גן מדכא סרטן

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

גן מדכא סרטן (Tumor suppressor gene) או אנטי אונקוגן הוא גן המגן על התא מתהליך ההתמרה הסרטנית. כאשר מתרחשת מוטציה בגן כזה הגורמת לאיבוד או הפחתת פעילותו עלול התא לעבור התמרה סרטנית, לרוב בשילוב עם שינויים גנטיים נוספים.

בשונה מאונקוגנים גנים מדכאי סרטנים פועלים לרוב בהתאם להשערת קנודסון או השערת "שתי הפגיעות" (Two-hit hypothesis), שלפיה נדרשת פגיעה בשני האללים המקודדים לחלבון מסוים לפני הופעה של שינוי. זאת מכיוון שאם רק אלל אחד נפגע, האלל השני עדיין יכול לייצר את החלבון המסוים. במילים אחרות, אללים מוטנטים של גנים מדכאי סרטן הם לרוב רצסיביים, בעוד שאללים מוטנטים של אונקוגנים הם לרוב דומיננטים. השערת קנודסון הוצעה על ידי אלפרד ג' קנודסון בשנת 1971 על בסיס ניתוח סטטיסטי של מקרי רטינובלסטומה. קנודסון הבחין כי הגיל בו מופיעה רטינובלסטומה תואם לתגובה מסדר שני, ראייה שרומזת על כך שנדרשים שני אירועים גנטיים בלתי תלויים. הוא זיהה שממצא זה תואם מוטציה רצסיבית המעורבת בגן יחיד, אולם נדרשת מוטציה בשני האללים. לעומת זאת במוטציות באונקוגנים לרוב מעורב אלל יחיד כיוון שהן מוטציות gain of function. ידועות גם חריגות ממודל זה, כדוגמת מוטציות מסוימות ב-p53. מוטציות ב-p53 יכולות לפעול כ"dominant negative", כלומר חלבון ה-p53 המוטנטי יכול למנוע את תפקודו התקין של אלל שלא עבר מוטציה. דוגמאות אחרות לגנים מדכאי סרטן שלא פועלים בהתאם להשערת קנודסון הם כאלו המפגינים "Haploinsufficiency", מצב שבו אין די בתוצרי האלל התקין היחיד, ודוגמה לכך היא הגן PTCH במדולובלסטומה (סוג של גידול ממאיר במוח).

החלבונים שאותם מקודדים גנים מדכאי סרטן הם חלבונים המבקרים את מחזור התא או מעודדים אפופטוזה, ולעתים קשורים לשני תפקידים. תפקידיהם של חלבונים מדכאי סרטן הם לרוב אחד או יותר מהבאים:

  1. דיכוי של גנים החיוניים להתקדמות במחזור התא. כאשר גנים כאלו לא מבוטאים, מחזור התא לא מתקדם ויש עיכוב של חלוקת התא.
  2. קשירת מחזור התא לנזקי DNA. כאשר יש DNA פגוע התא לא צריך להתחלק. אם הנזק בר תיקון, יכול מחזור התא להמשיך.
  3. אם הנזק אינו בר תיקון התא צריך לעבור אפופטוזה (מוות תאי מתוכנת) כדי להסיר את האיום הנשקף ממנו לאורגניזם.
  4. חלק מהחלבונים מעורבים בהיצמדות תאים (Cellular adhesion) ומונעים מגידול להתפזר או מונעים איבוד של תכונת contact inhibition (הגורמת לעצירת התחלקות של תא בעת מגע עם תאים שכנים) ומעכבים גרורות. חלבונים כאלו ידועים כ-Metastasis suppressor.
  5. חלבוני תיקון DNA מסווגים לרוב גם כן כמדכאי סרטן, שכן מוטציות בגנים כאלו מגדילות את הסיכוי לסרטן, כדוגמת מוטציות ב-HNPCC, MEN1 ו-BRCA. כמו כן פגיעה במנגנוני תיקון DNA מגבירה את קצב הופעת מוטציות, ובכך מגדילה את הסיכוי לפגיעה במדכאי סרטן אחרים והפעלה של אונקוגנים.

החלבון מדכא הסרטן הראשון שהתגלה היה pRb ברטינובלסטומה אנושית (pRb הוא קיצור של Retinoblastoma protein). דוגמה חשובה נוספת לחלבון מדכא סרטן הוא p53 המקודד באדם על ידי הגן TP53. בתסמונת לי פראומני (Li-Fraumeni) יש פגיעות מורשות ב-p53, ולסובלים ממנה סיכון רב יותר להתפתחות סוגי סרטן שונים.