצן. אסטקסנטין מורכב משתי טבעות סופיות המחוברות בשרשרת פוליאן. למולקולה זו יש שני פחמנים אסימטריים הממוקמים במיקומי 3, 3′ של טבעת ה-β-ionone עם קבוצת הידרוקסיל (-OH) בשני קצות המולקולה.

במקרה אחד, קבוצת הידרוקסיל מגיבה עם חומצת שומן ואז היא יוצרת מונו-אסטר, בעוד שכאשר שתי קבוצות ההידרוקסיל מגיבות עם חומצות שומן, התוצאה נקראת די-אסטר.

אסטקסנטין קיים באיזומרים גיאומטריים, בצורות חופשיות ומאסטריות [1]. כל הצורות הללו נמצאות במקורות טבעיים. הסטריאואיזומרים (3S, 3′S) ו-(3R 3'R) הם הנפוצים ביותר בטבע. Haematococcus מייצר ביוסינתזה של (3S, 3'S)-איזומר ואילו שמרים Xanthophyllomyces dendrorhous מייצרים (3R, 3'R)-איזומר [10]. אסטקסנטין סינתטי כולל איזומרים של (3S, 3'S) (3R, 3'S) ו-(3R, 3'R).

הסטריאואיזומר העיקרי של אסטקסנטין המצוי בקריט האנטארקטי Euphausia superba הוא 3R, 3'R המכיל בעיקר צורה אסטרית, בעוד שבסלמון פראי אטלנטי הוא 3S, 3'S המופיע כצורה החופשית [37]. האחוז היחסי של אסטקסנטין והאסטרים שלו בקריל,

הנוסחה המולקולרית של אסטקסנטין היא C40H52O4. המסה המולרית שלו היא 596.84 גרם/מול.

מיצוי וניתוח של אסטקסנטין

אסטקסנטין היא תרכובת ליפופילית וניתן להמיס אותה בממיסים ושמנים. ממיסים, חומצות, שמני מאכל, מיקרוגל ושיטות אנזימטיות משמשים למיצוי אסטקסנטין.

אסטקסנטין מצטבר בתאים של אצת המטוקוקוס המיצוי מתבצע בטיפולי חומצה שונים, חומצה הידרוכלורית נותנת עד 80% התאוששות של הפיגמנט [38]. כאשר תאים נטולי טיפול טופלו ב-40% אצטון ב-80 מעלות צלזיוס למשך 2 דקות ואחריו קיטלאז, תאית, אבקת אבלון ואצטון, הושגה התאוששות של 70% של אסטקסנטין [39].

תפוקת אסטקסנטין גבוהה נצפתה בטיפול בחומצה הידרוכלורית בטמפרטורות שונות במשך 15 ו-30 דקות באמצעות גלי קול [40]. במחקר אחר, שמנים צמחיים (סויה, תירס, זית וזרעי ענבים) שימשו להפקת אסטקסנטין מההמטוקוקוס. התרבית עורבבה עם שמנים, והאסטקסנטין שבתוך התא הופץ לתוך השמנים, עם תוצאת מיצוי גבוהה ביותר של 93% עם שמן זית [41].

Astaxanthin (1.3 מ"ג/גרם) מוצה בתנאי חומצה [42]. מיצוי בסיוע מיקרוגל ב-75 מעלות צלזיוס למשך 5 דקות הביא ל-75% של astaxanthin; עם זאת, תכולת אסטקסנטין הייתה גבוהה בתמצית אצטון [43,44]. תפוקת אסטקסנטין מהמאטוקוקוס הייתה 80%-90% באמצעות מיצוי CO2 (סופר קריטיקל) עם אתנול ושמן חמניות כממס שותף [45,46,47].

ניתן לנתח את התמצית בכדי לכמת ריכוז אסטקסנטין באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בלחץ גבוה ולזהות אותה על ידי ספקטרומטר [18].

אחסון ויציבות של אסטקסנטין

יציבות אסטקסנטין הוערכה בשמני נשא ותנאי אחסון שונים. נקבעה רמת היציבות של אסטקסנטין (שמקורו ב Haematococcus pluvialis) ויציבותו בשמני מאכל שונים [48]. אסטקסנטין היה יציב ב-70–90 מעלות צלזיוס בשמני אורז, ג'ינג'לי ודקלים עם ריכוז שעומד על 84%-90% מתכולת אסטקסנטין במקור באופן שמאפשר שימוש ביישומי מזון, תרופות ותוספי תזונה. בעוד שנצפתה הפחתה משמעותית בטמפרטורות גבוהות של 120 עד 150 מעלות צלזיוס. [48].

בוצעו מבחני יציבות (ננו-דיספרסיה) של אסטקסנטין בחלב דל שומן ומיץ תפוזים שכמים שימשו כקבוצת ביקורת [49]. נמצא שהפירוק של אסטקסנטין היה גבוה משמעותית בחלב רזה מאשר במיץ תפוזים. במחקר אחר, נבדקה היציבות של ביומסה של אסטקסנטין לאחר ייבוש ואחסון בתנאים שונים במשך תשעה שבועות [50]. התוצאות הראו כי הפירוק של אסטקסנטין היה נמוך כמו 10% בביומסה מיובשת ב-180/110 מעלות צלזיוס ומאוחסנת ב-21 מעלות צלזיוס תחת חנקן לאחר תשעה שבועות של אחסון.

ביוכימיה של אסטקסנטין

אסטקסנטין מכיל קשרים כפולים מצומדים, קבוצות הידרוקסיל וקטו. יש לו גם תכונות ליפופיליות וגם הידרופיליות [1]. הצבע האדום נובע מהקשרים הכפולים המצומדים במרכז התרכובת. סוג זה של קשר כפול מצומד פועל כנוגד חמצון חזק על ידי תרומת האלקטרונים ותגובה עם רדיקלים חופשיים כדי להמיר אותם לתוצר יציב יותר ולסיים תגובת שרשרת של רדיקלים חופשיים במגוון רחב של אורגניזמים חיים [8]. אסטקסנין הראה פעילות ביולוגית טובה יותר מנוגדי חמצון אחרים [11], מכיוון שהוא יכול לקשר עם קרום התא מבפנים אל חוץ.

זמינות ביולוגית

שמני מאכל כשמן נשא משפרים את רמת הספיגה של אסטקסנטין. אסטקסנטין בשילוב שמן דגים הדגים השפעות היפוליפידמיות/ היפוכולסטרולמיות בפלזמה ואת הפעילות הפאגוציטית המוגברת שלו של נויטרופילים פעילים בהשוואה לאסטקסנטין ושמן דגים בלבד [57].

אסטקסנטין הראה תוצאות טובות יותר משמן דגים בפרט על ידי שיפור התגובה החיסונית והורדת הסיכון למחלות כלי דם ומחלות זיהומיות. פעילות ההתפשטות של לימפוציטים T ו-B פחתה ואחריה רמות נמוכות יותר של ייצור O2, H2O2 ו-NO, עלייה באנזימים נוגדי חמצון סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאז וגלוטתיון פרוקסידאז (GPx), ושחרור סידן בציטוזול לאחר מתן אסטקסנטין עם שמן דגים [58].

זמינות ביולוגית ותכונות נוגדות חמצון של astaxanthin שופרו ברקמות פלזמה וכבד של חולדות לאחר מתן ביומסה של Haematococcus מפוזרת בשמן זית [14,15,17].

אסטקסנטין היא תרכובת מסיסת שומן, עם ספיגה מוגברת כאשר צורכים אותה עם שמני מאכל. הוכח כי אסטקסנטין משפיע באופן משמעותי על תפקוד מערכת החיסון במספר מבחני in vitro ו-in vivo [14,15,17].

תרכובות ליפופיליות כמו אסטקסנטין עוברות בדרך כלל טרנספורמציה מטבולית לפני שהן מופרשות, ומטבוליטים של אסטקסנטין זוהו ברקמות חולדה שונות [59]. זמינות ביולוגית של Astaxanthin בפלזמה אנושית אושרה עם מינון בודד של 100 מ"ג [60]. הצטברותו בבני אדם נמצאה לאחר מתן ביומסה של Haematococcus כמקור לאסטקסנטין [61].

הזמינות הביולוגית של אסטקסנטין בבני אדם הוגברה על ידי שילוב חומר הגלם בשמני נשא. כמויות גבוהות של קרוטן התמוססו בשמן ולהובילו לזמינות ביולוגית רבה יותר [62]. מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי הצטברות אסטקסנטין בפלזמה ובכבד של חולדות נצפתה לאחר האכלה של ביומסה Haematococcus כמקור לאסטקסנטין [14,15,17].

פרמקוקינטיקה

קרוטנואידים נספגים בגוף כמו שומנים ומועברים דרך מערכת הלימפה אל הכבד. ספיגת הקרוטנואידים תלויה במרכיבי התזונה הנלווים. דיאטת כולסטרול גבוהה עשויה להגביר את ספיגת הקרוטנואידים בעוד שתזונה דלת שומן מפחיתה את ספיגתו.

