גרורה – הבדלי גרסאות
אין תקציר עריכה |
הרחבת ערך |
||
| שורה 30: | שורה 30: | ||
== אבחנה == |
== אבחנה == |
||
גרורות יכולות להימצא בעת ה[[אבחנה]] של ה[[גידול]] הראשוני או שנים אחריה. כאשר [[גידול|גידולים]] נוספים מאובחנים בחולה שטופל כנגד [[סרטן (מחלה)|סרטן]] בעבר, לרוב מדובר בגרורות ולא ב[[גידול]] ראשוני נוסף. |
|||
אין בדיקה אחת המאבחנת גרורות, בדיקות שונות נחוצות על מנת לאבחן הימצאות או היעדר גרורות. הבדיקות שנעשות נבחרות על פי סוג ה[[גידול]] הראשוני ועל פי ה[[תסמינים]] אותם מתאר ה[[חולה]]. |
|||
=== בדיקות דם === |
|||
[[בדיקות דם]] שגרתיות יכולות להצביע על מדדים חריגים המרמזים על הימצאות גרורות. כך למשל [[תפקודי כבד]] חריגים יכולים להצביע על גרורות בכבד. יחד עם זאת, למדדים חריגים אלה יכולים להיות גורמים רבים שאינם [[סרטן (מחלה)|סרטן]]. לרוב, [[בדיקות דם|בדיקות הדם]] הינן תקינות, גם אצל אנשים בעלי מחלה מפושטת ומתקדמת. |
|||
ב[[סרטן (מחלה)|סרטנים]] מסוימים, ישנם סמנים ספציפיים אשר ניתן למדוד את רמתם ב[[דם]], כגון הסמן PSA ב[[סרטן בלוטת הערמונית]] ו CA-125 ב[[סרטן השחלות]]. עלייה ברמת הביטוי של מדדים אלה ב[[דם]] לעומת רמת הביטוי שלהם בעת ה[[אבחנה]] יכולה להצביע על התקדמות והתפשטות ה[[סרטן (מחלה)|סרטן]] ולרמז על פיזור גרורתי. |
|||
=== בדיקות הדמייה === |
|||
ישנן בדיקות רבות שמטרתן "לצלם תמונות" של [[איבר|איברים]] שונים בתוך ה[[גוף האדם|גוף]]. בדיקות ה[[הדמייה רפואית|הדמייה]] שיבוצעו ייבחרו על פי סוג ה[[גידול]] הראשוני, ה[[איבר|איברים]] המועדפים ליצירת גרורות על ידי הגידול הראשוני ועל פי ה[[תסמינים]] שיתוארו על ידי ה[[חולה]]. |
|||
==== צילום רנטגן ==== |
|||
ב[[צילום רנטגן]] נבלעות [[קרני רנטגן|קרני הרנטגן]] בחומרים צפופים בתוך ה[[גוף]], כגון [[סחוס]] ו[[עצם]], אבל לא על ידי חומרים שאינם צפופים, כמו [[דם]]. לכן צילום זה מאפשר לבחון הימצאות גרורות ב[[עצמות]] ה[[גוף]]. |
|||
==== מיפוי עצמות ==== |
|||
[[מיפוי עצמות]] מתבצע באמצעות חומר [[רדיואקטיביות|רדיואקטיבי]] המאפשר לאבחן נזק ב[[עצמות]] בכל ה[[גוף]]. אם אכן נצפה נזק, ניתן לבצע צילום רנטגן על מנת לאפיין את גודל הנזק. |
|||
==== אולטרא-סאונד (US) ==== |
|||
[[אולטרה סאונד]] (US) (ב[[עברית]]: '''על-שמע''') היא דרך לאבחן הימצאות של גרורות ב[[חלל הבטן]]. השיטה טובה בזיהוי נוזלים בחלל הבטן ולכן יכולה להבדיל היטב בין [[ציסטה]] ב[[כבד]] שהינה [[שפיר|שפירה]], לבין [[גידול]] מוצק בכבד החשוד כגרורתי. |
|||
==== טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ==== |
|||
בדיקת [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT) היא סוג מתוחכם יותר של [[צילום רנטגן]], הבונה תמונה [[טכנולוגיית תלת-ממד|תלת-מימדית]] של פנים ה[[גוף]]. בבדיקה זו ניתן לקבל תמונה של ה[[ראש]], ה[[צוואר]], [[בית החזה]] וה[[אגן]] ולבחון הימצאות גרורות ב[[איבר|איברים]] אלה. |
