אצטילציה – הבדלי גרסאות

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
עיון אינטראקטיבי בהיסטוריה
→ העריכה הקודמתהעריכה הבאה ←
תוכן שנמחק תוכן שנוסף
חזותיקוד ויקי
מ שימוש בתבנית ״מילון ההווה״
הטמעת תוכן מתוך משתמש:Gavriminor/טיוטה, לאחר שנערך על ידי משתמשת:Sunoftomorrow
שורה 1: שורה 1:
[[קובץ:aspirin synthesis.png|שמאל|ממוזער|400px|[[חומצה סליצילית]] עוברת אצטילציה ליצירת [[אספירין]].]]
[[קובץ:aspirin synthesis.png|שמאל|ממוזער|400px|[[חומצה סליצילית]] עוברת אצטילציה ליצירת [[אספירין]].]]
'''אָצֵטִילַצְיָה''' (או '''אִצְטוּל'''{{הערה|{{מילון ההווה|אִצְטוּל}}|שם=האקדמיה}}) היא תגובת [[אסטריפיקציה]] אורגנית עם [[חומצה אצטית]]. בתהליך [[קבוצה פונקציונלית]] של [[אצטיל]] חוברת ל[[תרכובת]], ומעניקים לתרכובת את השם אצטט אסטר או אצטט.
'''אָצֵטִילַצְיָה''' (או '''אִצְטוּל'''{{הערה|{{מילון ההווה|אִצְטוּל}}|שם=האקדמיה}}) היא תגובת [[אסטריפיקציה]] אורגנית עם [[חומצה אצטית]]. אצטילציה (הוספת קבוצת אצטיל) ודה-אצטילציה (הסרת קבוצת אצטיל)  מתרחשות בעיקר על השייר ה[[אמין|אמיני]] (NH3+) של [[חומצת אמינו|חומצת האמינו]] [[ליזין]] ב[[חלבון|חלבונ]]<nowiki/>ים והינן בעלות השפעה על [[בקרת גנים|בקרת ביטוי הגנים]] ב[[גנום]] של בעלי חיים [[איקריוטים|איאוקריוטיים]]. בנוסף, ידוע גם על אצטילציה ודה אצטילציה על ה[[חמצן]] של חומצות האמינו [[סרין]] ו[[תראונין|ת'ראונין]] במיני [[חיידקים]] מסויימים לא כחלק מבקרה גנומית אלא בשמירה על מבנה החלבונים.
'''דה-אצטילציה''' היא התהליך ההפוך, שבו קבוצת האצטיל מוסרת מתרכובת.


<ref>{{צ-מאמר|שם=Structural and chemical biology of deacetylases for carbohydrates, proteins, small molecules and histones|קישור=https://www.nature.com/articles/s42003-018-0214-4|כתב עת=Communications Biology|שנת הוצאה=2018-12-05|עמ=1–11|כרך=1|doi=10.1038/s42003-018-0214-4|מחבר=Marco Bürger, Joanne Chory}}</ref>
== בביולוגיה ==
[[קובץ:Histone_acetylation_and_deacetylation.jpg|ממוזער|איור 1: אצטליציה בהיסטונים וכיצר היא משנה את מבנה הכרומטין]]
[[קובץ:MODIFICATION HISTONE CODE.png|שמאל|ממוזער|300px|אתרים שיכולים לעבור אצטילציה בזנבות היסטונים]]
עיקר המחקר באצטילציה של השיירים האמיניים של ליזין על זנבות חלבונים התמקד בחלבוני [[היסטון]] שמרכיבים את ה[[נוקלאוזום]] ב[[DNA|דנ"א]] הארוז (ראו מטה). התהליך נעזר ב[[אנזים|אנזימים]] בשם היסטון אצטילטרנספראזות (HATs). מולקולות HAT מאפשרות העברה של קבוצת [[חומצה אצטית|אצטיל]] ממולקולה של (Acetyl-CoA) [[אצטיל קואנזים A|אצטיל-קו-אנזים A]] לקבוצת ה- NH3+ על ליזין. דה-אצטילציה של החומצה האמינית ליזין נעשית על ידי אנזימי Histone deacetylases (HDACs) שמזרזים את הסרת קבוצת האצטיל.<ref>{{צ-מאמר|שם=Modulation of cellular processes by histone and non-histone protein acetylation|קישור=https://www.nature.com/articles/s41580-021-00441-y|כתב עת=Nature Reviews Molecular Cell Biology|שנת הוצאה=2022-05|עמ=329–349|כרך=23|doi=10.1038/s41580-021-00441-y|מחבר=Maria Shvedunova, Asifa Akhtar}}</ref>


