טיוטה:מוטציה היסט מסגרת

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
סוגים שונים של מוטציה שינוי. דוגמה C הוא פשוט מחיקה ולא מוטציה של שינוי מסגרת.

מוטציית היסט מסגרת (נקראת גם שגיאת מסגרת או שינוי מסגרת קריאה ) היא מוטציה גנטית הנגרמת על ידי שינוי ( הכנסה או החסרה ) של מספר נוקלאוטידים ברצף DNA שאינו מתחלק בשלושה. בשל האופי המשולש של ביטוי גנים בקוד הגנטי על ידי קודונים, ההחדרה או המחיקה יכולה לשנות את מסגרת הקריאה (צורת החלוקה של הנוקלאוטידים לקודונים), וכתוצאה מכך התרגום יוצא שונה לחלוטין מהמקור. ככל שהמחיקה או ההחדרה מתרחשת מוקדם יותר ברצף ה- DNA, כך חלבון התוצאה שונה יותר מחלבון המקור. [1] מוטציה של שינוי מסגרת אינו זהה לפולימורפיזם חד-נוקלאוטיד שבו נוקלאוטיד מוחלף, אלא כאן נוקלאוטיד מוכנס או נמחק. מוטציה היסט מסגרת תגרום לתרגום הנוקלאוטידים לחומצות אמינו שונות. מוטציית היסט מסגרת תשנה גם את קודון העצירה הראשון ("UAA", "UGA" או "UAG") שנתקל ברצף וכך הפוליפפטיד, שרשרת חומצות אמינו, שנוצר יכול להיות קצר בצורה קיצונית או ארוך בצורה קיצונית, בדרך כלל קצר, וככל הנראה לא יתפקד. [2]

מוטציות בהיסט מסגרת מופיעות במחלות גנטיות קשות כמו מחלת טיי-זקס ; הם מגבירים את הסיכוי לפתח סוגי סרטן מסוימים כגון: היפרכולסטרולמיה משפחתית ; בשנת 1997, [3] מוטציה של היסט מסגרת הייתה קשורה לעמידות להידבקות על ידי הרטרו-וירוס HIV. מוטציות של היסט מסגרת הוצעו כמקור לאבלואציה, כמו עם היצירה לכאורה של ניילונאז, עם זאת, פרשנות זו שנויה במחלוקת. מחקר שנערך על ידי Negoro et al (2006) [4] מצא כי לא סביר שמוטציה של היסט מסגרת הייתה הגורם לכך וכי החלפה של שתי חומצות אמינו באתר הפעיל של אסטראז קדמון הובילה לניילונאז.

רקע כללי[עריכת קוד מקור | עריכה]

המידע הטמון ב-DNA קובע את תפקוד החלבון בתאים של כל האורגניזמים. שעתוק ותרגום מאפשרים להעביר מידע זה לריבוזום לצורך לייצור חלבונים. עם זאת, שגיאה בקריאת מידע זה עלולה לגרום לחלבון שגוי, שבדרך כלל לא יתפקד כלל או יתפקד בצורה מועטה, בסופו של דבר לגרום למחלה גם כאשר התא משלב מגוון אמצעי תיקון.

מודל הדוגמה המרכזי

תמצית הדוגמה מרכזית של הביולוגיה המולקולרית[עריכת קוד מקור | עריכה]

בשנת 1956 תיאר פרנסיס קריק את זרימת המידע הגנטי מה- DNA לסידור חומצות אמינו ספציפי לייצור חלבון בתור הדוגמה המרכזית. [1] על מנת שתא יתפקד כראוי, חלבונים נדרשים להיות מיוצרים במדויק לפעילות מבנית ולפעילות קטליטית . לחלבון שתורגם או לחלופין התקפל בצורה לא נכונה יכול להיות השפעה עמוקה ומזיקה על חיי התא וברוב המקרים לגרום לאורגניזם המורכב לחלות עקב תפקודים תאיים חריגים. כדי להבטיח שהמידע ב DNA יעבור את כל התהליך בהצלחה ישנם מנגנוני הגהה כגון אקסונוקלאזות ומערכות תיקון חוסר התאמה משולבים בעת שכפול ה-DNA . [1]