אסטקסנטין מתערבב עם חומצת מיצי מרה לאחר בליעה ויוצר מיצלות בפתח המעי. המיצלות עם אסטקסנטין נספגות חלקית על ידי המעי. תאי רירית של המעי משלבים אסטקסנטין עם כילומיקרון (חלקיק מיקרוסקופי של שומן שנמצא בדם אחרי עיכולו וספיגתו מן המעי הדק). אסטקסנטין מתעכל על ידי ליפופרוטאין ליפאזה לאחר שחרור לתוך הלימפה בתוך מחזור הדם, שאריות כילומיקרון (chylomicron) נספגות במהירות על ידי הכבד ורקמות אחרות. אסטקסנטין (Astaxanthin) נטמע עם ליפופרוטאינים ומועבר לתוך הרקמות [62]. מבין כמה קרוטנואידים המופיעים באופן טבעי, אסטקסנטין נחשב לאחד הקרוטנואידים הטובים ביותר המסוגלים להגן על תאים, שומנים וליפופרוטאינים של הממברנה מפני נזק חמצוני.

אסטקסנטין - השפעות נוגדות חמצון

נוגד חמצון הוא מולקולה שיכולה לעכב חמצון. נזק חמצוני יזום על ידי רדיקלים חופשיים ומיני חמצן תגובתיים (ROS). למולקולות אלו תגובתיות גבוהה מאוד והן מיוצרות על ידי חילוף חומרים אירובי תקין באורגניזמים.

עודף מולקולות חמצון עשויות להגיב עם חלבונים, שומנים ו-DNA באמצעות תגובת שרשרת, כדי לגרום לחמצון חלבון ושומנים ולנזק ל-DNA הקשורים להפרעות שונות. ניתן לעכב סוג זה של מולקולות חמצון על ידי נוגדי חמצון אנדוגניים ואקסוגניים כגון קרוטנואידים.

קרוטנואידים מכילים שרשרת פוליאנים, קשרים כפולים מצומדים ארוכים, המבצעים פעילות נוגדת חמצון על ידי כיבוי חמצן בודד וניקוי רדיקלים כדי להפסיק את תגובות השרשרת. היתרונות הביולוגיים של הקרוטנואידים עשויים לנבוע מתכונות נוגדות החמצון שלהם המיוחסות לאינטראקציות הפיזיקליות והכימיות שלהם עם קרומי התא.

לאסטקסנטין הייתה פעילות נוגדת חמצון גבוהה יותר בהשוואה לקרוטנואידים שונים כגון לוטאין, ליקופן, α-קרוטן ו-β-קרוטן שדווחו על ידי Naguib וחב'. [63]. האנזימים נוגדי החמצון קטלאז, סופראוקסיד דיסמוטאז, פרוקסידאז וחומרים תגובתיים של חומצה תיוברביטורית (TBARS) היו גבוהים בפלזמה ובכבד של חולדות לאחר האכלה בביומסה של Haematococcus כמקור לאסטקסנטין [17].

אסטקסנטין שמקורו בהמטוקוקס פלוויאליס הציע את ההגנה הטובה ביותר מרדיקלים חופשיים בחולדות ואחריו β-קרוטן ולוטאין [15,17]. אסטקסנטין מכיל מבנה מולקולרי ייחודי בנוכחות של חלקי הידרוקסיל וקטו על כל טבעת יונון, האחראים לתכונות נוגדות החמצון הגבוהות [10,64].

פעילות נוגדת החמצון של אסטקסנטין הייתה פי 10 יותר מזואקסנטין, לוטאין, קנתקסנטין, β-קרוטן ופי 100 מאשר α-טוקופרול [65]. לקבוצה הפונקציונלית אוקסו בקרוטנואידים יש פעילות נוגדת חמצון גבוהה יותר ללא תרומה פרו-אוקסידטיבית [66].

שרשרת פוליפנולים באסטקסנטין לוכדת רדיקלים בקרום התא, בעוד שהטבעת הסופית של אסטקסנטין יכולה לנקות רדיקלים בחלקים החיצוניים והפנימיים של קרום התא. פעילות האנזים נוגדת החמצון הוערכה בסרום לאחר הוספת אסטקסנטין בתזונה של ארנבות, והראתה פעילות מוגברת[67]. רמות האנזים נוגדי החמצון עלו כאשר אסטקסנטין חולדות עם כיב קיבה הוזנו באסטקסנטין[68].

אסטקסנטין ופעילות נוגדת חמצון ליפידים

לאסטקסנטין מבנה מולקולרי ייחודי המאפשר לו להישאר בתוך ומחוץ לממברנת התא. זה נותן הגנה טובה יותר מאשר β-קרוטן וויטמין C שניתן למקם בתוך שכבת השומנים הדו-שכבתית. הוא משמש כהגנה מפני נזק חמצוני על ידי מנגנונים שונים, כמו כיבוי חמצן בודד; ניקוי רדיקלים למניעת תגובות שרשרת; שימור מבנה הממברנה על ידי עיכוב חמצון שומנים.

שיפור תפקוד מערכת החיסון כולל וויסות ביטוי של גנים. אסטקסנטין והאסטרים שלו הראו 80% פעילות נוגדת חמצון שומנים בחולדות עם כיב קיבה ובחולדות חולות בסרטן העור [14,68]. Astaxanthin עיכב חמצון שומנים בדגימות ביולוגיות שדווחו על ידי מחברים שונים [14,15,17,18,68,69].

אסטקסנטין ופעילות אנטי דלקתית

אסטקסנטין הוא נוגד חמצון חזק שמסיע להפסקת או להפחתה של דלקת במערכות ביולוגיות. מיצוי אסטקסנטין מאצת המטוקוקוס פלוויאליס הפחיתו משמעותית את עומס החיידקים ואת דלקת הקיבה בעכברים הנגועים בהליקובקטר פילורי [16,70,71]. פארק ואח'. [72] דיווחו שאסטקסנטין הפחית את דלקת הסמן הביולוגי של נזקי החמצון ב-DNA, ובכך הגביר את התגובה החיסונית בנבדקים צעירים ובריאים.

Haines et al דיווח על ירידה במספר התאים הדלקתיים של נוזל שטיפה ברונכואלוואולרי ועל רמות cAMP, cGMP ברקמות הריאות לאחר האכלת אסטקסנטין עם תמצית גינקו בילובה וויטמין C.

מחקר אחר הראה כי אסטרים של אסטקסנטין וסך הקרוטנואידים מההמטוקוקוס הפעילו השפעה תלוית מינון על גסטרופרוטק. נגעי קיבה חריפים בכיב קיבה, עובדה זו עשויה לנבוע מעיכוב של H1, K1 ATPase, וויסות עלייה של תכולת המוצין ועלייה בפעילות נוגדת חמצון [68].

Astaxanthin הראה השפעה מגנה על לחץ חמצוני, דלקת ואפופטוזיס המושרה על ידי גלוקוז גבוה בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים. אסטקסנטין היא מולקולה מבטיחה לטיפול בדלקת עיניים בעיניים כפי שדווח על ידי החוקרים היפנים [74,75]. אסטקסנטין יכול לסייע במניעת עיבוי העור ולהפחית את הפחתת הקולגן כנגד נזקי עור הנגרמים על ידי UV [14,76,77].

אסטקסנטין ופעילות אנטי-סוכרתית

באופן כללי, רמות מתח חמצוני גבוהות מאוד בחולי סוכרת. היא נגרמת על ידי היפרגליקמיה, עקב חוסר תפקוד של תאי β בלבלב ונזק לרקמות בחולים. אסטקסנטין יכול להפחית את הלחץ החמצוני הנגרם מהיפרגליקמיה בתאי β של הלבלב וגם לשפר את רמות הגלוקוז והאינסולין בסרום [78].

Astaxanthin יכול להגן על תאי β של הלבלב מפני רעילות גלוקוז. זה גם הוכח כסוכן אימונולוגי טוב בהחלמה של ליקויים בתפקוד לימפוציטים הקשורים לחולדות סוכרתיות [79].

במחקר אחר, שיפור הלחץ החמצוני בחולדות סטרפטוזוטוצין עם סוכרת עוכב על ידי השילוב של אסטקסנטין עם α-tocopherol [80]. זהו גם ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי גליקציה מעוכבת וחלבון מסוכר בתאי האנדותל של הווריד הטבורי האנושי על ידי מניעת חמצון שומנים/חלבון [81].

רגישות משופרת לאינסולין הן בחולדות בעלי יתר לחץ דם ספונטני והן בעכברים על דיאטות עתירות שומן ופרוקטוז גבוהות נצפתה לאחר האכלה באסטקסנטין [82,83,84]. רמת האלבומין בשתן בעכברים סוכרתיים שטופלו באסטקסנטין הייתה נמוכה משמעותית מקבוצת הביקורת [78]. חלק מהמחקרים הוכיחו שאסטקסנטין מונע נפרופתיה סוכרתית על ידי הפחתת הלחץ החמצוני ונזק לתאי הכליה [85,86,87].

אסטקסנטין למניעת מחלות לב וכלי דם

אסטקסנטין הוא נוגד חמצון חזק בעל פעילות אנטי דלקתית והשפעתו נבדקת הן בחיות ניסוי והן בבני אדם. מתח חמצוני ודלקת הם מאפיינים פתופיזיולוגיים של מחלות לב וכלי דם טרשתיות. Astaxanthin הוא סוכן טיפולי פוטנציאלי נגד מחלות לב וכלי דם טרשת עורקים [88].