קבוצות ה[[זרחה]] (פוספט) בדנ"א טעונות במטען שלילי, ואילו השייר האמיני של ההיסטונים חיובי כך שהם יכולים להיקשר זה לזה. אצטליציה של שיירי הליזין בהיסטונים מקטינה את המטען החיובי של ההיסטון. כתוצאה מכך, הקשר בין ההיסטון לדנ"א נחלש והאריזה של הדנ"א ([[כרומטין]]) מתרופפת כך, שהדנ"א הופך לזמין יותר לקישור פקטורי בקרה, כגון [[גורם שעתוק|פקטורי תיעתוק]]. אלה בתורם יובילו לעלייה בביטוי הגנים כאשר הכרומטין פתוח. כאמור מעלה, התהליך ההפוך לאצטילציה הינו דה-אצטילציה המחזיר את המטענים החיוביים לשיירי הליזין בחלבוני ההיסטון וכתוצאה מכך מבנה הדנ"א נארז בצפיפות רבה יותר, הכרומטין נסגר, הזמינות לפקטורי בקרה יורדת (כולל פקטורי תיעתוק) ורמות ה[[תיעתוק]] יורדות.<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone acetylation in chromatin structure and transcription|קישור=https://www.nature.com/articles/38664|כתב עת=Nature|שנת הוצאה=1997-09|עמ=349–352|כרך=389|doi=10.1038/38664|מחבר=Michael Grunstein}}</ref>
אצטילציה של [[היסטון|היסטונים]] קשורה ל[[שעתוק (ביולוגיה)|שעתוק]] פעיל ול[[אאוכרומטין]]. אצטילציה של היסטונים מתבצעת על ידי אנזימי HAT{{כ}} (histone acetyl transferase), ודה-אצטילציה – על ידי אנזימי HDAC{{כ}} (histone deacetylas). העברה של קבוצת [[אצטיל]] ל[[חנקן]] מתרחשת באמצעות מנגנונים שונים, חלקם הפיכים וחלקם אינם הפיכים.
אצטילציה של ה[[קצה אמיני|קצה האמיני]] דורשת ביקוע בלתי הפיך של ה[[מתיונין]] הראשון והחלפתו בקבוצת אצטיל. תהליך זה קורה בכ-80%–90% מהחלבונים האנושיים, וחשיבותו אינה ברורה{{הערה|שם=תרמו|[https://www.thermofisher.com/il/en/home/life-science/protein-biology/protein-biology-learning-center/protein-biology-resource-library/pierce-protein-methods/overview-post-translational-modification.html Overview of Post-Translational Modifications (PTMs)]|כיוון=שמאל}}.


נתגלה, כי לעיתים המרה (מודיפיקציה) אחת בחלבוני ההיסטון (אצטילאציה או [[מתילציה|מתילאציה]]) תשפיע גם על ה[[הסתברות]] שמודיפיקציה אחרת תתרחש. לפיכך שינויים של היסטונים יכולים לא רק לגרום לשינויים ב[[מבנה שניוני|מבנה השניוני]] בנקודה הספציפית שלהם אלא גם יכולים להשפיע על התרחשות שינויים במקומות מרוחקים יותר אשר גם הם משפיעים על פעילות הגנים המקודדים בכרומוזום.<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone acetylation and an epigenetic code|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10944586|כתב עת=BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology|שנת הוצאה=2000-09|עמ=836–845|כרך=22|doi=10.1002/1521-1878(200009)22:9<836::AID-BIES9>3.0.CO;2-X|מחבר=B. M. Turner}}</ref>
ו"ג אלפריי גילה בשנת 1964{{הערה|Allfrey, V.G., Faulkner, R. and Mirsky, A. (1964) Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 51, 786.|כיוון=שמאל}} שסינתזת RNA קשורה לאצטילציה של חלבוני ה[[היסטון|היסטונים]].