תמלול ותרגום[עריכת קוד מקור | עריכה]

תהליך התרגום

לאחר שכפול ה-DNA, קריאה של חלק מהמידע הגנטי מתבצע על ידי שעתוק . [1] נוקלאוטידים המכילים את המידע הגנטי נמצאים כעת על גדיל בודד, המשמש כשליח, הנקראת mRNA . ה-mRNA משתלב עם תת-יחידה של הריבוזום על מנת לייצר אינטראקציה עם rRNA . המידע הגנטי המקודד ב-mRNA נקרא כעת (מתורגם) על ידי אנטיקודונים של ה-tRNA. כאשר כל קודון (שלישייה) נקרא מתווספת עוד חומצה אמינית לשרשרת הנוכחית. חומצות אמינו מתחברות זו לזו עד שמגיעים לקודון עצירה (UAG, UGA או UAA).כאן נגמר התהליך ונותר פוליפפטיד (חלבון) משוחרר. [1] קצת סטטיסטיקה, על כל 1000 חומצות אמינו הנקשרות לחלבון, לא יותר מאחת אינה נכונה. אמינות זו של זיהוי קודון ושרשור חומצה אמינית מתאימה, כמובן תוך כדי שמירה על מסגרת קריאה נכונה מושגת על ידי זיווג בסיסים תקין באתר A בריבוזום.

מוטציית היסט מסגרת עשויה להתרחש גם במהלך במהלך הפרופאזה לתרגום , ולייצר חלבונים שונים ממסגרות קריאה חופפות, כגון חלבון הרטרו-וירוס gag-pol-env , זה נפוץ למדי בנגיפים ומתרחש גם בחיידקים ושמרים (Farabaugh, 1996). רוורס טרנסקריפטאז בניגוד ל- RNA Polymerase II, נחשב כגורם חזק יותר להתרחשות של מוטציות היסט מסגרת. בניסויים רק 3-13% מכל המוטציות היסט המסגרת התרחשו בגלל RNA Polymerase II. בפרוקריוטים שיעור השגיאות הגורמות למוטציות של היסט מסגרת הוא רק בטווח בין 0001. ל- 00001. . [5]

ישנם מספר תהליכים ביולוגיים שעוזרים למנוע היווצרות של מוטציות היסט מסגרת. מתרחשות מוטציות הפוכות למוטציות היסט המסגרת הראשוניות שמשנות את הרצף המוטציה בחזרה לרצף זן הבר, בדומה להתאבכות הורסת בפיזיקה, לא מתרנים את הבעיה ישירות אלא עושים מוטציה הפוכה. אפשרות נוספת לתיקון מוטציה היא השימוש במוטציה מדכאת . זה מקזז את ההשפעה של המוטציה המקורית על ידי יצירת מוטציה משנית, היסט הרצף שוב על מנת לאפשר קריאה נכונה של הנוקלאוטידים ליצירת רצף חומצות אמינו נכון, לדוגמא לאחר מוטציה של החסרת נוקלאוטיד אחד תיווצר מוטציה של החסרת שני בסיסים ובכך נגיע להחסרה של שלוש בסיסים שכמו שאמרנו למעלה זו מוטציה פחות חמורה. ניתן להשתמש ב- Guide RNA גם להחדרה או מחיקה של Uridine ל-mRNA לאחר שעתוק, זה מאפשר לתקן את מסגרת הקריאה למסגרת קריאה נכונה. [1]

חשיבות שלישיית נוקלאוטידים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קוד שלוש האותיות, הקודון