|||
==== הדמיית תהודה מגנטית (MRI) ==== |
|||
[[הדמיית תהודה מגנטית]] (MRI) דומה לסריקת [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT), אך עושה שימוש בשדה מגנטי במקום בקרני רנטגן, על מנת לבנות תמונות חתך רוחביות של [[גוף]] הנבדק. השימוש הטוב ביותר לבדיקה זו הוא אבחון הימצאות [[גידול|גידולים]] [[סרטן (מחלה)|סרטניים]] או גרורות ב[[מוח]] או גרורות ב[[עמוד השדרה]]. |
|||
==== טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) ==== |
|||
[[טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים]] מאתרת איזורים ב[[גוף]] בהם יש פעילות [[חילוף חומרים]] גבוהה, האופיינית לגידולים ולגרורות. כאשר הבדיקה מסתיימת, אותם איזורים בעלי פעילות [[חילוף חומרים]] גבוהה "יידלקו". יחד עם זאת, ישנם [[תא|תאים]] [[סרטן (מחלה)|סרטניים]] להם אין פעילות [[חילוף חומרים]] גבוהה ולכן לא יזוהו בשיטה זו, וכמו כן, לעיתים "יידלקו" איזורים בהם יש פעילות מוגברת בשל סיבות אחרות שאינן הימצאות [[תא|תאים]] [[סרטן (מחלה)|סרטניים]]. |
|||
==== טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים בשילוב טומוגרפיה ממוחשבת (PET-CT) ==== |
|||
בדיקה זו משלבת את שיטת ה[[טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים]] (PET) ושיטת ה[[טומוגרפיה ממוחשבת|טומוגרפיה הממוחשבת]] (CT). שילוב שתי שיטות אלה הינו יעיל מאוד באיתור מקומות בהם ישנה פעילות [[חילוף חומרים]] מוגברת, האופיינית לגידולים ולגרורות. בשילוב שתי השיטות מתקבל כלי [[הדמייה רפואית|הדמייה]] היכול להבדיל בין ממצא גרורתי לממצא שאינו כזה ולאפיינו היטב מבחינת גודל ומיקום. הבדיקה פחות יעילה בממצאים שגודלם פחות מסנטימטר אחד. |
|||
=== אנדוסקופיה === |
|||
[[אנדוסקופיה]] מאפשרת התבוננות ב[[איבר|איברים]] פנימיים באמצעות צינור גמיש אשר בקצהו ישנה [[מצלמה]]. לעיתים יוחדר צינור זה בפתחים שקיימים בגוף, כגון [[פי הטבעת]], ולעיתים יצטרך ה[[מנתח]] לעשות [[חתך]] קטן דרכו יוחדר הצינור, על מנת לבחון למשל את [[חלל הבטן]]. במהלך בדיקה זו ניתן גם לקחת דגימות מ[[רקמות]]. |
|||
=== ביופסיה === |
|||
לעיתים קרובות, גם לאחר ביצוע בדיקות רבות הרופאים לא יהיו בטוחים מהו הממצא החשוד, ויהיה צורך לקחת דגימת [[תא|תאים]] קטנה מהאזור החשוד. תהליך לקיחת דגימה קטנה זו קרוי [[ביופסיה]] ומטרתו הוא לאבחן האם הממצא החשוד הוא [[שפיר]] או [[סרטן (מחלה)|סרטני]] באמצעות בדיקות [[פתולוגיה|פתולוגיות]]. ניתן לבצע ביופסיה באחת הדרכים הבאות: |
|||
==== ביופסיית מחט ==== |
|||
לצורך בדיקה זו לוקחים דגימת [[תא|תאים]] מהאיזור החשוד כדי לראות אם הוא מכיל [[תא|תאים]] [[סרטן (מחלה)|סרטניים]]. ה[[ביופסיה]] מתבצעת בהרדמה מקומית ובה מוחדרת המחט לתוך ה[[איבר]] ונלקחת דגימה קטנה. |