בהמשך התגלה כי אצטילציה של ליזין בקצה האמיני של [[היסטון|היסטונים]] היא שיטה נפוצה [[בקרת שעתוק|לבקר שעתוק]] של גנים, מכיוון שהאצטילציה מנטרלת את המטען החיובי של ליזין ובכך הופכת את ה-DNA לנגיש לחלבונים. אצטלציה זו היא הפיכה. אצטילציה מתרחשת בעיקר על [[ליזין]], אך מתרחשת גם על [[אלנין]], ארגינין, אספרטט, ציסטאין, כליצין, גלוטמאט, מתיונין, פרולין, סרין, תריאונין וואלין{{הערה|שם=ב|Shahin Ramazi, Javad Zahiri, "Post-translational modifications in proteins: resources, tools and prediction methods", '''Database''' Volume 2021, 2021, baab012, {{Doi|id=https://doi.org/10.1093/database/baab012}}}}. פגיעה במסלולי האצטילציה מעורבת במחלות שונות, ובהן [[סרטן (מחלה)|סרטן]], הזדקנות, מחלות חיסוניות, מחלות קרדיווסקולריות ומחלות נוירולוגיות{{הערה|שם=ב}}.
=== אצטילציה ובקרת תעתוק ===
[[קובץ:MODIFICATION HISTONE CODE.png|שמאל|ממוזער|300px|אתרים שיכולים לעבור אצטילציה בזנבות היסטונים]]גילוי האצטילציה על היסטונים שמשפיע על בקרת ביטוי גנים מיוחסת לעבודתו של וינסנט אלפרי (Vincent Allfrey) ועמיתיו בשנת 1964.<ref>{{צ-מאמר|שם=ACETYLATION AND METHYLATION OF HISTONES AND THEIR POSSIBLE ROLE IN THE REGULATION OF RNA SYNTHESIS|קישור=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.51.5.786|כתב עת=Proceedings of the National Academy of Sciences|שנת הוצאה=1964-05|עמ=786–794|כרך=51|doi=10.1073/pnas.51.5.786|מחבר=V. G. Allfrey, R. Faulkner, A. E. Mirsky}}</ref> הם שיערו כי חלבוני היסטון שנוספו להם קבוצות אצטיל הוסיפו מטען שלילי לשיירי ליזין החיוביים, ובכך פוחתת האינטראקציה בין הדנ"א להיסטונים.<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone Deacetylases and Histone Deacetylase Inhibitors in Neuroblastoma|קישור=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.578770|כתב עת=Frontiers in Cell and Developmental Biology|שנת הוצאה=2020|כרך=8|doi=10.3389/fcell.2020.578770|מחבר=Monica Phimmachanh, Jeremy Z. R. Han, Yolande E. I. O’Donnell, Sharissa L. Latham}}</ref> מודיפיקציות בהיסטון נחשבות כיום למנגנון בקרה מרכזי המעורב בשלבים רבים ושונים של בקרת פעילות בגנום.<ref>{{צ-מאמר|שם=Regulation of nucleosome dynamics by histone modifications|קישור=https://www.nature.com/articles/nsmb.2470|כתב עת=Nature Structural & Molecular Biology|שנת הוצאה=2013-03|עמ=259–266|כרך=20|doi=10.1038/nsmb.2470|מחבר=Gabriel E. Zentner, Steven Henikoff}}</ref> כאמור למעלה, ההשערה העדכנית טוענת ששיירי ליזין בעלי אצטילציה בזנבות ההיסטון קשורים להפעלת התיעתוק של גנים, בעוד שהיסטונים שעוברים דה-אצטילציה מקושרים לעיכוב תעתוק.<ref>{{צ-ספר|שם=Overview of Histone Modification|קישור=http://link.springer.com/10.1007/978-981-15-8104-5_1|מו"ל=Springer Singapore|שנת הוצאה=2021|מקום הוצאה=Singapore|ISBN=978-981-15-8103-8|עמ=1–16|כרך=1283|מחבר=Yanjun Zhang, Zhongxing Sun, Junqi Jia, Tianjiao Du|שפה=en}}</ref>