קודון הוא קבוצה של שלושה נוקלאוטידים, שלישייה המקודדת לחומצת אמינו מסוימת. הקודון הראשון מבסס את מסגרת הקריאה, לפיה מוגדר קודון חדש. רצף חומצות האמינו של חלבון מוגדר על ידי שלישיות רציפות. [6] קודונים הם המפתח לתרגום מידע גנטי לסינתזה של חלבונים. מסגרת הקריאה נקבעת כאשר מתחיל תרגום ה-mRNA ונשמר כאשר השלישייה הבאה נקראת. קריאת הקוד הגנטי כפופה לשלושה כללים של מעקב אחר קודונים ב-mRNA:

  1. קודונים נקראים בכיוון 5' ל- 3'.
  2. קודונים אינם חופפים ואין פערים בנוקלאוטידים, משמע אי אפשר לדלג על נוקלאוטיד.
  3. כאמור לעיל, ההודעה מתורגמת במסגרת קריאה קבועה. [1]
דוגמה לסוגים שונים של מוטציות נקודתיות

מַנגָנוֹן[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציות היסט מסגרת יכולות להתרחש באופן אקראי או להיגרם על ידי גירוי חיצוני. זיהוי של מוטציות היסט מסגרת יכול להתרחש באמצעות מספר שיטות שונות. מוטציות היסט מסגרת הם רק סוג אחד של מוטציה שיכולה לגרום ליצירת חלבונים לא שלמים או לא נכונים. מוטציות היסט מסגרת מהוות אחוז קטן מהמוטציות ב-DNA.

גנטית או סביבתית[עריכת קוד מקור | עריכה]

זוהי מוטציה גנטית ברמת ה-DNA מבחינת מספר של בסיסי נוקלאוטידים. נשאלת השאלה מדוע וכיצד מתרחשות מוטציות של היסט מסגרת מתרחשות ללא הרף? התשובה מגיעה ממחקר סביבתי שנעשה במיוחד בנושא ייצור מוטציות היסט מסגרת הנגרמות על ידי UV על ידי DNA פולימראזים שלא יכולים לבצע פעילות אקסונוקלאז בכיוון 3 ל- 5. הרצף הרגיל `3 `5 שונה ל- (הוספת נוקלאוטיד T) ול- כדי ללמוד על מוטציות היסט מסגרות. אנזימים מוטנטים של E. coli pol I Kf ו-T7 DNA פולימראז נטולי פעילות אקסונוקלאז 5′ → 3′ המושרים על ידי UV מייצרים רברנטים ( מוטציות שמשתיקות את המוטציות המקוריות ) בתדירות גבוהה יותר מאשר עמיתיהם המיומנים ב- אקסונוקלאזאקסונוקלאז . הנתונים מצביעים על כך שאובדן פעילות התיקון מגדיל את הסבירות למוטציות היסט מסגרת הנגרמות על ידי UV. [7]

איתור[עריכת קוד מקור | עריכה]

פלואורסצנציה[עריכת קוד מקור | עריכה]

באמצעות פלואורסצנטיות נחקרו לעומק השפעות של בסיסים שכנים ומבנה משני על התדירות של מוטציות היסט מסגרת. DNA פלואורסצנטי מאפשר לחקור את השינויים המקומיים של רצף DNA. [8] מחקרים שבדקו את השפעות אורך גדיל תחל, פְרָיימר, על תדירות מוטציות היסט מסגרת גילו שתערובת שיווי משקל של ארבע מבנים מוכלאים, ארבע מבנים שהורכבו מתתי מבנים, נצפו כאשר בסיסי המבנים נבנו בכיוון החוצה מהגדיל בצורת בליטה, כלומר מבנה שמשני הצדדים מוקף ב-DNA דופלקס. לעומת זאת, מבנה לולאה כפולה עם מבנה DNA בלתי מוערם יוצא דופן בקצה מורד הזרם נצפה כאשר הבסיסים המחולצים הוצבו בצומת התבנית תחל, פְרָיימר , מה שמראה שניתן לשנות אי-התאמה על ידי מבנה משני של DNA שכן. [9]

ריצוף[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציית מחיקה משנה כל קודון לאחריו, ויכולה לגרום לסינתזת החלבון להיפסק בטרם עת על ידי יצירת קודון עצירה .