היעילות של אסטקסנטין של דיסודיום דיסוצ'ינאט (DDA) בהגנה על שריר הלב הודגמה באמצעות מודל ריפרפוזיה של איסכמיה שריר הלב בבעלי חיים. גודל אוטם שריר הלב הופחת בחולדות ווסייע בהצלת שריר הלב בארנבות לאחר ארבעה ימים של טיפול מקדים עם DDA ב-25, 50 ו-75 מ"ג/ק"ג משקל גוף [89,90].

אסטקסנטין נמצא ברקמות שריר הלב של חולדה לאחר טיפול מקדים עם DDA במינונים של 150 ו-500 מ"ג/ק"ג ליום במשך שבעה ימים [91]. דווח על השפעות של אסטקסנטין על לחץ הדם בחולדות עם יתר לחץ דם ספונטני (SHR), חולדות נורמוטיות (NWKR) וחולדות עם יתר לחץ דם ספונטני (SPSHR) [92].

אסטקסנטין נמצא בפלזמה, בלב, בכבד, בטסיות הדם וזרימת דם עורקית מוגברת בעכברים שניזונו מנגזרת אסטקסנטין [93]. תאי אנדותל וטסיות טבוריים אנושיים שטופלו באסטקסנטין הראו עלייה ברמות תחמוצת החנקן וירידה ברמות הפרוקסיניטריט [93].

עכברים שניזונו ב-0.08% אסטקסנטין היו פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה של הלב גבוה יותר ואינדקס התכווצות בהשוואה לקבוצת הביקורת [94]. השפעות אסטקסנטין על פעילויות thioredoxin reductase, בפרמטרים של עקה חמצונית ופרופיל שומנים בדם בארנבות היפרכולסטרולמיות הראו שאסטקסנטין מנע את פעילותם של אותם אנזימים מחמצון חלבון המושרה על ידי היפרכולסטרולמיה במינונים של 100 מ"ג ו-500 מ"ג/100 גרם [67].

אסטקסנטין ופעילות נגד סרטן

מינון נוגד החמצון הספציפי עשוי להיות מועיל לגילוי מוקדם של הפרעות ניווניות שונות. מיני חמצן תגובתיים כגון סופראוקסיד, מי חמצן ורדיקל הידרוקסיל נוצרים במטבוליזם אירובי תקין. חמצן בודד נוצר על ידי אירועים פוטוכימיים ואילו רדיקלי פרוקסיל מיוצרים על ידי חמצון שומנים. חומרים חמצוניים אלו תורמים להזדקנות ולמחלות ניווניות כגון סרטן וטרשת עורקים באמצעות חמצון של DNA, חלבונים ושומנים [95].

תרכובות נוגדות חמצון מפחיתות את המוטגנזה והסרטן על ידי עיכוב נזק חמצוני לתאים. תקשורת בין תאים לתאים דרך חיבורי פער חסרה בגידולים אנושיים ושיקומו נוטה להפחית את התפשטות תאי הגידול. תקשורת צומתית מתרחשת עקב עלייה בחלבון connexin-43 באמצעות ויסות-על של הגן connexin-43. תקשורת צומת הפערים השתפרה בין התאים על ידי קרוטנואידים ורטינואידים טבעיים [96].

נגזרות של קנתקסנטין ואסטקסנטין שיפרו תקשורת בין פיברובלסטים של עוברי עכברים [97,98,99]. דווח על ביטוי מוגבר של connexin-43 בתאי פיברובלסט עכברים על ידי β-קרוטן [100,101]. Astaxanthin הראה פעילות אנטי-גידולית משמעותית בהשוואה לקרוטנואידים אחרים כמו קנתקסנטין ו-β-קרוטן [102,103]. זה גם עיכב את הצמיחה של פיברוסרקומה, תאי סרטן השד והערמונית ופיברובלסטים עובריים [104]. ,

תקשורת בין-תאית מוגברת בתאי פיברובלסטים בעור אנושי ראשוני נצפתה כאשר טופלו באסטקסנטין [99]. אסטקסנטין עיכב מוות תאים, שגשוג תאים וגידולי חלב בחולדות ועכברים זכר/נקבה המושרה כימית [105,106,107,108,109]. שימוש במיצוי אסטקסנטין עיכב את הצמיחה של תאי סרטן המעי הגס אנושיים על ידי עצירת התקדמות מחזור התא וקידום אפופטוזיס.

אסטקסנטין ומערכת החיסון

תאי מערכת החיסון רגישים מאוד לנזק של רדיקלים חופשיים. קרום התא מכיל חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFA). נוגדי חמצון בפרט אסטקסנטין מציעים הגנה מפני נזקי רדיקלים חופשיים כדי לשמר את ההגנה של המערכת החיסונית. ישנם דיווחים על אסטקסנטין והשפעתו על חסינות בבעלי חיים בתנאי מעבדה אולם מחקר קליני חסר בבני אדם. אסטקסנטין הראה השפעות מווסתות חיסוניות גבוהות יותר במודל עכברים בהשוואה ל-β-קרוטן [111] וייצור נוגדנים משופר וירידה בתגובה חיסונית הומורלית בבעלי חיים מבוגרים לאחר תוספת תזונתית של אסטקסנטין דווח [111,112].

אסטקסנטין ייצר אימונוגלובולינים בתאים אנושיים במחקר מעבדה [113]. תוספת של שמונה שבועות של אסטקסנטין בבני אדם [72] הביאה לעלייה של https://www.maccabi4u.co.il/14471-he/Maccabi.aspx?TabId=14474_14475 ברמות הדם של אסטקסנטין ולפעילות משופרת של תאים הורגים טבעיים אשר כוונו והרסו תאים נגועים בנגיפים. במחקר זה, תאי T ו-B גדלו, הנזק ל-DNA היה נמוך, וחלבון C-reactive (CRP) היה נמוך משמעותית בקבוצה עם תוספת אסטקסנטין [67,102,114]. דיווחים אחרונים על פעילויות ביולוגיות של אסטקסנטין.

מנגנוני הגנה על העור של אסטקסנטין

לחץ חמצוני ממלא תפקיד מכריע בהזדקנות העור האנושי ובנזק העורי. המנגנונים של הזדקנות פנימית (כרונולוגית) וחיצונית (צילום) כוללים יצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS) באמצעות חילוף חומרים חמצוני וחשיפה לאור אולטרה סגול (UV) של השמש, בהתאמה. לפיכך, היווצרות ROS היא מנגנון מרכזי המוביל להזדקנות העור. אירועי חמצון של הזדקנות העור כוללים נזק ל-DNA, תגובה דלקתית, ייצור מופחת של נוגדי חמצון, ויצירת מטריקס מטלופרוטאינזים (MMPs) המפרקים קולגן ואלסטין בשכבת העור העורית. ישנם מקורות תזונתיים או אקסוגניים רבים הפועלים כנוגדי חמצון, כולל פוליפנולים וקרוטנואידים.. ASX תפס לאחרונה את התעניינותם של חוקרים בגלל פעילות נוגדת החמצון החזקה שלה ותכונות השליח המולקולריות והביוכימיות הייחודיות שלה עם השלכות בטיפול ומניעת מחלות עור.

בטיחות ומינון מומלץ לצריכת אסטקסנטין

אסטקסנטין בטוח, ללא תופעות לוואי כאשר הוא נצרך עם מזון. הוא מסיס בשומנים, מצטבר ברקמות בעלי חיים לאחר האכלה של אסטקסנטין לחולדות ולא נמצאו השפעות רעילות [15,17,133]. צריכה מוגזמת של אסטקסנטין מובילה לפיגמנטציה צהובה עד אדמדמת של העור בבעלי חיים. אסטקסנטין משולב במזון דגים, וכתוצאה מכך עור הדג הופך לאדמדם בצבע. אנזימים נוגדי חמצון כגון סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאז וגלוטתיון פרוקסידאז עלו משמעותית בחולדות לאחר מינון פומי של אסטקסנטין [14,15]. מחקר דיווח כי לחץ הדם (bp) הופחת בחולדות המועדות לשבץ ובחולדות עם יתר לחץ דם על ידי האכלה של 50 מ"ג/ק"ג אסטקסנטין במשך חמישה שבועות ו-14 ימים, בהתאמה [134]. אסטקסנטין הוכחה גם הגנה משמעותית מפני כיב קיבה, אנטראלי המושרה על ידי נפרוקסן ומעכבת רמות חמצון שומנים ברירית הקיבה [67,135]. הצטברות אסטקסנטין בעיניים נצפתה כאשר אסטקסנטין הוזן לחולדות [136]. Astaxanthin שהופק מ- Paracoccus carotinifaciens הראה תכונות נוגדות חמצון פוטנציאליות וגם נוגדות כיבים במודלים של עכברים כפי שדווח על ידי Murata וחב'. [137]. הזמינות הביולוגית של Astaxanthin גדלה עם תוספת של ניסוחים מבוססי שומנים [14,15,17,138]. לריכוזים על-תרפיים של אסטקסנטין לא היו השפעות שליליות על טסיות דם, קרישה ותפקוד פיברינוליטי [139]. מחקרים לא דיווחו עד כה על תופעות לוואי משמעותיות של צריכת אסטקסנטין בבעלי חיים ובני אדם. תוצאות אלו תומכות בבטיחות של astaxanthin עבור מחקרים קליניים עתידיים.