|||
==== ביופסיה פתוחה ==== |
|||
במקרים בהם הממצא החשוד אינו ניתן למישוש או שהאזור החשוד קטן מאד יהיה צורך בביצוע [[ביופסיה]] פתוחה. בהליך זה מתבצע חתך קטן על מנת שניתן יהיה לראות את הממצא, ואז נלקחת דגימה ממנו. |
|||
== טיפול == |
== טיפול == |
||
הטיפול נקבע ברובו בהתבסס על העובדה האם הסרטן התפשט לאיברים שניוניים, כלומר האם ישנן גרורות, לכמה איברים הוא התפשט ולאיזה איברים. בעת הימצאות גרורות, הן יכולות להיות מטופלות באמצעות [[ניתוח]],[[כימותרפיה]], [[רדיותרפיה]], [[טיפול הורמונלי]] או קומבינציה של כל אלה. בחירת הטיפול המתאים ביותר נקבעת על ידי גורמים רבים, כולל סוג הגידול הראשוני, גודל ומיקום הגרורות, גיל החולה, מצב בריאותי כללי וכן הלאה. |
הטיפול נקבע ברובו בהתבסס על העובדה האם הסרטן התפשט לאיברים שניוניים, כלומר האם ישנן גרורות, לכמה איברים הוא התפשט ולאיזה איברים. בעת הימצאות גרורות, הן יכולות להיות מטופלות באמצעות [[ניתוח]],[[כימותרפיה]], [[רדיותרפיה]], [[טיפול הורמונלי]] או קומבינציה של כל אלה. בחירת הטיפול המתאים ביותר נקבעת על ידי גורמים רבים, כולל סוג הגידול הראשוני, גודל ומיקום הגרורות, גיל החולה, מצב בריאותי כללי וכן הלאה. |
||
גרסה מ־17:01, 30 בנובמבר 2013
 |
 | |
| |
גרורה (באנגלית: Metastasis) היא גידול סרטני שנוצר באיבר מרוחק ממקום התפתחות הגידול הראשוני. מקור המונח הלועזי הינו בשפה היוונית, בה משמעות המילה
Metastasis הינה הזזה, העברה.
גרורות באיברים שניוניים מרוחקים הינן תוצרים של התהליך הגרורתי הרב שלבי, בו תאים סרטניים ניתקים מן הגידול הראשוני, חודרים לכלי דם או כלי לימפה, נודדים בהם ולבסוף יוצאים מהם ומתיישבים באיברים בגוף המרוחקים מן האיבר בו התפתח הגידול הראשוני[1][2]. האיברים הנפוצים ביותר להתפתחות גרורות הינם הריאות, הכבד, המוח והעצמות[3].
תהליך יצירת גרורות
גרורות נוצרות בתהליך רב שלבי מורכב. התהליך הגרורתי כולל הינתקות התאים הסרטניים מן הגידול הראשוני, חדירה לכלי דם וכלי לימפה, נדידה ולבסוף יציאה מאותם כלי דם וכלי לימפה והשתרשות באיברים המרוחקים מן האיבר בו התפתח הגידול הראשוני[4]. השתרשות ושגשוג התאים הסרטניים באיבר השניוני יובילו ליצירת גרורות, שהן למעשה גידולים שניוניים.
על מנת שתא סרטני יצליח ליצור גרורות, עליו להשלים את התהליך הגרורתי. התהליך כולל את השלבים הבאים:
- פולשנות מקומית - התאים הסרטניים ניתקים מהגידול הראשוני וחודרים לרקמה בריאה הקרובה אליהם.
- חדירה למחזור הדם - התאים הסרטניים חודרים לכלי הדם או כלי הלימפה הנמצאים בקרבת מקום ונודדים באמצעותם לאיברים אחרים בגוף.
- יציאה ממחזור הדם - התאים הסרטניים נעצרים או מפסיקים לנוע בכלי דם קטנים הנקראים קפילרות באיבר השניוני המרוחק. אז הם חודרים את הקפילרות ופולשים לתוך הרקמה של האיבר השניוני.