שיטת סנגר ו- פירוסיקוונסינג (Pyrosequencing) הן שתי שיטות ששימשו לזיהוי מוטציות של היסט מסגרת, עם זאת, סביר להניח שהנתונים שנוצרו לא יהיו באיכות הגבוהה ביותר. למרות זאת, 1.96 מיליון אינדלים ייחודיים זוהו באמצעות שיטת סנגר. כאשר מזוהה מוטציה של היסט מסגרת, היא מושווה לבסיס הנתונים של מוטציות הגנום האנושי (HGMD) על מנת לקבוע האם למוטציה יש השפעה מזיקה. בדיקה זו נעשת על ידי הסתכלות על ארבע פרמטרים:

  1. היחס בין ה-DNA המקורי לזה שאחרי המוטציה.
  2. מיקום המוטציה ביחס לתרגום לחלבון, אם המוטציה בסוף אז היא משפיעה על מספר קטן של חומצות אמינו ויש סיכוי גדול יותר שהחלבון עדיין פעיל, אולי ברמה נמוכה יותר
  3. היחס בין חומצות האמינו המקוריות ולאחר המוטציה
  4. המרחק של האינדל לקצה האקסון . [10]

Massively Parallel Sequencing,ריצוף מקבילי מסיבי, ריצוף כמויות DNA גדולות בזמן קצר ובמחיר זול, היא שיטה חדשה יותר שניתן להשתמש בה כדי לזהות מוטציות. בשיטה זו ניתן לרצף עד 17 ג'יגה-בסיסים בבת אחת, בניגוד לטווחים מוגבלים בשיטת סנגר של כ-1 קילו-בסיס בלבד. מספר טכנולוגיות זמינות לביצוע בדיקה זו וכשירותם לשימוש נבדקת ביישומים קליניים. [11] כאשר בודקים קרצינומיות שונות, השיטות הנוכחיות מאפשרות להסתכל רק על גן אחד בכל פעם. Massively Parallel Sequencing יכול לבדוק מגוון של מוטציות הגורמות לסרטן בבדיקה אחת. [12] ניסוי לקביעת הדיוק של שיטת הריצוף החדשה יותר בדק עבור 21 גנים ולא היו קריאות חיוביות כוזבות למוטציות היסט מסגרת. [13]

אִבחוּן[עריכת קוד מקור | עריכה]

פטנט אמריקאי (מספר 5,958,684) שפותח בשנת 1999 על ידי ליוון (Leeuwen) , מפרט את השיטות והמגיבים לאבחון מחלות הנגרמות או הקשורות לגן בעל מוטציה סומטית הגורמת לעלייה בסבירות למוטציה של היסט מסגרת. השיטות כוללות מתן דגימת רקמה או נוזל וביצוע ניתוח גנים עבור מוטציה של היסט מסגרת או חלבון שהוא תוצאה של מוטציה מסוג זה. רצף הנוקלאוטידים של הגן החשוד מסופק מרצפי גנים שפורסמו או משיבוט וריצוף של הגן החשוד. לאחר מכן מעריכים מה יהיה רצף חומצות האמינו לפי המידע שמקודד בגן. [14]

תדירות[עריכת קוד מקור | עריכה]

למרות הכללים השולטים בקוד הגנטי והמנגנונים השונים הקיימים בתא כדי להבטיח העברה נכונה של מידע גנטי במהלך תהליך שכפול ה-DNA וכן במהלך התרגום, מוטציות אכן מתרחשות; מוטציה היסט מסגרת היא לא הסוג היחיד של מוטציה שמתרחש. ישנם לפחות שני סוגים נוספים של מוטציות נקודתיות מוכרות, במיוחד מוטציית סלף ומוטציית פסק . [1] מוטציה של היסט מסגרת יכולה לשנות באופן דרסטי את יכולת הקידוד (המידע גנטי) של ההודעה. [1] הוספות או מחיקות קטנות (פחות מ-20 זוגות בסיסים) מהוות 24% מהמוטציות המתבטאות במחלות גנטיות המוכרות כיום.[10] מוטציה היסט מסגרת היא בסבירות נמוכה יותר ממוטציית סלף ומימוטציית פסק