מומלץ לתת אסטקסנטין עם שמני זרעים עשירים באומגה 3 כגון צ'יה, זרעי פשתן, דגים, נוטלה, אגוזי מלך ושקדים. השילוב של אסטקסנטין (4-8 מ"ג) עם מזונות, ג'לים רכים וקפסולות ושמנת זמין בשוק. המינון המומלץ של אסטקסנטין הוא 2–4 מ"ג ליום. מחקר דיווח שלא נמצאו השפעות שליליות במתן אסטקסנטין (5 מ"ג ליום) בנבדקים בוגרים [140]. השפעות של אסטקסנטין על ריאולוגיה של דם אנושי נחקרו בגברים מבוגרים עם שיטה חד סמיות לאחר מתן אסטקסנטין במינון 5 מ"ג ליום במשך 10 ימים [141]. מחקרים אחרונים על השפעות מינון אסטקסנטין על היתרונות הבריאותיים של האדם הוצגו בטבלה 3.

סיכום ומסקנות

נתוני המחקר הנוכחיים על astaxanthin מעודדים ונבעו מניסויים מבוקרים היטב במודלים in vitro ו-in vivo. אסטקסנטין הראה השפעות פוטנציאליות על מחלות שונות כולל סרטן, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלות לב וכלי דם, מערכת העיכול, כבד, ניווני עצבים ומחלות עור. תכונותיו נוגדות החמצון משמשות נגד נזק חמצוני בתאים חולים. לאחרונה, המעבדה שלנו בודדה ואפיינה את האסטקסנטין והאסטרים שלו מהמאטוקוקוס ובדקה את הפעילות הביולוגית שלהם במודלים in vitro ו-in vivo, ואישרה שאסטקסנטין והאסטרים שלו מראים פעילות ביולוגית פוטנציאלית במודלים של בעלי חיים. עם זאת, קיים חוסר במחקר על אסטרים של אסטקסנטין (מונו-די) והמסלולים המטבוליים שלהם במערכות ביולוגיות. מחקר עתידי צריך להתמקד בהשפעות של אסטרים אסטקסנטין על פעילויות ביולוגיות שונות והשימושים שלהם ביישומים תזונתיים ותרופות. אסטקסנטין מונו-דיסטרים עשויים להגביר את הפעילויות הביולוגיות טוב יותר מהצורה החופשית אשר יכולה להיספג בקלות בחילוף החומרים. מחקר נוסף מחייב להיחקר על המסלולים המטבוליים שלהם וגם מחקרים מולקולריים במודלים in vitro ו-in vivo לשימושם למטרות מסחריות.

מאמרים נוספים:

• השפעות אסטקסנטין על דלקת קיבה הנגרמת מחיידק הליקובקטר פילורי: סקירת מנגנוני פעולה - לחץ כאן
• מהם נוגדי חמצון? - לחץ כאן
• אסטקסנטין לטיפול במחלת הסרטן - לחץ כאן
• אסטקסנטין ובריאות העור, תיקון וטיפול במחלות - לחץ כאן
• השפעות אסטקסנטין על מערכת החיסון - לחץ כאן

מתאים למגוון תעשיות

1. תעשיית המזון והמשקאות
2. תעשיית בריאות העור (קוסמטיקה וטואלטיקה)
3. תעשיית תוספי התזונה
4. האכלת בעלי חיים (דגים, עופות)
5. רפואי

References

1. Higuera-Ciapara I., Felix-Valenzuela L., Goycoolea F.M. Astaxanthin: A review of its chemistry and applications. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2006;46:185–196. doi: 10.1080/10408690590957188.

2. Pashkow F.J., Watumull D.G., Campbell C.L. Astaxanthin: A novel potential treatment for oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 2008;101:58D–68D.

3. Roche F. Astaxanthin As a Pigmenter in Salmon Feed, Color Additive Petition 7C02 1 1, United States Food and Drug Administration. Hoffman-La Roche Ltd.; Basel, Switzerland: 1987. Astaxanthin: Human food safety summary; p. 43.

4. Sarada R., Tripathi U., Ravishankar G.A. Influence of stress on astaxanthin production in Haematococcus pluvialis grown under different culture conditions. Process Biochem. 2002;37:623–627. doi: 10.1016/S0032-9592(01)00246-1.

5. Ranga Rao A. Ph.D. Thesis. University of Mysore; Mysore, India: May 15, 2011. Production of astaxanthin from cultured green alga Haematococcus pluvialis and its biological activities. [Google Scholar]

6. Sarada R., Ranga Rao A., Sandesh B.K., Dayananda C., Anila N., Chauhan V.S., Ravishankar G.A. Influence of different culture conditions on yield of biomass and value added products in microalgae. Dyn. Biochem. Proc. Biotechnol. Mol. Biol. 2012;6:77–85.

7. Kidd P. Astaxanthin, cell membrane nutrient with diverse clinical benefits and anti-aging potential. Altern. Med. Rev. 2011;16:355–364. [PubMed] [Google Scholar]

8. Guerin M., Huntley M.E., Olaizola M. Haematococcus astaxanthin: Applications for human health and nutrition. Trends Biotechnol. 2003;21:210–216. doi: 10.1016/S0167-7799(03)00078-7.

9. Yang Y., Kim B., Lee J.Y. Astaxanthin structure, metabolism, and health benefits. J. Hum. Nutr. Food Sci. 2013;1:1003:1–1003:11.

10. Hussein G., Sankawa U., Goto H., Matsumoto K., Watanabe H. Astaxanthin, a carotenoid with potential in human health and nutrition. J. Nat. Prod. 2006;69:443–449. doi: 10.1021/np050354+.

11. Yuan J.P., Peng J., Yin K., Wang J.H. Potential health promoting effects of astaxanthin: A high-value carotenoid mostly from microalgae. Mol. Nutr. Food Res. 2011;55:150–165. doi: 10.1002/mnfr.201000414.

12. Yamashita E. Astaxanthin as a medical food. Funct. Foods Health Dis. 2013;3:254–258.

13. Dhankhar J., Kadian S.S., Sharma A. Astaxanthin: A potential carotenoid. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2012;3:1246–1259.

14. Ranga Rao A., Sindhuja H.N., Dharmesh S.M., Sankar K.U., Sarada R., Ravishankar G.A. Effective inhibition of skin cancer, tyrosinase, and antioxidative properties by astaxanthin and astaxanthin esters from the green alga Haematococcus pluvialis. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3842–3851.

15. Ranga Rao A., Baskaran V., Sarada R., Ravishankar G.A. In vivo bioavailability and antioxidant activity of carotenoids from micro algal biomass—A repeated dose study. Food Res. Int. 2013;54:711–717. doi: 10.1016/j.foodres.2013.07.067.

16. Ranga Rao A., Harshvardhan Reddy A., Aradhya S.M. Antibacterial properties of Spirulina platensis, Haematococcus pluvialis, Botryococcus braunii micro algal extracts. Curr. Trends Biotechnol. Pharm. 2010;4:809–819.

17. Ranga Rao A., Raghunath Reddy R.L., Baskaran V., Sarada R., Ravishankar G.A. Characterization of microalgal carotenoids by mass spectrometry and their bioavailability and antioxidant properties elucidated in rat model. J. Agric. Food Chem. 2010;58:8553–8559. doi: 10.1021/jf101187k.

18. Ranga Rao A., Sarada R., Baskaran V., Ravishankar G.A. Identification of carotenoids from green alga Haematococcus pluvialis by HPLC and LC-MS (APCI) and their antioxidant properties. J. Microbiol. Biotechnol. 2009;19:1333–1341.

19. Lorenz R.T. A Technical Review of Haematococcus Algae. Cyanotech Corporation; Kailua-Kona, HI, USA: 1999. pp. 1–12. NatuRose™ Technical Bulletin #060. [Google Scholar]

20. EFSA (European Food Safety Authority) Opinion of the scientific panel on additives and products or substances used in animal feed on the request from the European commission on the safety of use of colouring agents in animal human nutrition. EFSA J. 2005;291:1–40.

21. Iwamoto T., Hosoda K., Hirano R., Kurata H., Matsumoto A., Miki W., Kamiyama M., Itakura H., Yamamoto S., Kondo K. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by astaxanthin. J. Atheroscler. Thromb. 2000;7:216–222.

22. Aflalo C., Meshulam Y., Zarka A., Boussiba S. On the relative efficiency of two- vs. one-stage production of astaxanthin by the green alga Haematococcus pluvialis. Biotechnol. Bioeng. 2007;98:300–305. doi: 10.1002/bit.21391.

23. Torzillo G., Goksan T., Faraloni C., Kopecky J., Masojídek J. Interplay between photochemical activities and pigment composition in an outdoor culture of Haematococcus pluvialis during the shift from the green to red stage. J. Appl. Phycol. 2003;15:127–136.

24. Olaizola M. Commercial production of astaxanthin from Haematococcus pluvialis using 25,000-liter outdoor photobioreactors. J. Appl. Phycol. 2000;12:499–506. doi: 10.1023/A:1008159127672.

25. Wang J., Han D., Sommerfeld M.R., Lu C., Hu Q. Effect of initial biomass density on growth and astaxanthin production of Haematococcus pluvialis in an outdoor photobioreactor. J. Appl. Phycol. 2013;25:253–260. doi: 10.1007/s10811-012-9859-4.