תפקיד נוסף של אצטילציה של היסטונים היא לבקר קישור חלבונים לדנ"א. בנושא [[עיבוד חלבונים לאחר התרגום|מודיפיקציה שלאחר תרגום]] (post-translational modification), קיימת השערה שזנבות ההיסטון מתפקדים כאתרי זיהוי, המושכים חלבונים שתורמים לתיעתוק על ידי סימון של קבוצת אצטיל.<ref>{{צ-מאמר|שם=Signaling to Chromatin through Histone Modifications|קישור=https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(00)00118-5|כתב עת=Cell|שנת הוצאה=2000-10-13|עמ=263–271|כרך=103|doi=10.1016/S0092-8674(00)00118-5|מחבר=Peter Cheung, C. David Allis, Paolo Sassone-Corsi}}</ref> בניגוד לחלבוני ליבת ההיסטון, זנבות היסטונים אינם חלק מליבת הנוקלאוזום ולכן חשופים לקישור חלבונים שאינם היסטונים. כך הם יכולים לשמש כסמנים ואתרים למודיפיקציות בעלות משמעות בקרתית. לפי השערה זו, האצטילציה של היסטון H3 מפעילה תיעתוק גנים על ידי גיוס פקטורי תעתוק. לכן, סימון ההיסטון עם אצטיל מספק אתר זיהוי שדרכו חלק מפקטורי התיעתוק מקיימים קשר עם זנבות ההיסטון שעברו אצטילאציה דרך ברומו-דומיין - אזור בחלבון בעל העדפה לקישור שיירי ליזין עם אצטילאציה (ראו פירוט מטה בתת-פרק ברומו-דומיין).<ref>{{צ-מאמר|שם=The bromodomain: a chromatin-targeting module?|קישור=https://www.nature.com/articles/nsb0799_601|כתב עת=Nature Structural Biology|שנת הוצאה=1999-07|עמ=601–604|כרך=6|doi=10.1038/10640|מחבר=Fred Winston, C. David Allis}}</ref>
[[קובץ:Histone_tails_and_their_function_in_chromatin_formation.svg|ממוזער|איור 2: זנבות היסטונים ותפקודם ביצירת הכרומטין]]

=== '''השפעת האצטילאציה על אריזת הגנום והכרומטין''' ===
כאמור, אצטילציה של היסטונים נמצאת בצמידות גבוהה לעלייה בתחילת [[שעתוק (ביולוגיה)|תעתוק]] גנים בעוד שדה-אצטילציה נמצאת בצמידות גבוהה לעיכוב תעתוק. כיוון שההיסטונים משחקים תפקיד מרכזי באריזת הדנ"א, האצטילאציה שלהם משפיעה על אריזה זו, במיוחד בשלב הווצרות הנוקלאוזום. הנוקלאוזום מופיע כל כ-180 בסיסים, מכיל שמונה חלבוני היסטון שכרוכים במולקולת הדנ"א הדו גדילית. ליבת ההיסטון בנוקלאוזום מורכבת מ- 8 תת יחידות, שתיים מכל אחד מההיסטונים הבאים: A2H, B2H, 3H ו-4H. תלכיד ([[קומפלקס (כימיה)|קומפלקס)]] זה יוצר מבנה גלילי שעטוף בדנ"א הדו-גדילי במקטע באורך של -147 זוגות [[נוקלאוטיד|בסיסים]] (נוקלאוטידים). נוקלאוזומים נוצרים בשלב הראשוני באריזת הדנ"א, מה שמסייע לתמיכה מבנית וכן משרת תפקידי בקרה.<ref>{{צ-מאמר|שם=Contributions of Histone Variants in Nucleosome Structure and Function|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33065110|כתב עת=Journal of Molecular Biology|שנת הוצאה=2021-03-19|עמ=166678|כרך=433|doi=10.1016/j.jmb.2020.10.012|מחבר=Hitoshi Kurumizaka, Tomoya Kujirai, Yoshimasa Takizawa}}</ref> תפקודים אלה מתאפשרים, בין השאר, הודות לזנבות של חלבוני ההיסטון. זנבות ההיסטונים דוחקים את עצמם לחריצים הקטנים (minor groove) בדנ"א, מתרחבים בתוך הסליל הכפול, מה שמשאיר את סלילי הדנ"א זמינים ופתוחים לשינויים הכרוכים בהתחלת התעתוק. יכולת זו של זנבות ההיסטון מושפעת מאציטלאציה שמתרחשת בהם. <ref>{{צ-מאמר|שם=50 years of protein acetylation: from gene regulation to epigenetics, metabolism and beyond|קישור=https://www.nature.com/articles/nrm3931|כתב עת=Nature Reviews Molecular Cell Biology|שנת הוצאה=2015-04|עמ=258–264|כרך=16|doi=10.1038/nrm3931|מחבר=Eric Verdin, Melanie Ott}}</ref>

