ALS

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

Amyotrophic Lateral Sclerosis (הידועה גם בכינוי מחלת לו גריג, על שם שחקן הבייסבול שלקה בה בשנות ה-30 של המאה ה-20, או בתור מחלת העצבים המוטוריים) היא מחלה ניוונית הפוגעת בתאי מערכת העצבים המרכזית וההיקפית הקשורים לתנועה. מחלה זו חשוכת מרפא כיוון שמקורה אינו ידוע.

ALS היא מחלה ניוונית מתקדמת ופטאלית; רוב החולים בה נפטרים כתוצאה מסיבוכים של כשל ריאתי ודלקת ריאות. בדרך כלל, תוחלת החיים מרגע אבחון המחלה היא בין שנתיים לשלוש שנים. כ-10% מהלוקים ב-ALS נותרים בחיים לאחר 10 שנים מפרוץ המחלה. הפיזיקאי הידוע סטיבן הוקינג חולה ב-ALS כבר כ-45 שנים, והישראלי המפורסם ביותר שלקה במחלה הוא דב לאוטמן, מייסד חברת דלתא, אשר סבל מהמחלה כעשר שנים ונפטר בעקבותיה ביום 23.11.2013.

מחלת ה-ALS פוגעת בתאי העצב הנחוצים לפיקוח המוח על הפעלתם של מרבית השרירים הרצוניים בגוף. תאי העצב נהרסים וכתוצאה מכך הם אינם יכולים להפעיל את השרירים, דבר המביא להיחלשותם עד כדי שיתוק. שרירי הגוף, בהם שרירי הגפיים, הבליעה, הדיבור והנשימה, נפגעים בהדרגה, וזאת בסדר שאינו קבוע. הופעת המחלה יכולה לנבוע הן מקיומו של גן תורשתי והן באופן אקראי (או שסיבתה אינה ידועה עדיין).

הסימפטומים[עריכת קוד מקור | עריכה]

המחלה גורמת לחולשה בשרירים ולהתנוונות הגוף הנגרמת בעקבות מוות של הנוירונים המוטוריים בחלק העליון והתחתון של הגוף. מכיוון שהשרירים אינם יכולים לתפקד, הם נחלשים ומתנוונים. אנשים החולים במחלה בסופו של דבר יאבדו את היכולת ליזום ולשלוט בכל התנועות הרצוניות, כולל שליטה בסוגרים. יוצאים מהכלל הם השרירים המניעים את העיניים, אשר הניוון שלהם מתרחש בדרך כלל רק בשלב הסופי של המחלה.
פגיעה קוגניטיבית בדרך כלל נחסכת מרוב החולים, למרות שחלק קטן (בערך 5%) סובל מדמנציה הקשורה לאונות הקדמיות. חלק גדול יותר של החולים (30%–50) יעבור שינויים קוגניטיביים קלים, אשר כנראה לא יובחנו, אבל יחשפו בבדיקה נוירופסיכולוגית. עצבי החישה ועצבים הקשורים למערכת האוטונומית כנראה לא יושפעו ולכן חלק הארי של החולים ישמרו על חושי השמיעה, הראיה, המגע, הריח והטעם.
הגיל השכיח להופעת המחלה הינו 46-65, אם כי ישנם מקרים מתועדים של הופעת המחלה גם בגיל צעיר יותר או מבוגר יותר.

הסימפטומים הראשונים של המחלה יכולים להעיד על בעיות נקודתיות, מה שלרוב מעכב את אבחון המחלה:

  • חולשה בשרירי הגפיים.
  • עוויתות ו”קפיצות” בשרירים, בעיקר בשרירי הידיים והרגליים.
  • קושי בדיבור ובהשמעת קול.
  • קשיי נשימה ובליעה.

טיפול במחלה[עריכת קוד מקור | עריכה]

כעת לא ידועה תרופה המרפאת את המחלה, אם כי ישנן תרופות המאיטות את קצב התפשטותה.

גורמים למחלה[עריכת קוד מקור | עריכה]

סיבות גנטיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בערך לכ-10% מהחולים במחלה מאופינים ב-ALS משפחתי (FALS-familial ALS) מצב המוגדר כאשר חברי משפחה (אחים ו/או הורים וצאצאים) חווים התפרצות של המחלה. מוטציות בכרומוזום 21, באזור אשר מקודד לחלבון סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (1 SOD1 - superoxide dismutase), מקושר לבערך 20% מהמקרים של ALS משפחתי, או ל-2% מכלל החולים ב-ALS. המוטציות בגן הזה מועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית. ישנן יותר מ-100 מוטציות אשר זוהו בגן הספציפי הזה. המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 הנמצאה בחולים בצפון אמריקה היא A4V, המאפיינת פנוטיפ אלים של ALS אשר כולל התקדמות מהירה מאוד בין זמן ההתפרצות ועד למוות של החולה.

המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 בארצות סקנדינביות , D90A, מאפיינת פנוטיפ מתון יותר של ALS אשר כולל התקדמות איטית יותר של המחלה אשר החולים בה שורדים בממוצע כ-10 שנים.
ב-2011, חריגה גנטית שידועה בתור hexanucleotide repeat נמצאה באזור הידוע בתור C9ORF72 ומקושר ל-ALS המאופיין בדמנציה של האונה הקדמית (ALS-FTD - frontotemporal dementia). המוטציה נמצא ב-6% מהמקרים של ALS באירופאים לבנים.

האחוז הגבוה של מוטציות אשר נמצאו ב-ALS ספורדי (ללא היסטוריה משפחתית) מצביע כנראה שלגנטיקה יש תפקיד משמעותי יותר מאשר חשבו בעבר, ושגורמים סביבתיים הם כנראה פחות משמעותיים בהתפרצות המחלה.

נכון להיום, מספר מוטציות גנטיות זוהו כקשורות למספר סוגי ALS

סוג OMIM גן לוקוס הערות
ALS1 תבנית:OMIM2 SOD1 21q22.1 הצורה הנפוצה ביותר של ALS משפחתית
ALS2 תבנית:OMIM2 ALS2 2q33.1
ALS3 תבנית:OMIM2  ? 18q21
ALS4 תבנית:OMIM2 SETX 9q34.13
ALS5 תבנית:OMIM2  ? 15q15.1–q21.1 התפרצות מוקדמת של המחלה
ALS6 תבנית:OMIM2 FUS 16p11.2
ALS7 תבנית:OMIM2  ? 20p13
ALS8 תבנית:OMIM2 VAPB 20q13.3
ALS9 תבנית:OMIM2 ANG 14q11.2
ALS10 תבנית:OMIM2 TARDBP 1p36.2
ALS11 תבנית:OMIM2 FIG4 6q21
ALS12 תבנית:OMIM2 OPTN 10p13
ALS13 תבנית:OMIM2 ATXN2 12q24.12
ALS14 תבנית:OMIM2 VCP 9p13.3 מאוד נדיר, מתואר רק במשפחה אחת.[1]
ALS15 תבנית:OMIM2 UBQLN2 Xp11.23–p11.1 תואר רק במשפחה אחת[2]
ALS16 תבנית:OMIM2 SIGMAR1 9p13.3 מאוד נדיר, תואר רק במשפחה אחת. התפרצות מוקדמת.[3]
ALS17 תבנית:OMIM2 CHMP2B 3p11 מאוד נדיר, תואר רק במספר מועט של חולים.
ALS18 תבנית:OMIM2 PFN1 17p13.3 מאוד נדיר, תואר במספר מועט של חולים סינים.[4]

סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הסיבה המדויקת ל-ALS עדיין אינה ידועה. עם זאת, צעד חשוב בחקר המחלה נעשה בשנת 1993 כאשר מדענים גילו שמוטציה בגן המייצר את האנזים סופראוקסיד דיסמוטאז נחושת/אבץ (SOD1), מקושרת עם 20% מהמקרים של ALS משפחתי (FALS). אנזים זה הוא אנטי-אוקסידנט עוצמתי אשר מגן על הגוף מפני המחמצן סופראוקסיד. סופראוקסיד הוא רדיקל חופשי רעיל המיוצר במיטוכונדריה כחלק מתהליך הנשימה. רדיקלים חופשיים הם מולקולות ראקטיביות מאוד המיוצרים על ידי התאים בתהליך של מטאבוליזם רגיל. הם יכולים להצטבר ולגרום לנזק לחלבונים ולדנ"א הנמצא במיטוכנדריה ובגרעין התא. עד היום, יותר מה-110 מוטציות שונות ב-SOD1 קושרו ל-ALS. חלק מהמוטציות (לדוגמת H46R) מאפיינת התקדמות איטית ומתונה יחסית של המחלה ואילו מוטציות אחרות (לדוגמת A4V) מאפיינות התקדמות אגרסיבית מאוד. ראיות ממחקרים שונים מראות שכישלון בהגנה על התאים מפני נזק חמצוני עלולות לגרום למוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס).