נמצא כי מוטציות היסט מסגרת שכיחות יותר באזורים חוזרניים של DNA. הסיבה לכך היא בגלל "החלקה" של האנזים פולימראז באזורים חוזרניים, מה שמאפשר למוטציות להיכנס לרצף ה DNA . [15] אפשר לעשות ניסויים על מנת לקבוע את תדירות המוטציה היסט מסגרת על ידי הוספה או הסרה של מספר מוגדר מראש של נוקלאוטידים. ניסויים נערכו על ידי הוספת ארבעה צמדי בסיסים, הנקראים ניסויי +4, אך צוות אוניברסיטת אמורי בחן את ההבדל בתדירות המוטציה על ידי הוספה ומחיקה של זוג בסיסים. הוכח שלא היה הבדל בתדירות בין הניסויים בהם נוספו או נמחקו זוג בסיסים לניסויי +4. עם זאת, יש הבדל בחלבון התוצאה. [15]

מחלות[עריכת קוד מקור | עריכה]

למוטציות היסט מסגרת גורמות למספר מחלות, לפעמים באופן ישיר ובלעדי ולפעמים הם רק גורם אחד ממספר גורמים. הכרת מוטציות נפוצות יכולה לסייע באבחון המחלה. נכון לעכשיו ישנם ניסיונות להשתמש במוטציות היסט מסגרת בתהליך טיפול במחלות, באמצעות שינוי מסגרת הקריאה של חומצות האמינו.

תדירות מוטציות בגן BRCA1 בכרומוזום 17
תדירות מוטציות בגן BRCA2 בכרומוזום 13

מחלת הסרטן[עריכת קוד מקור | עריכה]

מוטציות היסט מסגרת מהוות גורם לסרטן המעי הגס כמו גם לסוגי סרטן אחרים עם חוסר יציבות של מיקרוסטלייט . כפי שצוין קודם לכן, מוטציות של היסט מסגרת נוטות יותר להתרחש באזורים של רצפים חוזרניים. כאשר תיקון היסט של מסגרת קריאת ה-DNA אינו מצליח לתקן את התוספת או המחיקה של בסיסים, מוטציות אלו נוטות להיות יותר פתוגניות. ייתכן שהסיבה לכך היא בחלקה משום שלא נאמר לגידול להפסיק לגדול, חלק ממאפיינים של תאים סרטניים. ניסויים בשמרים ובחיידקים עוזרים להראות מאפיינים של מיקרוסטלייטים שעשויים לתרום לתיקון היסט מסגרת של DNA. אלה כוללים את אורך מיקרוסטלייטים, ההרכב של החומר הגנטי ועד כמה החזרות טהורות. בהתבסס על תוצאות ניסויים למיקרוסטלייטים ארוכים יותר יש שיעור גבוה יותר של מוטציות בהיסט מסגרת, אינטואיטיבית ככל שהגדיל ארוך יותר יש יותר סיכוי ש"החלקה" תקרה. למרות שהיינו חושבים שה-DNA השכן לגן, צמוד לצד 5 או 3, לא ישפיע על מוטציות אלו בתוך הגן הוא יכול לתרום להן. [16] בסרטן הערמונית, מוטציית היסט מסגרת משנה את מסגרת הקריאה הפתוחה (ORF) ומונעת התרחשות של אפופטוזה. זה מוביל לצמיחה בלתי מווסתת של הגידול . אמנם ישנם גורמים סביבתיים התורמים להתקדמות של סרטן הערמונית, אך ישנו גם מרכיב גנטי. במהלך בדיקת אזורי קידוד לזיהוי מוטציות, התגלו 116 וריאנטים גנטיים, כולל 61 מוטציות של היסט מסגרת. [17] יש יותר מ-500 מוטציות בכרומוזום 17 שנראה כי ממלאות תפקיד בהתפתחות סרטן השד והשחלות בגן BRCA1, שרבות מהן מוטציות היסט מסגרת. [18]