26. Zhang D.H., Lee Y.K. Enhanced accumulation of secondary carotenoids in a mutant of the green alga, Chlorococcum sp. J. Appl. Phycol. 1997;9:459–463. doi: 10.1023/A:1007902103419.

27. Zhang D.H., Ng M.L., Phang S.M. Composition and accumulation of secondary carotenoids in Chlorococcum sp. J. Appl. Phycol. 1997;9:147–155. doi: 10.1023/A:1007926528388.

28. Wang Y., Peng J. Growth associated biosynthesis of astaxanthin in heterotrophic Chlorella zofingiensis (Chlorophyta) World J. Microbiol. Biotechnol. 2008;24:1915–1922. doi: 10.1007/s11274-008-9692-8. [

29. Orosa M., Torres E., Fidalgo P., Abalde J. Production and analysis of secondary carotenoids in green algae. J. Appl. Phycol. 2000;12:553–556. doi: 10.1023/A:1008173807143.

30. Banerjee K., Ghosh R., Homechaudhuri S., Mitra A. Biochemical composition of marine macroalgae from gangetic delta at the apex of Bay of Bengal. Afr. J. Basic Appl. Sci. 2009;1:96–104.

31. Yokoyama A., Adachi K., Shizuri Y. New carotenoid glucosides, astaxanthin glucoside and adonimxanthin glucoside, isolated from the astaxanthin producing marine bacterium, Agrobacterium aurantiacum. J. Nat. Prod. 1995;58:1929–1933.

32. EFSA (European Food Safety Authority) Safety and efficacy of panaferd-AX(red carotenoid rich bacterium Paracoccus carotinifaciens as feed additive for salmon and trout. EFSA J. 2007;546:1–30.

33. Kim J.H., Kang S.W., Kim S.W., Chang H.I. High-level production of astaxanthin by Xanthophyllomyces dendrorhous mutant JH1 using statistical experimental designs. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2005;69:1743–1748. doi: 10.1271/bbb.69.1743.

34. De la Fuente J.L., Rodríguez-Sáiz M., Schleissner C., Díez B., Peiro E., Barredo J.L. High-titer production of astaxanthin by the semi-industrial fermentation of Xanthophyllomyces dendrorhous. J. Biotechnol. 2010;148:144–146. doi: 10.1016/j.jbiotec.2010.05.004.

35. Yamaoka Y. Microorganism and production of carotenoid compounds. 7,374,908 B2. U.S. Patent. 2008 May 20;

36. Meyers S.P., Bligh D. Characterization of astaxanthin pigments from heat processed crawfish waste. J. Agric. Food Chem. 1981;3:505–508. doi: 10.1021/jf00105a017.

37. Foss P., Renstrøm B., Liaaen-Jensen S. Natural occurrence of enantiomeric and meso astaxanthin. 7-crustaceans including zooplankton. Comp. Biochem. Physiol. B. 1987;86B:313–314.

38. Sarada R., Vidhyavathi R., Usha D., Ravishankar G.A. An efficient method for extraction of astaxanthin from green alga Haematococcus pluvialis. J. Agric. Food Chem. 2006;54:7585–7588.

39. Kobayashi M., Kurimura Y., Sakamoto Y., Tsuji Y. Selective extraction of astaxanthin and chlorophyll from the green alga Haematococcus pluvialis. Biotechnol. Tech. 1997;11:657–660. doi: 10.1023/A:1018455209445.

40. Mendes-Pinto M.M., Raposo M.F.J., Bowen J., Young A.J., Morais R. Evaluation of different cell disruption processes on encysted cells of Haematococcus pluvialis: Effects on astaxanthin recovery and implications for bio-availability. J. Appl. Phycol. 2001;13:19–24. doi: 10.1023/A:1008183429747.

41. Kang C.D., Sim S.J. Direct extraction of astaxanthin from Haematococcus culture using vegetable oils. Biotechnol. Lett. 2008;30:441–444. doi: 10.1007/s10529-007-9578-0.

42. Ni H., Chen Q.H., He G.Q., Wu G.B., Yang Y.F. Optimization of acidic extraction of astaxanthin from Phaffia rhodozyma. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2008;9:51–59.

43. Ruen-ngam D., Shotipruk A., Pavasant P. Comparison of extraction methods for recovery of astaxanthin from Haematococcus pluvialis. Sep. Sci. Technol. 2010;46:64–70. doi: 10.1080/01496395.2010.493546. [CrossRef] [Google Scholar]

44. Storebakken T., Sørensen M., Bjerkeng B., Harris J., Monahan P., Hiu S. Stability of astaxanthin from the red yeast, Xanthophyllomyces dendrorhous, during feed processing: Effects of enzymatic cell wall disruption and extrusion temperature. Aquaculture. 2004;231:489–500. doi: 10.1016/j.aquaculture.2003.10.034. [CrossRef] [Google Scholar]

45. Machmudah S., Shotipruk A., Goto M., Sasaki M., Hirose T. Extraction of astaxanthin from Haematococcus pluvialis using supercritical CO2 and ethanol as entrainer. Ind. Eng. Chem. Res. 2006;45:3652–3657. doi: 10.1021/ie051357k. [CrossRef] [Google Scholar]

46. Nobre B., Marcelo F., Passos R., Beiro L., Palavra A., Gouveia L., Mendes R. Supercritical carbon dioxide extraction of astaxanthin and other carotenoids from the microalga Haematococcus pluvialis. Eur. Food Res. Technol. 2006;223:787–790. doi: 10.1007/s00217-006-0270-8. [CrossRef] [Google Scholar]

47. Wang L., Yang B., Yan B., Yao X. Supercritical fluid extraction of astaxanthin from Haematococcus pluvialis and its antioxidant potential in sunflower oil. Innov. Food Sci. Emerg. Technol. 2012;13:120–127. doi: 10.1016/j.ifset.2011.09.004. [CrossRef] [Google Scholar]

48. Ranga Rao A., Sarada R., Ravishankar G.A. Stabilization of astaxanthin in edible oils and its use as an antioxidant. J. Sci. Food Agric. 2007;87:957–965. doi: 10.1002/jsfa.2766. [CrossRef] [Google Scholar]

49. Anarjan N., Tan C.P. Chemical stability of astaxanthin nanodispersions in orange juice and skimmed milk as model food systems. Food Chem. 2013;139:527–531. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.01.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Raposo M.F.J., Morais A.M.M.B., Morais R.S.C. Effects of spray drying and storage on astaxanthin content of Haematococcus pluvialis biomass. World J. Microbiol. Biotechnol. 2012;28:1253–1257. doi: 10.1007/s11274-011-0929-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Villalobos-Castillejos F., Cerezal-Mezquita P., Hemandez-De Jesus M.L., Barragan-Huerta B.E. Production and stability of water-dispersible astaxanthin oleoresin from Phaffia rhodozyma. Int. J. Food Sci. Technol. 2013;48:1243–1251. doi: 10.1111/ijfs.12083. [CrossRef] [Google Scholar]

52. Yuan C., Du L., Jin Z., Xu X. Storage stability and antioxidant activity of complex of astaxanthin with hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Carbohydr. Polym. 2013;91:385–389. doi: 10.1016/j.carbpol.2012.08.059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Higuera-Ciapara I., Felix-Valenzuela L., Goycoolea F.M., Arguelles-Monal W. Microencapsulation of astaxanthin in a chitosan matrix. Carbohydr. Polym. 2004;56:41–45. doi: 10.1016/j.carbpol.2003.11.012. [CrossRef] [Google Scholar]

54. Tachaprutinun A., Udomsup T., Luadthong C., Wanichwecharungruang S. Preventing the thermal degradation of astaxanthin through nanoencapsulation. Int. J. Pharm. 2009;374:119–124. doi: 10.1016/j.ijpharm.2009.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Ribeiro H.S., Rico L.G., Badolato G.G., Schubert H. Production of O/W emulsions containing astaxanthin by repeated premix membrane emulsification. J. Food Sci. 2005;70:E117–E123. [Google Scholar]

56. Chen X., Chen R., Guo Z., Li C., Li P. The preparation and stability of the inclusion complex of astaxanthin with β-cyclodextrin. Food Chem. 2007;101:1580–1584. doi: 10.1016/j.foodchem.2006.04.020. [CrossRef] [Google Scholar]

57. Barros M.P., Marin D.P., Bolin A.P., de Cássia Santos Macedo R., Campoio T.R., Fineto C., Jr., Guerra B.A., Polotow T.G., Vardaris C., Mattei R., et al. Combined astaxanthin and fish oil supplementation improves glutathione-based redox balance in rat plasma and neutrophils. Chem. Biol. Interact. 2012;197:58–67. doi: 10.1016/j.cbi.2012.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Otton R., Marin D.P., Bolin A.P., de Cássia Santos Macedo R., Campoio T.R., Fineto C.J., Guerra B.A., Leite J.R., Barros M.P., Mattei R. Combined fish oil and astaxanthin supplementation modulates rat lymphocyte function. Eur. J. Nutr. 2012;51:707–718. doi: 10.1007/s00394-011-0250-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Page G.I., Davies S.J. Astaxanthin and canthaxanthin do not induce liver or kidney xenobiotic-metabolizing enzymes in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss Walbaum) Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2002;133C:443–451. doi: 10.1016/S1532-0456(02)00168-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Osterlie M., Bjerkeng B., Liaaen-Jensen S. Plasma appearance and distribution of astaxanthin E/Z isomers in plasma lipoproteins of after single dose administration of astaxanthin. J. Nutr. Biochem. 2000;11:482–492. doi: 10.1016/S0955-2863(00)00104-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Okada Y., Ishikura M., Maoka T. Bioavailability of astaxanthin in Haematococcus algal extract: the effects of timing of diet and smoking habits. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009;73:1928–1932. doi: 10.1271/bbb.90078. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Olson J.A. Carotenoids: absorption, transport, and metabolism of carotenoids in humans. Pure Appl. Chem. 2004;66:1011–1016. doi: 10.1351/pac199466051011. [CrossRef] [Google Scholar]

