לדלג לתוכן

חלבון עמילואיד בטא

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
מבנה סכמטי של עמילואיד בטא

חלבון עמילואיד בטא המכונה חלבון APP (אנ') הוא מונח בביוכימיה המתאר משקע בלתי מסיס של חלבון המופיע במוחם של בני-אדם, במגוון של מחלות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת קרויצפלד יעקב, מחלת פרקינסון, סוכרת מסוג 2, קטרקט ועוד.[1] לאחרונה נצפו משקעי העמילואיד בטא גם במוחם של אנשים בריאים. פירוש השם עמילואיד הוא ״דמוי עמילן״. השם ניתן כי עמילואידים נצבעים על ידי יוד באופן הדומה לצביעתו של עמילן. זהו חלבון ממברנה אינטגרלי המתבטא ברקמות רבות ומרוכז בסינפסות של נוירונים. הוא מתפקד כקולטן על פני התא, (אנ')[2] ונמצא כווסת של היווצרות סינפסות,(אנ')[3] והפלסטיות של מערכת העצבים,[4] פעילות אנטי-מיקרוביאלית (אנ')[5] והעברת יוני ברזל מחוץ לתאי המעי הדק [6] באמצעות החלבון פרופורטין (אנ') המצוי בקרום התא[7] והמקודד על ידי הגן APP [8] הידוע כפרקורסור של חלבון עמילואיד-בטא (Aβ) (אנ'), שהוא פוליפפטיד המכיל 37 עד 49 שיירי חומצות אמינו, שצורתו העמילואידית הפיברילרית היא המרכיב העיקרי של פלאקים עמילואידיים (אנ') השוקעים ומייצרים פלאקים במוחם של חולי אלצהיימר ובצינורות הדם הדקים והבינוניים ברקמת המוח ובקרומי המוח, הגורמת לאנגיופתיה מוחית (אנ') (CAA) [9].[10]

רקע גנטי

[עריכת קוד מקור | עריכה]

חלבון עמילואיד-בטא הוא חלבון עתיק ושמור מאוד.[11] בבני אדם, המקודד על ידי הגן APP הממוקם על כרומוזום 21 ומכיל 18 אקסונים המשתרעים על פני 290 קילו-בסיסים (אנ') שהם 1000 בסיסים נוקלאוטידים[12][13] מספר איזופורמים חלופיים של שחבור APP נצפו בבני אדם, שאורכם נע בין 639 ל-770 חומצות אמינו, כאשר איזופורמים מסוימים מתבטאים באופן מועדף בנוירונים; שינויים ביחס הנוירונים של איזופורמים אלה נקשרו למחלת האלצהיימר.[14] חלבונים הומולוגיים זוהו באורגניזמים אחרים כגון בזבוב הפירות הדרוזופילה, בנמטודה

C. elegans[15] ובכל היונקים .[16] אזור עמילואיד-בטא של החלבון, הממוקם בתחום המשתרע על פני הממברנה, אינו שמור היטב בין מינים ואין לו קשר ברור לתפקודים הביולוגיים של APP במצבו הטבעי[16]

החלבון ותפקידיו

[עריכת קוד מקור | עריכה]

עמילואיד הוא מונח בביוכימיה אשר מתאר משקעים חלבוניים. משקעים אלה הם חלקים של החלבון APP, שחלבונים אחרים חתכו אותו למקטעים קצרים - עמילואיד בטא. בעיה בתהליך החיתוך של החלבון גורמת לשחרורו מהתאים ולאגירתו בין התאים במצבורים המכונים פלאקים (קיפול חלבונים לא נכון, נראים כמו גושים). פלאקים אלו גדלים עד שתאי העצב בסביבתם מאבדים את הקשרים ביניהם ובהמשך מתים. פלאקים דומים נמצאים בכמה גרסאות של דמנציה ומחלת השריר. תפקוד החלבון אינו מובן עדיין היטב. מחקר שהתפרסם בכתב העת Science Translational Medicine משער שיש לחלבון עמילואיד-בטא תפקיד חשוב בהגנת המוח מפני זיהומים על ידי חיידקים ופטריות,[17] בהמשך למאמר קודם שפורסם ב-2010, בו מצאו שהחלבון יכול להרוג פטריות בתרבית ושפעילותו דומה לקבוצת חלבונים אנטיביוטיים שאותה מייצרת מערכת החיסון.[18] מחקרים בבעלי חיים הראו שהיעדר חלבון עמילואיד-בטא אינו מוביל לאובדן ברור של תפקוד פיזיולוגי כלשהו. למרות זאת נמצאו מספר פעילויות פוטנציאליות לחלבון, כגון הפעלת אנזימי קינאז, נוגד רדיקלים חופשיים, רגולציה של הובלת כולסטרול ופעילות אנטי מיקרוביאלית.