=== '''ברומודמיין''' ===
ברומודומיין הינו אתר בן כ-110 חומצות אמינו המקנה לחלבונים את היכולת לזהות ולקשור שיירי ליזין בעלי אצטילציה, כגון אלה הנמצאים על הקצוות האמיניים בחלבוני ההיסטון. מידת הקישור ([[אפיניות (כימיה)|אפיניות]]) של הברומודומיין לחלבונים שעברו אצטילאציה תגדל ככל שמספר האתרים וסמיכותם רבים יותר. בהיותו מזהה של אצטילציה בחומצה האמינית ליזין, הברומודומיין אחראי ל"תרגום" שיירי הליזין שעברו אצטילאציה לפעולה בקרתית.<ref>{{צ-מאמר|שם=Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation|קישור=https://www.nature.com/articles/nrd4286|כתב עת=Nature Reviews Drug Discovery|שנת הוצאה=2014-05|עמ=337–356|כרך=13|doi=10.1038/nrd4286|מחבר=Panagis Filippakopoulos, Stefan Knapp}}</ref> לעתים קרובות זיהוי זה מהווה תנאי מוקדם לקשר בין חלבון להיסטון ולעיצוב מחדש של הכרומטין. האתר עצמו הינו בעל מבנה של all-α protein fold, -ארבעה סלילי אלפא מחוברים על ידי לולאה באורך משתנה (loop region) היוצרים כיס הידרופובי אשר מזהה את הליזין שעבר אצטילאציה.<ref>{{צ-מאמר|שם=Bromodomains: Translating the words of lysine acetylation into myelin injury and repair|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394015301786|כתב עת=Neuroscience Letters|שנת הוצאה=2016-06-20|עמ=4–10|כרך=625|סדרה=Epigenetics and Disorders of the Nervous System|doi=10.1016/j.neulet.2015.10.015|מחבר=Achilles Ntranos, Patrizia Casaccia}}</ref>

למרות שניתן היה להניח כי מקור השם הוא מהיסוד [[ברום]], אין כל קשר בין המולקולה לברום ומקור השם הוא מהגן Brahma ב[[דרוזופילה|זבוב הדרוזופילה]] שבו זוהה תפקיד הדומיין לראשונה.<ref>{{צ-מאמר|שם=brahma: A regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF 2 SWI 2|קישור=https://www.cell.com/cell/abstract/0092-8674(92)90191-E|כתב עת=Cell|שנת הוצאה=1992-02-07|עמ=561–572|כרך=68|doi=10.1016/0092-8674(92)90191-E|מחבר=John W. Tamkun, Renate Deuring, Matthew P. Scott, Mark Kissinger}}</ref>

=== '''אצטילום''' ===
החלבונים העיקריים שנחקרים בהקשר של אצטילציה ודה-אצטילציה הם היסטונים, אך הם אינם החלבונים היחידים שעוברים תהליך זה. מכלול החלבונים שיכולים לעבור אצטילציה ודה-אצטילציה נקרא אצטילום. האצטילום האנושי כולל בתוכו מעל ל-3000 חלבונים כאשר יותר מ-1000 מצויים ב[[ציטופלזמה|ציטופלסמת התא]], ב[[ממברנה ביולוגית|ממברנה]] או ב[[מיטוכונדריון|מיטוכונדריה]] (באלו האחרונות, למעלה מ- 200 חלבונים).<ref>{{צ-מאמר|שם=Lysine Acetylome Profiling Reveals Diverse Functions of Acetylation in Deinococcus radiodurans|קישור=https://journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.01016-21|כתב עת=Microbiology Spectrum|שנת הוצאה=2022-08-16|עמ=e01016–21|doi=10.1128/spectrum.01016-21|מחבר=Yongqian Zhang, Nuomin Li, Qiushi Wei, Rui Min}}</ref>

לאצטילציה ודה-אצטילציה בתא יש מגוון תפקידים שלא רק קשורים לביטוי גנים, כגון תפקיד בקיפול ויציבות מבנית של חלבונים. ייתכן, כי בשל כך אתרי אצטילציה רבים נתגלו בחלבונים שבנויים ממספר רב של תת-יחידות. תפקיד נוסף של אצטילאציה הוא בבקרת חלבונים המעורבים יחד עם [[אקטין]] בכושר התנועה של תאים.<ref>{{צ-מאמר|שם=Introducing the acetylome|קישור=https://www.nature.com/articles/nbt1009-917|כתב עת=Nature Biotechnology|שנת הוצאה=2009-10|עמ=917–919|כרך=27|doi=10.1038/nbt1009-917|מחבר=Karen T. Smith, Jerry L. Workman}}</ref><ref>{{צ-מאמר|שם=Lysine Acetylation Targets Protein Complexes and Co-Regulates Major Cellular Functions|קישור=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1175371|כתב עת=Science|שנת הוצאה=2009-08-14|עמ=834–840|כרך=325|doi=10.1126/science.1175371|מחבר=Chunaram Choudhary, Chanchal Kumar, Florian Gnad, Michael L. Nielsen}}</ref>