63. Naguib Y.M.A. Antioxidant activities of astaxanthin and related carotenoids. J. Agric. Food Chem. 2000;48:1150–1154. doi: 10.1021/jf991106k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Liu X., Osawa T. Cis astaxanthin and especially 9-cis astaxanthin exhibits a higher antioxidant activity in vitro compared to the all trans isomer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007;357:187–193. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.03.120. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Miki W. Biological functions and activities of animal carotenoids. Pure Appl. Chem. 1991;63:141–146. doi: 10.1351/pac199163010141. [CrossRef] [Google Scholar]

66. Martin H.D., Jager C., Ruck C., Schmidt M. Anti and pro-oxidant properties of carotenoids. J. Prakt. Chem. 1999;341:302–308. doi: 10.1002/(SICI)1521-3897(199904)341:3<302::AID-PRAC302>3.0.CO;2-6. [CrossRef] [Google Scholar]

67. Augusti P.R., Quatrin A., Somacal S., Conterato G.M., Sobieskim R., Ruviaro A.R., Maurer L.H., Duarte M.M., Roehrs M., Emanuelli T. Astaxanthin prevents changes in the activities of thioredoxin reductase and paraoxonase in hypercholesterolemic rabbits. J. Clin. Biochem. Nutr. 2012;51:42–49. doi: 10.3164/jcbn.11-74. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Kamath B.S., Srikanta B.M., Dharmesh S.M., Sarada R., Ravishankar G.A. Ulcer preventive and antioxidative properties of astaxanthin from Haematococcus pluvialis. Eur. J. Pharmacol. 2008;590:387–395. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.06.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Goto S., Kogure K., Abe K., Kimata Y., Yamashita E., Terada H. Efficient radical trapping at the surface and inside the phospholipid membrane is responsible for highly potent antiperoxidative activity of the carotenoid astaxanthin. Biochim. Biophys. Acta. 2001;1512:251–258. [PubMed] [Google Scholar]

70. Liu B.H., Lee Y.K. Effect of total secondary carotenoids extracts from Chlorococcum sp. on Helicobacter pylori infected BALB/c mice. Int. Immunopharmacol. 2003;3:979–986. doi: 10.1016/S1567-5769(03)00096-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Bennedsen M., Wang X., Willen R., Wadstrom T., Andersen L.P. Treatment of H. pylori infected mice with antioxidant astaxanthin reduces gastric inflammation, bacterial load and modulates cytokine release by splenocytes. Immunol. Lett. 1999;70:185–189. [PubMed] [Google Scholar]

72. Park J.S., Chyun J.H., Kim Y.K., Line L.L., Chew B.P. Astaxanthin decreased oxidative stress and inflammation and enhanced immune response in humans. Nutr. Metab. 2010;7:1–10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73. Haines D.D., Varga B., Bak I., Juhasz B., Mahmoud F.F, Kalantari H., Gesztelyi R., Lekli I., Czompa A., Tosaki A. Summative interaction between astaxanthin, Ginkgo biloba extract (EGb761) and vitamin C in suppression of respiratory inflammation: A comparison with ibuprofen. Phytother. Res. 2011;25:128–136. doi: 10.1002/ptr.3160. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Ohgami K., Shiratori K., Kotake S., Nishida T., Mizuki N., Yazawa K., Ohno S. Effects of astaxanthin on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003;44:2694–2701. doi: 10.1167/iovs.02-0822. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Suzuki Y., Ohgami K., Shiratori K., Jin X.H., Llieva I., Koyama Y., Yazawa K., Yoshidia K., Kase S., Ohno S. Suppressive effects of astaxanthin against rat endotoxin induced uveitis by inhibiting the NF-kB signaling pathway. Exp. Eye Res. 2006;82:275–281. doi: 10.1016/j.exer.2005.06.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Hama S., Takahashi K., Inai Y., Shiota K., Sakamoto R., Yamada A., Tsuchiya H., Kanamura K., Yamashita E., Kogure K. Protective effects of topical application of a poorly soluble antioxidant astaxanthin liposomal formulation on ultraviolet-induced skin damage. J. Pharm. Sci. 2012;101:2909–2916. doi: 10.1002/jps.23216. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Santos S.D., Cahú T.B., Firmino G.O., de Castro C.C., Carvalho L.B.J., Bezerra R.S., Filho J.L. Shrimp waste extract and astaxanthin: Rat alveolar macrophage, oxidative stress and inflammation. J. Food Sci. 2012;77:141–146. [PubMed] [Google Scholar]

78. Uchiyama K., Naito Y., Hasegawa G., Nakamura N., Takahashi J., Yoshikawa T. Astaxanthin protects β-cells against glucose toxicity in diabetic db/db mice. Redox Rep. 2002;7:290–293. doi: 10.1179/135100002125000811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Otton R., Marin D.P., Bolin A.P., Santos R.C., Polotow T.G., Sampaio S.C., De Barros M.P. Astaxanthin ameliorates the redox imbalance in lymphocytes of experimental diabetic rats. Chem. Biol. Interact. 2010;186:306–315. doi: 10.1016/j.cbi.2010.05.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Nakano M., Onodera A., Saito E., Tanabe M., Yajima K., Takahashi J., Nguyen V.C. Effect of astaxanthin in combination with α-tocopherol or ascorbic acid against oxidative damage in diabetic ODS rats. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2008;54:329–334. doi: 10.3177/jnsv.54.329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Nishigaki I., Rajendran P., Venugopal R., Ekambaram G., Sakthisekaran D., Nishigaki Y. Cytoprotective role of astaxanthin against glycated protein/iron chelate-induced toxicity in human umbilical vein endothelial cells. Phytother. Res. 2010;24:54–59. doi: 10.1002/ptr.2867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Hussein G., Nakagawa T., Goto H., Shimada Y., Matsumoto K., Sankawa U., Watanabe H. Astaxanthin ameliorates features of metabolic syndrome in SHR/NDmcr-cp. Life Sci. 2007;80:522–529. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Bhuvaneswari S., Arunkumar E., Viswanathan P., Anuradha C.V. Astaxanthin restricts weight gain, promotes insulin sensitivity and curtails fatty liver disease in mice fed an obesity-promoting diet. Process Biochem. 2010;45:1406–1414. doi: 10.1016/j.procbio.2010.05.016. [CrossRef] [Google Scholar]

84. Bhuvaneswari S., Yogalakshmi B., Sreeja S., Anuradha C.V. Astaxanthin reduces hepatic endoplasmic reticulum stress and nuclear factor-κB-mediated inflammation in high fructose and high fat diet-fed mice. Cell Stress Chaperones. 2013 in press. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

85. Naito Y., Uchiyama K., Aoi W., Hasegawa G., Nakamura N., Yoshida N., Maoka T., Takahashi J., Yoshikawa T. Prevention of diabetic nephropathy by treatment with astaxanthin in diabetic db/db mice. BioFactors. 2004;20:49–59. doi: 10.1002/biof.5520200105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Kim Y.J., Kim Y.A., Yokozawa T. Protection against oxidative stress, inflammation, and apoptosis of high glucose- exposed proximal tubular epithelial cells by astaxanthin. J. Agric. Food Chem. 2009;57:8793–8797. doi: 10.1021/jf9019745. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Manabe E., Handa O., Naito Y., Mizushima K., Akagiri S., Adachi S., Takagi T., Kokura S., Maoka T., Yoshikawa T. Astaxanthin protects mesangial cells from hyperglycemia induced oxidative signaling. J. Cell Biochem. 2008;103:1925–1937. doi: 10.1002/jcb.21583. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Fassett R.G., Combes J.S. Astaxanthin: A potential therapeutic agent in cardiovascular disease. Mar. Drugs. 2011;9:447–465. doi: 10.3390/md9030447. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Lauver D.A., Lockwood S.F., Lucchesi B.R. Disodium disuccinate astaxanthin (Cardax) attenuates complement activation and reduces myocardial injury following ischemia/reperfusion. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;314:686–692. doi: 10.1124/jpet.105.087114. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Gross G.J., Lockwood S.F. Acute and chronic administration of disodium disuccinate astaxanthin (Cardax) produces marked cardioprotection in dog hearts. Mol. Cell. Biochem. 2005;272:221–227. doi: 10.1007/s11010-005-7555-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Gross G.J., Hazen S.L., Lockwood S.F. Seven day oral supplementation with Cardax (disodium disuccinate astaxanthin) provides significant cardioprotection and reduces oxidative stress in rats. Mol. Cell. Biochem. 2006;283:23–30. doi: 10.1007/s11010-006-2217-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Monroy-Ruiz J., Sevilla M.Á., Carrón R., Montero M.J. Astaxanthin-enriched-diet reduces blood pressure and improves cardiovascular parameters in spontaneously hypertensive rats. Pharmacol. Res. 2011;63:44–50. doi: 10.1016/j.phrs.2010.09.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Khan S.K., Malinski T., Mason R.P., Kubant R., Jacob R.F., Fujioka K., Denstaedt S.J., King T.J., Jackson H.L., Hieber A.D., et al. Novel astaxanthin prodrug (CDX-085) attenuates thrombosis in a mouse model. Thromb. Res. 2010;126:299–305. doi: 10.1016/j.thromres.2010.07.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Nakao R., Nelson O.L., Park J.S., Mathison B.D., Thompson P.A., Chew B.P. Effect of astaxanthin supplementation on inflammation and cardiac function in BALB/c mice. Anticancer Res. 2010;30:2721–2725. [PubMed] [Google Scholar]