הקשר של החלבון לאלצהיימר

[עריכת קוד מקור | עריכה]

אלצהיימר היא מחלה קשה המתמקדת בפגיעה במערכת העצבים המרכזית ונפוצה בעיקר בקרב אוכלוסייה מבוגרת. ייתכן שהמחלה מתפרצת כתוצאה משינויים במבנה המוח. קיימים מקרים רבים בהם אובחנו בני אדם כחולים בדמנציה ואלצהיימר, אך החוקרים עדיין לא הצליחו למצוא דרכי ריפוי למחלות אלה. בבדיקה שלאחר המוות, נמצאו שינויים ברקמות המוח בצורה של קיפול חלבונים לא נכון הקרויים פלאקים וקשרים בסיבי הנוירונים. פלאק מתהווה כשחלבון המצוי בממברנה השומנית שמקיפה את תאי העצב נחתך על ידי אנזים ועל ידי כך נוצרים חלבוני עמילואיד-בטא. חלבונים אלה דביקים ויש להם נטייה להצמד יחד וליצור את גושי הפלאקים. הגושים האלו חוסמים את אותות הנאורונים ומפירים את התקשורת בין הנאורונים. בנוסף על כך, הם גם גורמים לתגובות חיסוניות המובילות להרס של תאי העצב המושבתים. מרבית המדענים מניחים הפלאקים רעילים וגורמים למוות של התאים, לכן אם נעכב את היווצרותם של הפלאקים נוכל לעכב את מחלת אלצהיימר. עד כה נכשלו הניסיונות לעכב את פעילות החלבונים או הפעילות ליצור חיסון נגד חלבון העמילואיד-בטא האחראי הראשי למחלת אלצהיימר.

  • פלאקים של עמילואיד-בטה באנגיופתיה של המוח
    פלאקים של עמילואיד-בטה באנגיופתיה של המוח
  • פלאקים של עמילואיד-בטה (צבע חום) ליד נאורונים שצברו חלבון טאו (אנ') [19] (צבע כחול) בחתך היסטולוגי של מוח של חולה אלצהיימר:
    פלאקים של עמילואיד-בטה (צבע חום) ליד נאורונים שצברו חלבון טאו (אנ') [19] (צבע כחול) בחתך היסטולוגי של מוח של חולה אלצהיימר:

טיפולים מבוססים עמילואיד-בטא

[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחלת אלצהיימר מאופיינת בין היתר בהיווצרות צברים של מקטעי חלבון הקרויים עמילואיד בטא השוקעים במוח, ובהיווצרות סבכים של סיבי חלבון הקרוי טאו, המצויים בתוך שלוחות תאי עצב. שני מאפיינים אלה מושפעים מהאנזים GSK-3 (אנ') GSK-3 הוא אנזים המוסיף קבוצות זרחה לחלבונים. חיסון עם חלבון עמילואיד-בטא יכול לעצור את התופעות הפתולוגיות של משקעי העמילואיד בניסויים שנערכו בעכברים. הרעיון הורחב על ידי חיסון סביל עם נוגדנים של החלבון, אשר הוכח כיעיל. הטיפול החיסוני עדיין נשאר כטיפול מוביל במחלת אלצהיימר.[20][21] חוקרים ישראלים גילו טיפול יעיל למחלת האלצהיימר באמצעות מעכב יעיל של אנזים המעורב בתהליך הניוון ייתכן כי מעכב זה הוא הצעד הראשון לפיתוח טיפול שהוא יעיל לאלצהיימר. פעילות האנזים מעודדת הצטברות של עמילואיד בטא ובכך בעצם מונע את פינויים ופירוקם של הצברים החלבוניים. זוהי אחת מהפעולות הגורמות לכך שהאנזים יהיה קשור בתהליך הטיפול באלצהיימר.[22]

קישורים חיצוניים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא חלבון עמילואיד בטא בוויקישיתוף