=== '''אצטילציה ותורשה''' ===
כאשר הכרומוזום משוכפל, המודיפיקציות האצטיליות הקיימות בכרומוזומים ההוריים מורשות לכרומוזומי הבת. שינויים אלה יכולים לגייס אנזימים ספציפיים שיכולים לתרום לשימור המודיפיקציות גם לאחר ביצוע השכפול. מחקרים הראו כי עיכוב של {{קישור שפה|2=HDAC|3=אנזימי HDAC}} על ידי {{קישור שפה|2=trichostatin a|3=trichostatin a}}  גרם לביטוי מוגבר של גנים שהוכנסו לצד [[הטרוכרומטין]] (איזור גנומי עם כרומטין סגור). תאים מאותה השושלת ולאורך מספר רב של דורות מאוחר יותר עדיין הראו ביטוי מוגבר של אותם הגנים, למרות שלא נחשפו לאותו המעכב בעצמם; ממצא זה מאשש את ה[[השערה (מדע)|היפותזה]] שניתן לבצע מודיפיקאציות חלבוניות שיורשו לדורות הבאים.<ref>{{צ-מאמר|שם=Transient Inhibition of Histone Deacetylation Alters the Structural and Functional Imprint at Fission Yeast Centromeres|קישור=https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(00)80492-4|כתב עת=Cell|שנת הוצאה=1997-12-26|עמ=1021–1032|כרך=91|doi=10.1016/S0092-8674(00)80492-4|מחבר=Karl Ekwall, Tim Olsson, Bryan M. Turner, Gwen Cranston}}</ref>

בשלב המאוחר של התפתחות הזיגוטה יש שונות בבקרת התעתוק של המטען הגנטי הזכרי והמטען הגנטי הנקבי. שונות זו מתבטאת בכך שהתחלת בקרת התעתוק של [[אלל|אללים]] זכריים מתחילה מספר שעות לפני האללים ממקור נקבי.<ref>{{צ-מאמר|שם=Regulation of Transcriptional Activity during the First and Second Cell Cycles in the Preimplantation Mouse Embryo|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160696984663|כתב עת=Developmental Biology|שנת הוצאה=1997-01-15|עמ=296–307|כרך=181|doi=10.1006/dbio.1996.8466|מחבר=Fugaku Aoki, Diane M. Worrad, Richard M. Schultz}}</ref> עדיין לא ברור ממה נובעת השונות הזו אך ישנה צמידות בין שונות ובין מספר אצטילציות באתרים ספציפיים כמו H3H27.<ref>{{צ-מאמר|שם=Tracking epigenetic histone modifications in single cells using Fab-based live endogenous modification labeling|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21576221|כתב עת=Nucleic Acids Research|שנת הוצאה=2011-08|עמ=6475–6488|כרך=39|doi=10.1093/nar/gkr343|מחבר=Yoko Hayashi-Takanaka, Kazuo Yamagata, Teruhiko Wakayama, Timothy J. Stasevich}}</ref>

=== '''מחלות בבני אדם''' ===
ניתן לחלק מחלות שקשורות באציטילציה בצורה גסה לשתיים: 1. מחלות בהם קיימת פגיעה במרכיבי מנגון האצטילציה 2. מחלות בהם משתנה דגם האצטילציה.

==== '''מחלות עם פגיעה במנגנון האצטילאציה''' ====

===== '''''סרטן''''' =====
פעילות אנזימים ממשפחות החלבונים SIRT (HDAC) משתנה בגידולים ממאירים שונים. לדוגמה, עיכוב של SIRT6 המבצע דה-אצטילאציה ב- H3K9 ו-H3K56 בחלבוני היסטון, מעודד גידולים סרטניים. SIRT7 פועל על H3K18 ובכך מדכא תעתוק של גני מטרה, ומופעל בסוגי סרטן שונים, כנראה על-מנת לייצב תאים במצב ה[[התמרה סרטנית|התמרה הסרטנית]]. פעילות SIRT תלויה בחומרי מזון; כך, חומצות שומן ארוכות מפעילות את תפקוד ה-deacetylase של SIRT6, וזה עשוי להשפיע על מידת האצטילציה בחלבוני ההיסטון. <ref>{{צ-מאמר|שם=Metabolic recoding of epigenetics in cancer|קישור=http://doi.wiley.com/10.1186/s40880-018-0302-3|כתב עת=Cancer Communications|שנת הוצאה=2018-12|עמ=25|כרך=38|doi=10.1186/s40880-018-0302-3|מחבר=Yi-Ping Wang, Qun-Ying Lei}}</ref>