- התבססות באיברים מרוחקים - התאים הסרטניים מתיישבים ברקמת האיבר השניוני ויוצרים בתחילה מיקרו-גרורות, גידולים קטנים שאינם יכולים להתפתח מעבר לגודל מסוים. מיקרו-גרורות אלה מעודדות יצירה של כלי דם חדשים בסביבתן, מה שמאפשר את התפתחותן למאקרו-גרורות. אספקת הדם נחוצה לתאים הסרטניים על מנת לקבל חמצן וחומרי מזון.
תהליך יצירת הגרורות איננו אקראי - לסרטנים שונים ישנה נטייה לנדוד לאיברים שונים. אבחנה זו נתבעה לראשונה בשנת 1889 על ידי המנתח האנגלי סטיבן פאגט (באנגלית Stephen Paget), אשר תבע את היפותזת ה Seed and Soil, שאומרת כי גרורות יתפתחו רק כאשר תהיה התאמה בין התא הסרטני (Seed) לבין הסביבה באיבר השניוני אליו הגיע (Soil)[5]. כך למשל, סרטן בלוטת הערמונית יצור לרוב גרורות בעצמות, ואילו סרטן המעי הגס ינדוד לרוב לכבד[6].
תסמינים
לרוב, התאים סרטניים נודדים בשלב ראשוני לעבר בלוטות לימפה. הריאות, העצמות, הכבד והמוח הינם איברים נפוצים להתפתחות גרורות כמו כן[7]. הסימפטומים השכיחים באיברים הללו הינם:
- בלוטות לימפה - הרחבת צמתי לימפה
- ריאות - שיעול, יריקת דם וקוצר נשימה
- עצמות - כאב ושברים
- כבד - הגדלה, בחילות וצהבת
- מוח - תסמינים נוירונליים כגון כאבי ראש, פרכוסים וסחרורת
לחלק מהחולים, יחד עם זאת, אין תסמינים כלל.
אבחנה
גרורות יכולות להימצא בעת האבחנה של הגידול הראשוני או שנים אחריה. כאשר גידולים נוספים מאובחנים בחולה שטופל כנגד סרטן בעבר, לרוב מדובר בגרורות ולא בגידול ראשוני נוסף. אין בדיקה אחת המאבחנת גרורות, בדיקות שונות נחוצות על מנת לאבחן הימצאות או היעדר גרורות. הבדיקות שנעשות נבחרות על פי סוג הגידול הראשוני ועל פי התסמינים אותם מתאר החולה.
בדיקות דם
בדיקות דם שגרתיות יכולות להצביע על מדדים חריגים המרמזים על הימצאות גרורות. כך למשל תפקודי כבד חריגים יכולים להצביע על גרורות בכבד. יחד עם זאת, למדדים חריגים אלה יכולים להיות גורמים רבים שאינם סרטן. לרוב, בדיקות הדם הינן תקינות, גם אצל אנשים בעלי מחלה מפושטת ומתקדמת. בסרטנים מסוימים, ישנם סמנים ספציפיים אשר ניתן למדוד את רמתם בדם, כגון הסמן PSA בסרטן בלוטת הערמונית ו CA-125 בסרטן השחלות. עלייה ברמת הביטוי של מדדים אלה בדם לעומת רמת הביטוי שלהם בעת האבחנה יכולה להצביע על התקדמות והתפשטות הסרטן ולרמז על פיזור גרורתי.
בדיקות הדמייה
ישנן בדיקות רבות שמטרתן "לצלם תמונות" של איברים שונים בתוך הגוף. בדיקות ההדמייה שיבוצעו ייבחרו על פי סוג הגידול הראשוני, האיברים המועדפים ליצירת גרורות על ידי הגידול הראשוני ועל פי התסמינים שיתוארו על ידי החולה.
צילום רנטגן
בצילום רנטגן נבלעות קרני הרנטגן בחומרים צפופים בתוך הגוף, כגון סחוס ועצם, אבל לא על ידי חומרים שאינם צפופים, כמו דם. לכן צילום זה מאפשר לבחון הימצאות גרורות בעצמות הגוף.
מיפוי עצמות
מיפוי עצמות מתבצע באמצעות חומר רדיואקטיבי המאפשר לאבחן נזק בעצמות בכל הגוף. אם אכן נצפה נזק, ניתן לבצע צילום רנטגן על מנת לאפיין את גודל הנזק.
