משתמשת:נטע/אוטופאגיה
אוטופאגיה (מיוונית: auto עצמי phagein לאכול) הוא מנגנון קטבולי בסיסי הקשור לפירוק חלקים מהציטופלזמה, אברונים או תאים שלמים באמצעות שימוש בליזוזום. התא עצמו הוא שמבצע את הפירוק העצמי, ופירוק זה חשוב בעת רעב לצורך הומאוסטזיס ושרידות של התאים תוך מיחזור החומרים התאיים בצורה אופטימלית ושמירה על רמות האנרגיה של התא. בעוד בחלק מהמקרים אוטופאגיה גורמת לחיות של התאים, במקרים אחרים היא מובילה למוות שלהם. במהלך התהליך יש בידוד של אזור המיועד לפירוק, הכנסתו לאוטופאגוזום (פאגוזום עצמי) ואיחויו עם ליזוזום ליצירת אוטוליזוזום, שמפרק את התכולה. המנגנון עצמו הוא אחד מכמה מנגנונים שגורמים להרג עצמי של התא, המוכללים יחד תחת מוות תאי מתוכנת.
עם השנים, קישרו בעיות באוטופאגיה עם מחלות שונות, כגון סרטן, מיופתיה, סוכרת ומחלות נוירודגנרטיביות.[1]
היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]
התהליך מבוסס על מחקרים מ-1955 שבוצעו על ידי כריסטיאן דה דוב, לימים (1974) זוכה פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה, בהם גילו את הליזוזום.[1] התהליך נצפה לראשונה ב-1962 על ידי חוקרים מאוניברסיטת רוקפלר.[2] הם דיווחו על עלייה בכמות הליזוזומים של בתאים מהכבד של חולדות אחרי הוספה של גלוקגון וכן שחלק מהליזוזומים הופנו לפירוק של חלקים עצמיים של התא, למשל לפירוק של מיטוכונדריה. זה היה הדיווח הראשון על פירוק של אברונים בתוך התא, אולם הם הסבירו את התוצאות שלהם כליזוזומים שנוצרים בלי להתייחס לקיומם הקודם של האברונים. בתחילת 1963 פורסם מאמר נוסף שתיאר מוקדים של פירוק בציטופלזמה בהקשר של תגובה לפציעה. בהמשך, מצאו שהתהליך לא קשור רק לפציעה אלא גם לתהליכים פיזיולוגיים והיפטרות מאברונים במהלך התמיינות תאים.[3] באותה השנה נטבע המונח אוטופאגיה לראשונה על ידי כריסטיאן דה דוב.[4] הוא היה הראשון להסביר את התופעה כחלק מהתפקוד התקין של הליזוזומים, והסביר את ממצאי המחקר הראשון כתופעה בה יש הפעלה של פירוק הכבד באמצעות הגלוקגון.
ב-1966 דה-דוב מצא לראשונה שקיימת אוטופאגיה ספציפית.[1] מחקרים גנטיים בשמרים הובילו לפריצות דרך נוספות בתחום. מחקרים אלה בוצעו באמצעות מוטציות אקראיות שגורמות לפגיעה בפנוטיפ של האוטופאגיה, ומצאו חלבונים שונים שמעורבים בתהליך. בהמשך נמצאו עוד מעל ל-30 גנים שמעורבים בתהליך. ב-1999 לראשונה הראו שהתהליך קשור להתפתחות של גידולים סרטניים ובהמשך נמצא הקשר למחלות הנוספות.[1]
המסלול הביוכימי[עריכת קוד מקור | עריכה]
ניתן לחלק את האוטופאגיה לשלושה מסלולים, מאקרואוטופאגיה, מיקרואוטופאגיה ואוטופאגיה שמתווכת באמצעות שפרונים. המאפיין העיקרי של מאקרואוטופאגיה הוא היווצרות של שכבה כפולה של ממברנה שיוצרת את האוטופאגוזום (autophagosome) והפאגופור. מיקרואוטופאגיה מאופיינת בכניסה פנימה של קרום התא, או יצירה של חיץ של מה שהולך להתפרק באמצעות ואקואולות ממברנליות. בתהליך של מיקרואוטופאגיה, הפירוק מבוצע באמצעות בליעה ישירה של הליזוזום.[5]