פגיעה נוספת ב-SIRT, שאף היא עלולה לקרות בתאים סרטניים, היא פגיעה באספקת מולקולות מסייעות (קו-פקטורים) שלו. לדוגמה, שינוי בזמינות מקור הפחמן בתא באה לידי ביטוי בשינויים של אצטילציית חלבוני ההיסטון בתאי הגידול הסרטני. ברוב תאי היונקים מקורות הפחמן העיקריים הם [[גלוקוז]] ו[[גלוטמין]]; חילוף החומרים (מטאבוליזם) של גלוקוז קשור קשר הדוק לאצטילציה בהיסטון. זמינות הגלוקוז משפיעה על המאגר התוך תאי של אצטיל-CoA שהוא תוצר מטבולי מרכזי אשר משמש גם כתורם מולקולת האצטיל עצמה לצורך תהליך האצטילציה. גלוקוז הופך לאצטיל-CoA על ידי קומפלקס [[פירובט דהידרוגנאז|פירובאט דהידרוגנאז]] (PDC), בשיתוף עם מעגל חומצת הלימון ([[מעגל קרבס]]) תוך שימוש באדנוזין טריפוספט-ציטראט ליאז (ACLY), אשר מייצר אצטיל-CoA מציטרט. על כן, פעילות PDC ו-ACLY תלויה בזמינות הגלוקוז, וכך, בצורה עקיפה, משפיעה על האצטילציה בהיסטונים ומבקרת את ביטוי הגנים ו[[מחזור התא]]. חוסר בקרה של ACLY ו-PDC משבש את המטבוליזם ומעודד התפתחות של מספר סוגי סרטן. במקביל, המטבוליזם של גלוקוז שומר על יחס NAD+/NADH, ו-NAD+ המשמש כקו פקטור של SIRT.

קשר נוסף בין סרטן לאצטילציה קיים בשל התפקיד הבקרתי של שינויים אפיגנטיים במהלך התעתוק. שינויים אלה באצטילציה עלולים לתרום להתפתחות התהליך הסרטני.<ref>{{צ-מאמר|שם=Lysine Acetylation/Deacetylation Modification of Immune-Related Molecules in Cancer Immunotherapy|קישור=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.865975/full|כתב עת=Frontiers in Immunology|שנת הוצאה=2022-05-02|עמ=865975|כרך=13|doi=10.3389/fimmu.2022.865975|מחבר=Peng Ding, Zhiqiang Ma, Dong Liu, Minghong Pan}}</ref> ראשית, ביטוי יתר ופעילות מוגברת של HDACs נמצאו כמאפיינים של גידולים וגרורות, ממצא שתומך בתפקיד של דה-אצטילציה בהיסטונים בתהליך הסרטני ומעלה את האפשרות כי דה-אצטילציה משחקת תפקיד משמעותי בבקרת ביטוי גנים מדכאי גידולים. <ref>{{צ-מאמר|שם=Histone deacetylases and cancer|קישור=https://www.nature.com/articles/1210610|כתב עת=Oncogene|שנת הוצאה=2007-08|עמ=5420–5432|כרך=26|doi=10.1038/sj.onc.1210610|מחבר=M. A. Glozak, E. Seto}}</ref> כך, תואר כי בתאים סרטניים היה שינוי בבקרה של אצטילציה/דה-אצטילציה ב-P300 וב-CBP, שניהם פקטורי בקרה למבנה הכרומטין, ומעורבים בבקרה של גנים רבים בכלל הגנום.<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone acetyltransferases CBP/p300 in tumorigenesis and CBP/p300 inhibitors as promising novel anticancer agents|קישור=https://doi.org/10.7150/thno.73223|כתב עת=Theranostics|שנת הוצאה=2022|עמ=4935–4948|כרך=12|doi=10.7150/thno.73223|מחבר=Qingjuan Chen, Binhui Yang, Xiaochen Liu, Xu D. Zhang}}</ref>