אולטרא-סאונד (US)
אולטרה סאונד (US) (בעברית: על-שמע) היא דרך לאבחן הימצאות של גרורות בחלל הבטן. השיטה טובה בזיהוי נוזלים בחלל הבטן ולכן יכולה להבדיל היטב בין ציסטה בכבד שהינה שפירה, לבין גידול מוצק בכבד החשוד כגרורתי.
טומוגרפיה ממוחשבת (CT)
בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) היא סוג מתוחכם יותר של צילום רנטגן, הבונה תמונה תלת-מימדית של פנים הגוף. בבדיקה זו ניתן לקבל תמונה של הראש, הצוואר, בית החזה והאגן ולבחון הימצאות גרורות באיברים אלה.
הדמיית תהודה מגנטית (MRI)
הדמיית תהודה מגנטית (MRI) דומה לסריקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT), אך עושה שימוש בשדה מגנטי במקום בקרני רנטגן, על מנת לבנות תמונות חתך רוחביות של גוף הנבדק. השימוש הטוב ביותר לבדיקה זו הוא אבחון הימצאות גידולים סרטניים או גרורות במוח או גרורות בעמוד השדרה.
טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET)
טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים מאתרת איזורים בגוף בהם יש פעילות חילוף חומרים גבוהה, האופיינית לגידולים ולגרורות. כאשר הבדיקה מסתיימת, אותם איזורים בעלי פעילות חילוף חומרים גבוהה "יידלקו". יחד עם זאת, ישנם תאים סרטניים להם אין פעילות חילוף חומרים גבוהה ולכן לא יזוהו בשיטה זו, וכמו כן, לעיתים "יידלקו" איזורים בהם יש פעילות מוגברת בשל סיבות אחרות שאינן הימצאות תאים סרטניים.
טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים בשילוב טומוגרפיה ממוחשבת (PET-CT)
בדיקה זו משלבת את שיטת הטומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) ושיטת הטומוגרפיה הממוחשבת (CT). שילוב שתי שיטות אלה הינו יעיל מאוד באיתור מקומות בהם ישנה פעילות חילוף חומרים מוגברת, האופיינית לגידולים ולגרורות. בשילוב שתי השיטות מתקבל כלי הדמייה היכול להבדיל בין ממצא גרורתי לממצא שאינו כזה ולאפיינו היטב מבחינת גודל ומיקום. הבדיקה פחות יעילה בממצאים שגודלם פחות מסנטימטר אחד.
אנדוסקופיה
אנדוסקופיה מאפשרת התבוננות באיברים פנימיים באמצעות צינור גמיש אשר בקצהו ישנה מצלמה. לעיתים יוחדר צינור זה בפתחים שקיימים בגוף, כגון פי הטבעת, ולעיתים יצטרך המנתח לעשות חתך קטן דרכו יוחדר הצינור, על מנת לבחון למשל את חלל הבטן. במהלך בדיקה זו ניתן גם לקחת דגימות מרקמות.
ביופסיה
לעיתים קרובות, גם לאחר ביצוע בדיקות רבות הרופאים לא יהיו בטוחים מהו הממצא החשוד, ויהיה צורך לקחת דגימת תאים קטנה מהאזור החשוד. תהליך לקיחת דגימה קטנה זו קרוי ביופסיה ומטרתו הוא לאבחן האם הממצא החשוד הוא שפיר או סרטני באמצעות בדיקות פתולוגיות. ניתן לבצע ביופסיה באחת הדרכים הבאות:
ביופסיית מחט
לצורך בדיקה זו לוקחים דגימת תאים מהאיזור החשוד כדי לראות אם הוא מכיל תאים סרטניים. הביופסיה מתבצעת בהרדמה מקומית ובה מוחדרת המחט לתוך האיבר ונלקחת דגימה קטנה.
ביופסיה פתוחה
במקרים בהם הממצא החשוד אינו ניתן למישוש או שהאזור החשוד קטן מאד יהיה צורך בביצוע ביופסיה פתוחה. בהליך זה מתבצע חתך קטן על מנת שניתן יהיה לראות את הממצא, ואז נלקחת דגימה ממנו.