HIV[עריכת קוד מקור | עריכה]

CCR5 הוא אחד מהגורמים לכניסת לתא של-HIV, בסבירות גדולה נקשר בזנים שאינם מעוררי סינציטיום, בולט ביותר בחולי HIV בניגוד לחולי איידס. מחיקה של 32 זוגות בסיסים ב-CCR5 זוהתה כמוטציה המקטינה משמעותית את הסבירות להידבקות ב-HIV. אזור זה על מסגרת הקריאה הפתוחה (ORF) מכיל מוטציה של היסט מסגרת המובילה לקודון עצירה מוקדם. זה מוביל לאובדן תפקוד הקולטנים של וירוס HIV.

CCR5-1 נחשב לזן הבר ו-CCR5-2 נחשב לאלל המוטנטי. אלה עם מוטציה הטרוזיגוטית עבור CCR5 היו פחות רגישות להתפתחות HIV. במחקר, למרות חשיפה גבוהה לנגיף ה-HIV, לא היה אדם הומוזיגוטי למוטציה CCR5 שנמצא חיובי ל-HIV. [3]

טיפול[עריכת קוד מקור | עריכה]

מציאת תרופה למחלות הנגרמות על ידי מוטציות היסט מסגרת היא נדירה. המחקר בנושא זה נמשך. דוגמה אחת היא כשל חיסוני ראשוני (PID), זה מצב תורשתי שיכול להוביל לעלייה בזיהומים. ישנם 120 גנים ו-150 מוטציות שמשחקות תפקיד בכשל חיסוני ראשוני. הטיפול הסטנדרטי הוא כיום ריפוי גני, אך זהו טיפול בעל סיכון גבוהה למטופל ולעיתים קרובות יכול להוביל למחלות אחרות, כגון לוקמיה. הליכי ריפוי גנים כוללים שינוי בחלבון באזור נוקלאז זינג פינגר של חיבור החלבון, ביקוע של שני קצוות המוטציה, אשר גורם להסרת המוטציה מהרצף .

אפשרות נוספת היא שימוש באנטי אוליגו נוקלאוטידים,הם מעלים את הסבירות לדילוג אקסונים שהוא אחד הדרכים "לדלג" מעל DNA פגום ובכך לטפל בניוון שרירים על שם דושן. תהליך זה מאפשר "דילוג מעל המוטציה כך ששאר הרצף יישאר במסגרת קריאה תקינה ותפקוד החלבון יישאר שלם. עם זאת, זה לא מרפא את המחלה, רק מטפל בסימפטומים, והוא מעשי רק בחלבונים מבניים או גנים חוזרניים. אפשרות תיקון שלישית היא פסיפס חזרות, המתרחש באופן טבעי על ידי יצירת מוטציה הפוכה, באותו מקום, או מוטציה באתר שני המתקן את מסגרת הקריאה, על ידי הוספה או החסרה של נוקלאודטידים. היפוך זה עשוי להתרחש על ידי רקומבינציה בתוך הגן, המרה של גנים מיטוטיים, החלקה של DNA באתר שני או היפוך ספציפי באתר. זה אפשרי במספר מחלות, כגון כשל חיסוני משולב חמור הקשור ל-X נקרא גם (X-SCID), משמע במקרה והאמא חולה כל הזכרים חולים גם, תסמונת ויסקוט-אולדריץ' ותסמונת בלום. אין תרופות או שיטות פרמקוגנומיות אחרות המסייעות ב-PID. [19]