הערות שוליים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. ^ ד״ר יוחאי וולף, חוקרים: אלצהיימר הוא כשל של תגובה חיסונית, מדור ״מאגר המדע באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 2 ביוני 2016
  2. ^ "Amyloid-beta precursor protein". נבדק ב-10 בינואר 2021. {{cite web}}: (עזרה)
  3. ^ Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (יולי 2006). "Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein". The Journal of Neuroscience. 26 (27): 7212–7221. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMC 6673945. PMID 16822978. {{cite journal}}: (עזרה)
  4. ^ Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (במאי 2003). "Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory". Progress in Neurobiology. 70 (1): 1–32. doi:10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID 12927332. {{cite journal}}: (עזרה)
  5. ^ Moir RD, Lathe R, Tanzi RE (2018). "The antimicrobial protection hypothesis of Alzheimer's disease". Alzheimer's & Dementia. 14 (12): 1602–1614. doi:10.1016/j.jalz.2018.06.3040. PMID 30314800.
  6. ^ https://ontosight.ai/glossary/term/iron-ion-export-across-plasma-membrane--679d4ccf38099fda3cfb1eec, Ontosight (באנגלית)
  7. ^ Duce JA, Tsatsanis A, Cater MA, James SA, Robb E, Wikhe K, Leong SL, Perez K, Johanssen T, Greenough MA, Cho HH, Galatis D, Moir RD, Masters CL, McLean C, Tanzi RE, Cappai R, Barnham KJ, Ciccotosto GD, Rogers JT, Bush AI (ספט' 2010). "Iron-export ferroxidase activity of β-amyloid precursor protein is inhibited by zinc in Alzheimer's disease". Cell. 142 (6): 857–867. doi:10.1016/j.cell.2010.08.014. PMC 2943017. PMID 20817278. {{cite journal}}: (עזרה)
  8. ^ APP amyloid beta precursor protein [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI], www.ncbi.nlm.nih.gov (באנגלית)
  9. ^ Cerebral Amyloid Angiopathy, Cerebral Amyloid Angiopathy, Cerebral Amyloid Angiopathy, ‏03.04.2024
  10. ^ James Kuhn, Tariq Sharman, Cerebral Amyloid Angiopathy, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025
  11. ^ Tharp WG, Sarkar IN (באפריל 2013). "Origins of amyloid-β". BMC Genomics. 14 (1): 290. doi:10.1186/1471-2164-14-290. PMC 3660159. PMID 23627794. {{cite journal}}: (עזרה)
  12. ^ Yoshikai S, Sasaki H, Doh-ura K, Furuya H, Sakaki Y (מרץ 1990). "Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene". Gene. 87 (2): 257–263. doi:10.1016/0378-1119(90)90310-N. PMID 2110105. {{cite journal}}: (עזרה)
  13. ^ Lamb BT, Sisodia SS, Lawler AM, Slunt HH, Kitt CA, Kearns WG, Pearson PL, Price DL, Gearhart JD (ספט' 1993). "Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]". Nature Genetics. 5 (1): 22–30. doi:10.1038/ng0993-22. PMID 8220418. {{cite journal}}: (עזרה)
  14. ^ Matsui T, Ingelsson M, Fukumoto H, Ramasamy K, Kowa H, Frosch MP, Irizarry MC, Hyman BT (אוג' 2007). "Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease". Brain Research. 1161: 116–123. doi:10.1016/j.brainres.2007.05.050. PMID 17586478. {{cite journal}}: (עזרה)
  15. ^ Ewald CY, Li C (2012-04-01). "Caenorhabditis elegans as a model organism to study APP function". Experimental Brain Research (באנגלית). 217 (3–4): 397–411. doi:10.1007/s00221-011-2905-7. ISSN 0014-4819. PMC 3746071. PMID 22038715.
  16. ^ 1 2 Zheng H, Koo EH (יולי 2006). "The amyloid precursor protein: beyond amyloid". Molecular Neurodegeneration. 1 (1): 5. doi:10.1186/1750-1326-1-5. PMC 1538601. PMID 16930452. {{cite journal}}: (עזרה)
  17. ^ Deepak Kumar Vijaya Kumar, Se Hoon Choi, Kevin J. Washicosky, William A. Eimer, Stephanie Tucker, Jessica Ghofrani, Aaron Lefkowitz, Gawain McColl, Lee E. Goldstein, Rudolph E. Tanzi, Robert D. Moir, Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease, Science Translational Medicine 8, 2016-05-25 doi: 10.1126/scitranslmed.aaf1059
  18. ^ Stephanie J. Soscia, James E. Kirby, Kevin J. Washicosky, Stephanie M. Tucker, Martin Ingelsson, Bradley Hyman, Mark A. Burton, Lee E. Goldstein, Scott Duong, Rudolph E. Tanzi, Robert D. Moir, The Alzheimer's Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide, PLoS ONE 5, 2010-03-03, עמ' e9505 doi: 10.1371/journal.pone.0009505
  19. ^ Rodrigo Medeiros, David Baglietto‐Vargas, Frank M. LaFerla, The Role of Tau in Alzheimer's Disease and Related Disorders, CNS Neuroscience & Therapeutics 17, 2011-10, עמ' 514–524 doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00177.x
  20. ^ Schenk D et al., Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer- disease-like pathology in the PDAPP mouse.
  21. ^ Yun Zhang, Huaqiu Chen, Ran Li, Keenan Sterling, Weihong Song, Amyloid β-based therapy for Alzheimer’s disease: challenges, successes and future, Signal Transduction and Targeted Therapy 8, 2023-06-30, עמ' 1–26 doi: 10.1038/s41392-023-01484-7
  22. ^ ד״ר נעם לויתן, חומר יעיל נגד אלצהיימר בעכברים, מדור ״מאגר המדע באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 23 בנובמבר 2016
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=חלבון_עמילואיד_בטא&oldid=41754382"