טיפול
הטיפול נקבע ברובו בהתבסס על העובדה האם הסרטן התפשט לאיברים שניוניים, כלומר האם ישנן גרורות, לכמה איברים הוא התפשט ולאיזה איברים. בעת הימצאות גרורות, הן יכולות להיות מטופלות באמצעות ניתוח,כימותרפיה, רדיותרפיה, טיפול הורמונלי או קומבינציה של כל אלה. בחירת הטיפול המתאים ביותר נקבעת על ידי גורמים רבים, כולל סוג הגידול הראשוני, גודל ומיקום הגרורות, גיל החולה, מצב בריאותי כללי וכן הלאה.
שיטות הטיפול שקיימות כיום ברובן אינן מצליחות לרפא סרטן גרורתי, על אף שישנם כמה סוגי סרטן, כגון סרטן בלוטת הערמונית וסרטן בלוטת התריס שניתנים לטיפול גם לאחר שליחת גרורות.
סיכויי הישרדות
גרורות הינן הגורם העיקרי למוות בחולי סרטן. ברוב המקרים, חולים עם מחלה מקומית שאיננה גרורתית ומפושטת הינם בעלי סיכויי הישרדות גבוהים יותר משל אלה עם מחלה גרורתית. ראיות שהצטברו במהלך העשורים האחרונים מצביעות על כך ש-60 עד 70 אחוז מהחולים הינם בעלי מחלה גרורתית כבר בעת האבחנה. בנוסף, חולים שאינם מציגים מחלה מפושטת בעת האבחנה עלולים לפתח מחלה גרורתית שתצריך טיפול מתאים. קיומן או העדרן של גרורות, המצביע על התפשטות המחלה, משפיע על דירוג גידול סרטני ועל סוג הטיפול שיינתן למחלה. על אף שישנם סרטנים גרורתיים שיוכלו להירפא על ידי טיפולים מסוימים, רוב הסרטנים הגרורתיים הינם חשוכי מרפא. יחד עם זאת, טיפולים זמינים לכל החולים עם סרטנים גרורתיים. המטרה העיקרית של הטיפולים הללו היא לשלוט בהתקדמות והתפתחות הגידול ולהקל בסימפטומים הנגרמים לחולה בעקבות התהליך הסרטני. במקרים מסוימים, טיפולים כנגד סרטנים גרורתיים יאריכו חיים. אך חשוב לציין, כי רוב החולים שמתים מסרטן, מתים מסרטן גרורתי.
ראו גם
קישורים חיצוניים
הערות שוליים
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.
- ^ Klein, C. A. (2008). "CANCER: The Metastasis Cascade". Science. 321 (5897): 1785–7. doi:10.1126/science.1164853. PMID 18818347.
- ^ Chiang, Anne C.; Massagué, Joan (2008). "Molecular Basis of Metastasis". New England Journal of Medicine. 359 (26): 2814–23. doi:10.1056/NEJMra0805239. PMID 19109576.
- ^ Coghlin, Caroline; Murray, Graeme I (2010). "Current and emerging concepts in tumour metastasis". The Journal of Pathology. 222 (1): 1–15. doi:10.1002/path.2727. PMID 20681009.
- ^ Pantel, K; Brakenhoff, RH (2004). "Dissecting the metastatic cascade". Nature reviews. Cancer. 4 (6): 448–56. doi:10.1038/nrc1370. PMID 15170447.
- ^ Hart, IR (1982). "'Seed and soil' revisited: Mechanisms of site-specific metastasis". Cancer metastasis reviews. 1 (1): 5–16. PMID 6764375.
- ^ Disibio, G; French, SW (2008). "Metastatic patterns of cancers: Results from a large autopsy study". Archives of pathology & laboratory medicine. 132 (6): 931–9. doi:10.1043/1543-2165(2008)132\931:MPOCRF]2.0.CO;2. PMID 18517275.
- ^ Leong, SP; Cady, B; Jablons, DM; Garcia-Aguilar, J; Reintgen, D; Jakub, J; Pendas, S; Duhaime, L; Cassell, R; Gardner, M; Giuliano, R; Archie, V; Calvin, D; Mensha, L; Shivers, S; Cox, C; Werner, JA; Kitagawa, Y; Kitajima, M (2006). "Clinical patterns of metastasis". Cancer metastasis reviews. 25 (2): 221–32. doi:10.1007/s10555-006-8502-8. PMID 16770534.