פטנט אירופאי (EP1369126A1) שהומצא בשנת 2003 על ידי בורק (Bork) מתעד שיטה המשמשת למניעת סרטן ולטיפול מרפא של סרטן וקדם סרטן כגון תהליך תיקון אי התאמות ב- DNA נקרא גם (MMR). הרעיון הוא להשתמש באימונותרפיה עם תערובת שמכילה פפטידים לסרטן ספציפי שנוצרו ממוטציות היסט מסגרת כדי לעורר תגובה ציטוטוקסית של תאי T המכוונת ספציפית נגד תאי גידול. [20]

הפניות[עריכת קוד מקור | עריכה]

קטגוריה:מוטציות גנטיות

  1. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Losick, Richard; Watson, James D.; Baker, Tania A.; Bell, Stephen; Gann, Alexander; Levine, Michael W. (2008). Molecular biology of the gene (6th ed.). San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-9592-1. שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "MBoG 6th 2008" הוגדר כמה פעמים עם תוכן שונה
  2. ^ "DNA Is Constantly Changing through the Process of Mutation". Nature. נבדק ב-17 במאי 2019. {{cite web}}: (עזרה)
  3. ^ 1 2 Zimmerman PA, Buckler-White A, Alkhatib G, Spalding T, Kubofcik J, Combadiere C, Weissman D, Cohen O, Rubbert A, Lam G, Vaccarezza M, Kennedy PE, Kumaraswami V, Giorgi JV, Detels R, Hunter J, Chopek M, Berger EA, Fauci AS, Nutman TB, Murphy PM (בינואר 1997). "Inherited resistance to HIV-1 conferred by an inactivating mutation in CC chemokine receptor 5: studies in populations with contrasting clinical phenotypes, defined racial background, and quantified risk". Molecular Medicine (Cambridge, Mass.). 3 (1): 23–36. PMC 2230106. PMID 9132277. {{cite journal}}: (עזרה) שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "HIV resistance" הוגדר כמה פעמים עם תוכן שונה
  4. ^ Negoro S, Ohki T, Shibata N, Mizuno N, Wakitani Y, Tsurukame J, Matsumoto K, Kawamoto I, Takeo M, Higuchi Y (בנובמבר 2005). "X-ray crystallographic analysis of 6-aminohexanoate-dimer hydrolase: molecular basis for the birth of a nylon oligomer-degrading enzyme". J Biol Chem. 280 (47): 39644–52. doi:10.1074/jbc.m505946200. PMID 16162506. {{cite journal}}: (עזרה)
  5. ^ Zhang, J (באוגוסט 2004). "Host RNA polymerase II makes minimal contributions to retroviral frame-shift mutations". The Journal of General Virology. 85 (Pt 8): 2389–95. doi:10.1099/vir.0.80081-0. PMID 15269381. {{cite journal}}: (עזרה)
  6. ^ Cox, Michael; Nelson, David R.; Lehninger, Albert L (2008). Lehninger principles of biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  7. ^ Sagher, Daphna; Turkington, Edith; Acharya, Sonia; Strauss, Bernard (ביולי 1994). "Production of UV-induced Frameshift Mutations in Vitro by DNA Polymerases Deficient in 3′ → 5′ Exonuclease Activity". Journal of Molecular Biology. 240 (3): 226–242. doi:10.1006/jmbi.1994.1437. PMID 8028006. {{cite journal}}: (עזרה)
  8. ^ Johnson, Neil P.; Walter A. Baase; Peter H. von Hippel (במרץ 2004). "Low-energy circular dichroism of 2-aminopurine dinucleotide as a probe of local conformation of DNA and RNA". Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (10): 3426–31. Bibcode:2004PNAS..101.3426J. doi:10.1073/pnas.0400591101. PMC 373478. PMID 14993592. {{cite journal}}: (עזרה)