למרות שעדיין לא ברור לחלוטין כיצד המוטציה ב-SOD1 מוביל לדגרדציה בנוירונים המוטורים, החוקרים משערים שהדבר קשור להצטברות של הרדיקלים החופשיים כתוצאה מכשל בפעילות החלבון/הגן הנ"ל. עם זאת, ראיות ממחקרים אחרים מובילות למסקנה שהרעילות לתאים נגרמת בצורה אחרת משחשבו, וקשורה לפעילות יתר כלשהי של האנזים הנגרמת כתוצאה מהמוטציה.

ממחקרים אשר כללו עכברים טראנסגנים נוצרו מספר תאוריות לגבי התפקיד של SOD1 ב-ALS משפחתי. עכברים חסרי SOD1 (עברו knockout לגן) גדלו ללא ALS, למרות שהם פיתחו דילול שרירים הקשור לזיקנה (סרקופניה) והיו בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. ממחקרים אלו הסיקו החוקרים שהמוטציות ב-SOD1 אינן קשורות לחוסר התפקוד של הגן בפירוק הרדיקלים החופשיים, אלא דווקא לעודף הפעילות שלו בתאי העצב הדוחפת אותם למוות תאי. בנוסף, הצטברות חלבונים בתאי העצב נמצאה כמאפיין פתולוגי אופייני ברקמות של חולי ALS משפחתי וספורדי.

ממצא מעניין נוסף בעכברים טראנסגנים מזן אחר (אשר הונדסו למוטציה ב-G93A בגן SOD1) היה אגרגטים (צברי חלבונים אשר לא התקפלו כראוי) אשר נמצאו ברקמות החולות, ובמיוחד בנוירונים מוטורים אשר במהלך דגרדציה. בעקבות מחקרים אלו הסיקו החוקרים שמוטציות שונות ב-SOD1 משחקות תפקיד משמעותי בהפרעה לפונקציות חיוניות בתאים כגון פגיעה במיטוכנודריה, מערכת הפורוטאוזום, בצ'פרונים האחראים על התקפלות חלבונים או בפונציות אחרות. ביקורות נגד מחקרים אלו מצביעות על כך שהמטציות ב-SOD1 אחראיות רק על 2% מכלל המקרים של ALS, ולכן כנראה יש גורמים אחרים, אולי משמעותיים יותר למחלה (במיוחד במקרים הספורדים). עם זאת, המודל המקובל היום למחלה במחקרים קדם-קלינים הוא עכברי טראנסגנים ALS-SOD1, כאשר התקווה טמונה במודלים אחרים ושימושים יותר שיפותחו בעתיד.

סיבות אחרות[עריכת קוד מקור | עריכה]

כאשר אין היסטוריה משפחתית לחולים, מצב הנכון עבור 95% מהמקרים, לא ידועה הסיבה להתפרצות אצל החולה. גורמים אפשרים אשר אין הוכחות חד משמעיות לנכונותם הינם:חשיפה לכימיקלים, שדות מגנטיים חזקים, שוק חשמלי, זעזוע מוח, שירות צבאי והשתתפות בספורט הדורש מגע פיזי (האבקות לדוגמה).
מחקרים גם מתמקדים בתפקיד של הנורוטרסמיטור גלוטמט בהתנוונות של הנוירונים המוטוריים. גלוטמט הוא אחד מהנוירוטרסמיטורים העיקריים במוח. מדענים מצאו שבהשוואה לאנשים בריאים, לחולי ALS יש רמות גבוהות יותר של גלוטמט בסרום ובנוזל עמוד השדרה. רילוזול הינה התרופה היחידה נכון להיום אשר מאושר על ידי ה-FDA לטיפול ב-ALS והיא משפיעה על טרנספורטרים של גלוטמט בתאי עצב. לתרופה יש השפעה מינורית על שרידות החולים, דבר המצביע שעודף הגלוטמט אינו הסיבה היחידה למחלה.

מחקרים נוספים מצביעים על קשר בין ALS ספורדי, במיוחד אצל אתלטים ודיאטה עתירות בחלבונים מורכבים, דיאטה נפוצה בקרב ספורטאים, הגורמת לגירוי יתר של התאים ומזכירה את מה שנצפה בחולי ALS. מכניזם אפשרי שהוצע הוא שגירוי היתר של התאים נגרם כתוצאה מספיגה מוגברת של סידן על ידי התאים, דבר המוביל למוות תאי בסופו של דבר, במיוחד אצל תאי העצב, אשר בעלי יכולות חסימה נמוכות לסידן.

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

P medicine.svg ערך זה הוא קצרמר בנושא רפואה. אתם מוזמנים לתרום לוויקיפדיה ולהרחיב אותו.