95. Ryu S.K., King T.J., Fujioka K., Pattison J., Pashkow F.J., Tsimikas S. Effect of an oral astaxanthin prodrug (CDX-085) on lipoprotein levels and progression of atherosclerosis in LDLR and ApoE mice. Atherosclerosis. 2012;222:99–105. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Wolf G. Retinoids and carotenoids as inhibitors of carcinogenesis and inducers of cell-cell communication. Nutr. Rev. 1992;50:270–274. doi: 10.1111/j.1753-4887.1992.tb01345.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Hanusch M., Stahl W., Schulz W.A., Sies H. Induction of gap junctional communication by 4-oxoretinoic acid generated from its precursor canthaxanthin. Arch. Biochem. Biophys. 1995;317:423–428. doi: 10.1006/abbi.1995.1184. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Hix L.M., Lockwood S.F., Bertram J.S. Upregulation of connexin 43 protein expression and increased gap junctional communication by water soluble disodium disuccinate astaxanthin derivatives. Cancer Lett. 2006;211:25–37. [PubMed] [Google Scholar]

99. Daubrawa F., Sies H., Stahl W. Astaxanthin diminishes gap junctional intercellular communication in primary human fibroblasts. J. Nutr. 2005;135:2507–2511. [PubMed] [Google Scholar]

100. Zhang L.X., Cooney R.V., Bertram J.S. Carotenoids enhance gap junctional communication and inhibit lipid peroxidation in C3H/10T1/2 cells: relationship to their cancer chemopreventive action. Carcinogenesis. 1991;12:2109–2114. doi: 10.1093/carcin/12.11.2109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Zhang L.X., Cooney R.V., Bertram J.S. Carotenoids up-regulate connexin-43 gene expression independent of their provitamin A or antioxidant properties. Cancer Res. 1992;52:5707–5712. [PubMed] [Google Scholar]

102. Chew B.P., Park J.S. Carotenoid action on the immune response. J. Nutr. 2004;134:257S–261S. [PubMed] [Google Scholar]

103. Chew B.P., Park J.S., Wong M.W., Wong T.S. A comparison of the anticancer activities of dietary β-carotene, canthaxanthin and astaxanthin in mice in vivo. Anticancer Res. 1999;19:1849–1853. [PubMed] [Google Scholar]

104. Palozza P., Torelli C., Boninsegna A., Simone R., Catalano A., Mele M.C., Picci N. Growth-inhibitory effects of the astaxanthin-rich alga Haematococcus pluvialis in human colon cancer cells. Cancer Lett. 2009;283:108–117. doi: 10.1016/j.canlet.2009.03.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Tanaka T., Makita H., Ohnishi M., Mori H., Satoh K., Hara A. Chemoprevention of rat oral carcinogenesis by naturally occurring xanthophyll’s, astaxanthin and canthaxanthin. Cancer Res. 1995;55:4059–4064. [PubMed] [Google Scholar]

106. Tanaka T., Morishita Y., Suzui M., Kojima T., Okumura A., Mori H. Chemoprevention of mouse urinary bladder carcinogenesis by the naturally occurring carotenoid astaxanthin. Carcinogenesis. 1994;15:15–19. doi: 10.1093/carcin/15.1.15. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

107. Jyonouchi H., Sun S., Iijima K., Gross M.D. Antitumor activity of astaxanthin and its mode of action. Nutr. Cancer. 2000;36:59–65. doi: 10.1207/S15327914NC3601_9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Prabhu P.N., Ashokkumar P., Sudhandiran G. Antioxidative and anti-proliferative effects of astaxanthin during the initiation stages of 1,2-dimethyl hydrazineinduced experimental colon carcinogenesis. Fund. Clin. Pharmacol. 2009;23:225–234. doi: 10.1111/j.1472-8206.2009.00669.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Nakao R., Nelson O.L., Park J.S., Mathison B.D., Thompson P.A., Chew B.P. Effect of dietary astaxanthin at different stages of mammary tumor initiation in BALB/c mice. Anticancer Res. 2010;30:2171–2175. [PubMed] [Google Scholar]

110. Maoka T., Tokuda H., Suzuki N., Kato H., Etoh H. Anti-oxidative, anti-tumor-promoting, and anti-carcinogenesis activities of nitroastaxanthin and nitrolutein, the reaction products of astaxanthin and lutein with peroxynitrite. Mar. Drugs. 2012;10:1391–1399. doi: 10.3390/md10061391. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Jyonouchi H., Hill R., Tomita Y., Good R. Studies of immunomodulating actions of carotenoids. I. Effects of β-carotene and astaxanthin on murine lymphocyte functions and cell surface marker expression in in vitro culture system. Nutr. Cancer. 1991;16:93–105. doi: 10.1080/01635589109514148. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

112. Jyonouchi H., Zhang L., Gross M., Tomita Y. Immunomodulating actions of carotenoids: Enhancement of in vivo and in vitro antibody production to T-dependent antigens. Nutr. Cancer. 1994;21:47–58. doi: 10.1080/01635589409514303. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Jyonouchi H., Sun S., Gross M. Effect of carotenoids on in vitro immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells: astaxanthin, a carotenoid without vitamin A activity, enhances in vitro immunoglobulin production in response to a T-dependent stimulant and antigen. Nutr. Cancer. 1995;23:171–183. doi: 10.1080/01635589509514373. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Park J.S., Mathison B.D., Hayek M.G., Massimino S., Reinhart G.A., Chew B.P. Astaxanthin stimulates cell-mediated and humoral immune responses in cats. Vet. Immunol. Immunopathol. 2011;144:455–461. doi: 10.1016/j.vetimm.2011.08.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Choi H.D., Kang H.E., Yang S.H., Lee M.G., Shin W.G. Pharmacokinetics and first-pass metabolism of astaxanthin in rats. Br. J. Nutr. 2011;105:220–227. doi: 10.1017/S0007114510003454. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

116. Sila A., Ayed-Ajmi Y., Sayari N., Nasri M., Martinez-Alvarez O., Bougatef A. Antioxidant and anti-proliferative activities of astaxanthin extracted from the shell waste of deep-water pink shrimp (Parapenaeus longirostris) Nat. Prod. J. 2013;3:82–89. [Google Scholar]

117. Kim J.H., Chang M.J., Choi H.D., Youn Y.K., Kim J.T., Oh J.M., Shin W.G. Protective effects of Haematococcus astaxanthin on oxidative stress in healthy smokers. J. Med. Food. 2011;14:1469–1475. doi: 10.1089/jmf.2011.1626. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Nakagawa K., Kiko T., Miyazawa T., Carpentero Burdeos G., Kimura F., Satoh A., Miyazawa T. Antioxidant effect of astaxanthin on phospholipid peroxidation in human erythrocytes. Br. J. Nutr. 2011;105:1563–1571. doi: 10.1017/S0007114510005398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Yang Y., Seo J.M., Nguyen A., Pham T.X., Park H.J., Park Y., Kim B., Bruno R.S., Lee J. Astaxanthin-rich extract from the green alga Haematococcus pluvialis lowers plasma lipid concentrations and enhances antioxidant defense in apolipoprotein E knockout mice. J. Nutr. 2011;141:1611–1617. doi: 10.3945/jn.111.142109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Ishiki M., Nishida Y., Ishibashi H., Wada T., Fujisaka S., Takikawa A., Urakaze M., Sasaoka T., Usui I., Tobe K. Impact of divergent effects of astaxanthin on insulin signaling in l6 cells. Endocrinology. 2013;154:2600–2612. doi: 10.1210/en.2012-2198. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Huangfu J., Liu J., Sun Z., Wang M., Jiang Y., Chen Z.Y., Chen F. Anti-ageing effects of astaxanthin-rich alga Haematococcus pluvialis on fruit flies under oxidative stress. J. Agric. Food Chem. 2013;6:7800–7804. [PubMed] [Google Scholar]

122. Chew W., Mathison B.D., Kimble L.L., Mixter P.F., Chew B.P. Astaxanthin decreases inflammatory biomarkers associated with cardiovascular disease in human umbilical vein endothelial cells. Am. J. Adv. Food Sci. Technol. 2013;1:1–17. [Google Scholar]