  9. ^ Baase, Walter A.; Davis Jose; Benjamin C. Ponedel; Peter H. von Hippel; Neil P. Johnson (2009). "DNA models of trinucleotide frameshift deletions: the formation of loops and bulges at the primer–template junction". Nucleic Acids Research. 37 (5): 1682–9. doi:10.1093/nar/gkn1042. PMC 2655659. PMID 19155277.
  10. ^ 1 2 Hu, J; Ng, PC (9 בפברואר 2012). "Predicting the effects of frameshifting indels". Genome Biology. 13 (2): R9. doi:10.1186/gb-2012-13-2-r9. PMC 3334572. PMID 22322200. {{cite journal}}: (עזרה) שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "predicting frameshifts" הוגדר כמה פעמים עם תוכן שונה
  11. ^ Tucker, Tracy; Marra, Marco; Friedman, Jan M. (2009). "Massively Parallel Sequencing: The Next Big Thing in Genetic Medicine". The American Journal of Human Genetics. 85 (2): 142–154. doi:10.1016/j.ajhg.2009.06.022. PMC 2725244. PMID 19679224.
  12. ^ Walsh, T.; Casadei, S.; Lee, M. K.; Pennil, C. C.; Nord, A. S.; Thornton, A. M.; Roeb, W.; Agnew, K. J.; Stray, S. M.; Wickramanayake, A.; Norquist, B. (2011). "From the Cover: Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing". Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (44): 18032–7. Bibcode:2011PNAS..10818032W. doi:10.1073/pnas.1115052108. PMC 3207658. PMID 22006311.
  13. ^ Walsh, T.; Lee, M. K.; Casadei, S.; Thornton, A. M.; Stray, S. M.; Pennil, C.; Nord, A. S.; Mandell, J. B.; Swisher, E. M.; King, M.-C. (2010). "Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (28): 12629–33. Bibcode:2010PNAS..10712629W. doi:10.1073/pnas.1007983107. PMC 2906584. PMID 20616022.
  14. ^ US Patent 5,958,684 (September 28, 1999) "Diagnosis of Neurodegenerative Disease" by Leeuwen et al
  15. ^ 1 2 Harfe, BD; Jinks-Robertson, S (ביולי 1999). "Removal of frameshift intermediates by mismatch repair proteins in Saccharomyces cerevisiae". Molecular and Cellular Biology. 19 (7): 4766–73. doi:10.1128/MCB.19.7.4766. PMC 84275. PMID 10373526. {{cite journal}}: (עזרה)
  16. ^ Schmoldt, A; Benthe, HF; Haberland, G (1 בספטמבר 1975). "Digitoxin metabolism by rat liver microsomes". Biochemical Pharmacology. 24 (17): 1639–41. doi:10.1016/0006-2952(75)90094-5. PMID 10. {{cite journal}}: (עזרה)
  17. ^ Xu, XiaoLin; Zhu, KaiChang; Liu, Feng; Wang, Yue; Shen, JianGuo; Jin, Jizhong; Wang, Zhong; Chen, Lin; Li, Jiadong; Xu, Min (במאי 2013). "Identification of somatic mutations in human prostate cancer by RNA-Seq". Gene. 519 (2): 343–7. doi:10.1016/j.gene.2013.01.046. PMID 23434521. {{cite journal}}: (עזרה)
  18. ^ "Cancer Genomics". National Cancer Institute at the National Institute of Health. אורכב מ-המקור ב-18 במרץ 2013. נבדק ב-24 במרץ 2013. {{cite web}}: (עזרה)
  19. ^ Hu, Hailiang; Gatti, Richard A (2008). "New approaches to treatment of primary immunodeficiencies: fixing mutations with chemicals". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 8 (6): 540–6. doi:10.1097/ACI.0b013e328314b63b. PMC 2686128. PMID 18978469.
  20. ^ European Patent (December 10, 2003) "Use of coding microsatellite region frameshift mutation-derived peptides for treating cancer" by Bork et al
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=טיוטה:מוטציה_היסט_מסגרת&oldid=35458175"