מאקרואוטופאגיה הוא תהליך שמתחיל בהפעלת הקינאז ULK1 ביונקים (הומולוג של Atg1 בשמרים) על ידי mTOR. mTOR נמצא בקומפלקס שמורכב מכמה חלבונים ומכונה mTORC1 ומופעל על ידי איתותי חיות שונים של התא וכן מכמות חומצות האמינו שיש בתא וביונקים הוא יכול להיות מופעל גם ממחסור בגלוקוז באמצעות AMPK. כאשר קומפלקס ה-mTORC1 מעוכב, מתחילה האוטופאגיה. mTORC1 המעוכב מפסיק לזרחן את ULK1, וכך מפסיק לעכב את פעילותו. mTOR מפסיק לזרחן גם את ATG13, שהכרחי לפעילות של ULK1 כקינאז ומאפשר לו לקשור את AMPK וכך מאפשר ל-ULK1 לפעול. ULK1 נמצא גם הוא בקומפלקס עם חלבוני Atg נוספים ואחרי ההפעלה, הוא מזרחן את עצמו כמו גם את Beclin 1 שיוצר קומפלקס נוסף על Phosphoinositide 3-kinase (PI3K). למעשה הקומפלקס של ULK1 הוא שמתחיל את תהליך האוטופאגיה. הקומפלקס של Beclin 1 ו-PI3K מופעל כאשר עיכוב באמצעות BCL-2 מוסר ממנו ו-ULK1 מפעיל אותו. זרחון של הקומפלקס האחרון שהוזכר על פוספוליפידים בסביבה (מסוג פוספואיניזטול) גורם להתחלת יצירת גרעין (vesicle nucleation) של פאגופור (phagopore), שהוא שלב מוקדם של האוטופאגוזום אליו נכנסים החומרים שילכו לפירוק.
אל הגרעין של הפאגופור מגיעים חלבונים נוספים, ממשפחת ה-Autophagy gene (ATG) הגורמים להארכה של הממברנה של הפאגופור ליצירה של אוטופאגוזום. Atg8 היה החלבון הראשון שמצאו שמסמן אוטופאגוזום ופאגופור וחשוב בתהליך זה. [6] Atg8 נמצא בשמרים, והוא מאפיין מבנה שנמצא בשמרים ולא ביונקים שמכונה phagophore assembly site (PAS).[1] ל-Atg9 משמש תפקיד חשוב בגיוס של ממברנה לאזור זה. בהמשך קומפלקס שמורכב מ-Atg5, מ-Atg12 ומ-Atg16 מגיעים גם לאותו אזור ומשמשים כ-E3 ligase במסלול ייחודי של אוטופאגיה שדומה למסלול של היוביקוויטין בחלק מהמובנים, ולכן כונה ubiquitin-like.[1] ביונקים לעומת זאת התהליך של היצירה של האוטופאגוזום מתרחש באתרים שונים. בהמשך, האוטופאגופור מתאחה עם ליזוזום שמפרק את הרכיבים. סופו של תהליך המאקרואוטופאגיה הוא יצירה של מאקרומולקולות.
ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]
- ^ 1 2 3 4 5 6 Y. Feng et al., The machinery of macroautophagy, Cell Research, issue 24, pages 24-41
- ^ Hruban, Z; Spargo B; Swift H; Wissler RW; Kleinfeld RG (1963). "Focal cytoplasmic degradation". Am J Pathol. 42 (6): 657–683. PMC 1949709. PMID 13955261.
- ^ Hruban, Z; Spargo B; Swift H; Wissler RW; Kleinfeld RG (1963). "Focal cytoplasmic degradation". Am J Pathol. 42 (6): 657–683. PMC 1949709. PMID 13955261.
- ^ Klionsky, DJ (2008). "Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve". Autophagy. 4 (6): 740–3. doi:10.4161/auto.6398. PMID 18567941.
- ^ [1]
- ^ Kirisako T, et al., Formation process of autophagosome is traced with Apg8/Aut7p in yeast, Journal of Biological Chemistry, 147, pages 435-446, 1999]