123. Park J.S., Mathison B.D., Hayek M.G., Zhang J., Reinhart G.A., Chew B.P. Astaxanthin modulates age-associated mitochondrial dysfunction in healthy dogs. J. Animal Sci. 2013;91:268–275. doi: 10.2527/jas.2012-5341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Gal A.F., Andrei S., Cernea C., Taulescu M., Catoi C. Effects of astaxanthin supplementation on chemically induced tumorigenesis in Wistar rats. Acta Vet. Scand. 2012;54:1–6. doi: 10.1186/1751-0147-54-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

125. Wibrand K., Berge K., Messaoudi M., Duffaud A., Panja D., Bramham C.R., Burri L. Enhanced cognitive function and antidepressant-like effects after krill oil supplementation in rats. Lipids Health Dis. 2013;12:1–13. doi: 10.1186/1476-511X-12-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

126. Turkez H., Geyikoglu F., Yousef M.I. Beneficial effect of astaxanthin on 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced liver injury in rats. Toxicol. Ind. Health. 2012;29:591–599. doi: 10.1177/0748233711434959. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

127. Chan K.C., Pen P.J., Yin M.C. Anti-coagulatory and anti-inflammatory effects of astaxanthin in diabetic rats. J. Food Sci. 2012;77:H76–H80. doi: 10.1111/j.1750-3841.2011.02558.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Dong L.Y., Jin J., Lu G., Kang X.L. Astaxanthin attenuates the apoptosis of retinal ganglion cells in db/db mice by inhibition of oxidative stress. Mar. Drugs. 2013;11:960–974. doi: 10.3390/md11030960. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Iizuka M., Ayaori M., Uto-Kondo H., Yakushiji E., Takiguchi S., Nakaya K., Hisada T., Sasaki M., Komatsu T., Yogo M., et al. Astaxanthin enhances ATP-binding cassette transporter A1/G1 expressions and cholesterol efflux from macrophages. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 2012;58:96–104. doi: 10.3177/jnsv.58.96. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Yoshida H., Yanai H., Ito K., Tomono Y., Koikeda T., Tsukahara H., Tada N. Administration of natural astaxanthin increases serum HDL-cholesterol and adiponectin in subjects with mild hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2010;209:520–523. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

131. Chang C.H., Chen C.Y., Chiou J.Y., Peng R.Y., Peng C.H. Astaxanthin secured apoptic death of PC12 cells induced by β-amyloid peptide 25–35: Its molecular action targets. J. Med. Food. 2010;13:548–556. doi: 10.1089/jmf.2009.1291. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

132. Lu Y.P., Liu S.Y., Sun H., Wu X.M., Li J.J., Zhu L. Neuroprotective effect of astaxanthin on H2O2-induced neurotoxicity in vitro and on focal cerebral ischemia in vivo. Brain Res. 2010;1360:40–48. [PubMed] [Google Scholar]

133. Stewart J.S., Lignell A., Pettersson A., Elfving E., Soni M.G. Safety assessment of astaxanthin rich microalgae biomass: acute and subchronic toxicity studies in rats. Food Chem. Toxicol. 2008;46:3030–3036. doi: 10.1016/j.fct.2008.05.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

134. Hussein G., Nakamura M., Zhao Q., Iguchi T., Goto H., Sankawa U., Watanabe H. Antihypertensive and neuroprotective effects of astaxanthin in experimental animals. Biol. Pharm. Bull. 2005;28:47–52. doi: 10.1248/bpb.28.47. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

135. Kim J.H., Kim Y.S., Song G.G., Park J.J., Chang H.I. Protective effect of astaxanthin on naproxen-induced gastric antral ulceration in rats. Eur. J. Pharmacol. 2005;514:53–59. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.03.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

136. Petri D., Lundebye A.K. Tissue distribution of astaxanthin in rats following exposure to graded levels in the feed. Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2007;145:202–209. doi: 10.1016/j.cbpc.2006.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

137. Murata K., Oyagi A., Takahira D., Tsuruma K., Shimazawa M., Ishibashi T., Hara H. Protective effects of astaxanthin from paracoccus carotinifaciens on murine gastric ulcer models. Phytother. Res. 2012;26:1126–1132. doi: 10.1002/ptr.3681. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

138. Odeberg M.J., Lignell A., Pettersson A., Hoglund P. Oral bioavailability of the antioxidant astaxanthin in humans is enhanced by incorporation of lipid based formulations. Eur. J. Pharm. Sci. 2003;19:299–304. doi: 10.1016/S0928-0987(03)00135-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

139. Serebruany V., Malinin A., Goodin T., Pashkow F. The in vitro effects of xancor, a synthetic astaxanthine derivative, on hemostatic biomarkers in aspirin-naive and aspirin-treated subjects with multiple risk factors for vascular disease. Am. J. Ther. 2010;17:125–132. doi: 10.1097/MJT.0b013e31819cdbbd. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

140. Spiller G.A., Dewell A. Safety of an astaxanthin rich Haemaotoccu pluvialis algal extract: A randomized clinical trial. J. Med. Food. 2003;6:51–56. doi: 10.1089/109662003765184741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

141. Miyawaki H., Takahashi J., Tsukahara H., Takehara I. Effects of astaxanthin on human blood rheology. J. Clin. Biochem. Nutr. 2008;43:69–74. doi: 10.3164/jcbn.2008048. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

142. Karppi J., Rissanen T.H., Nyyssonen K., Kaikkonen J., Olsson A.G., Voutilainen S., Salonen J.T. Effects of astaxanthin supplementation on lipid peroxidation. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2007;77:3–11. doi: 10.1024/0300-9831.77.1.3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

143. Parisi V., Tedeschi M., Gallinaro G., Varano M., Saviano S., Piermarocchi S. Carotenoids and antioxidants in age-related maculopathy italian study: multifocal electroretinogram modifications after one year. Ophthalmology. 2008;115:324–333. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.05.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

144. Katagiri M., Satoh A., Tsuji S., Shirasawa T. Effects of astaxanthin rich Haematococcus pluvialis extact on cognitive function: Arandomised double blind, placebo-controlled study. J. Clin. Biochem. Nutr. 2012;51:102–107. doi: 10.3164/jcbn.D-11-00017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

145. Tominaga K., Hongo N., Karato M., Yamashita E. Cosmetic benefits of astaxanthin on humans subjects. Acta Biochim. Pol. 2012;59:43–47. [PubMed] [Google Scholar]

146. Hashimoto H., Arai K., Hayashi S., Okamoto H., Takahashi J., Chikuda M., Obara Y. Effects of astaxanthin on antioxidation in human aqueous humor. J. Clin. Biochem. Nutr. 2013;53:1–7. doi: 10.3164/jcbn.13-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

147. Chew B.P., Park J.S. Natural astaxanthin extract reduces DNA oxidation. US20060217445. Patent. 2006 Sep 28;

148. Tsuji S., Shirasawa T., Shimizu T. Neurocyte protective agent. US20070293568. Patent. 2007 Dec 23;

149. Leigh S., Steven Leight M.L., Hogevest P.V. Crystal forms of astaxanthin. US20080234521. Patent. 2007 Sep 25;

150. Lockwood S.F., Preston M. Use of carotenoids and or carotenoid derivatives analogs for reduction/inhibition of certain negative effects of COX inhibitors. US20080293679. Patent. 2008 Nov 27;

151. Takahashi J., Yamashita E., Fukamauchi M., Tanka I. Composition for body fat reduction. US20090047304. Patent. 2009 Jun 8;

152. Sharoni Y., Levy J., Sela Y., Nir Z. Carotenoid oxidation products as chemo preventive and chemotherapeutic agents. US20090069417. Patent. 2009 Mar 12;

153. Senin P., Setnikar I., Rovati A. Formulation for oral administration with beneficial effects on the cardiovascular system. 20090136469. U.S. Patent. 2009 May 28;

154. David A.E., Melchior R. Algal and algal extract dietary supplement composition. US20090142431. Patent. 2009 Jun 4;

155. Satoh A., Tsuji S. Method for improving cognitive performance. US20090297492. Patent. 2009 Dec 3;

156. Qvyjt F. Encapsulates. US20100158984. Patent. 2010 Jun 24;

157. Tominaga K., Karato M., Hongo N., Yamashita E. Method of preventing discoloration of carotenoid pigment and container used therefor. US20100204523. Patent. 2010 Aug 12;

158. Kopsel C. Pulverulent carotenoid preparation for colouring drinks. US20100267838. Patent. 2010 Oct 21;

159. Clayton D., Rutter R. Inflammatory disease treatment. US20100291053. Patent. 2010 Nov 18;

160. Higashi N., Takahashi J. Agent for alleviating vascular failure. US20120004297. Patent. 2012 Jannuary;

161. Koppe W.M., Moeller N.P., Baardsen G.K.L. Feed additive for improved pigment retention. US20120114823. Patent. 2012 May 10;

162. Jouni Z., Makhoul Z. Carotenoid containing compositions and methods. US20120238522. Patent. 2012 Sep 20;

163. Monahan P., Hiu S. Agent for improving carcass performance in finishing hogs. US20120253078. Patent. 2012 Oct 4;

164. Minatelli J.A., Thomas S., Rajendran L., Moerck E. Composition and method to alleviate joint pain. US20130004582. Patent. 2013 Jan 3;

165. Ooi Y., Kitamura A., Yamashita E. Baked food produced from astaxanthin containing dough. US 20130108764. Patent. 2013 May 2;