HDACi מייצגת קטגוריה חדשה לתרופות אנטי סרטניות שמעכבות את HDAC. תרופות אלו מעכבות מנגנוני אצטילציה בהיסטון ויכול לעכב ביעילות ארגון מחדש של כרומטין לא תקין בתאים סרטניים.<ref>{{צ-מאמר|שם=Targeting Histone Deacetylases: Opportunities for Cancer Treatment and Chemoprevention|קישור=https://www.mdpi.com/1999-4923/14/1/209|כתב עת=Pharmaceutics|שנת הוצאה=2022-01|עמ=209|כרך=14|doi=10.3390/pharmaceutics14010209|מחבר=Dusan Ruzic, Nemanja Djoković, Tatjana Srdić-Rajić, Cesar Echeverria}}</ref> {{קישור שפה|2=Vorinostat|3=Vorinostat}}לדוגמה מעכב מספר יעדים הכוללים את HDAC1, HDAC2, HDAC3 ו-HDAC6.<ref>{{צ-מאמר|שם=Vorinostat|קישור=https://www.nature.com/articles/nrd2227|כתב עת=Nature Reviews Drug Discovery|שנת הוצאה=2007-01-01|עמ=21–22|כרך=6|doi=10.1038/nrd2227|מחבר=Steven Grant, Chris Easley, Peter Kirkpatrick}}</ref>

==== '''מחלות בהן תואר שינוי בדגם אצטילציה בחלבונים''' ====

===== '''''מחלות ריאות דלקתיות''''' =====
בקרת ביטוי גנים על ידי אצטילציה ודה-אצטילציה של היסטונים חלה גם על גנים המקושרים לדלקות. מחלות ריאה דלקתיות מאופיינות בביטוי של גנים ספציפיים, כגון פקטורי תעתוק NF-κB ו-AP-1 שעוברים אציטלאציה מוגברת. לכן הטיפול במחלות אלה כולל לעיתים קורטיקוסטרואידים שמעכבים את פעילות HAT ומאפשרים גיוס מוגבר של HDAC2 ל-NF-κB. כך, באופן עקיף, יורדת פעילות גנים, שאצטילאציה שלהם מפעילה אותם בתהליך הדלקתי. אינטראקציות אלה כרוכות בקישור ישיר ועקיף של קולטני גלוקוקורטיקואידים עם חלבוני {{קישור שפה|2=CREB-biding|3=CREB-biding}} ו-HDAC <ref>{{צ-מאמר|שם=p65-activated Histone Acetyltransferase Activity Is Repressed by Glucocorticoids: MIFEPRISTONE FAILS TO RECRUIT HDAC2 TO THE p65-HAT COMPLEX *|קישור=https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)89729-4/abstract|כתב עת=Journal of Biological Chemistry|שנת הוצאה=2001-08-10|עמ=30208–30215|כרך=276|doi=10.1074/jbc.M103604200|מחבר=Kazuhiro Ito, Elen Jazrawi, Borja Cosio, Peter J. Barnes}}</ref>. טיפול ארוך טווח עם ריכוזים גבוהים של קורטיקוסטרואידים עלול גם להוביל לביטוי HDAC2 מוגבר.<ref>{{צ-מאמר|שם=Glucocorticoid Receptor Recruitment of Histone Deacetylase 2 Inhibits Interleukin-1β-Induced Histone H4 Acetylation on Lysines 8 and 12|קישור=https://journals.asm.org/doi/10.1128/MCB.20.18.6891-6903.2000|כתב עת=Molecular and Cellular Biology|שנת הוצאה=2000-09-15|עמ=6891–6903|כרך=20|doi=10.1128/MCB.20.18.6891-6903.2000|מחבר=Kazuhiro Ito, Peter J. Barnes, Ian M. Adcock}}</ref> טיפול נוסף במחלות ראות דלקתיות הוא שימוש בתיאופילין אשר מפעיל את HDAC במנגנון שעדיין אינו ברור. עם זאת, נראה כי ההשפעה של תיאופילין על HDAC עולה בתנאים של עקת חמצן אשר אופיינית לדלקות.<ref>{{צ-מאמר|שם=Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD Macrophages|קישור=https://doi.org/10.1084/jem.20040416|כתב עת=Journal of Experimental Medicine|שנת הוצאה=2004-08-30|עמ=689–695|כרך=200|doi=10.1084/jem.20040416|מחבר=Borja G. Cosio, Loukia Tsaprouni, Kazuhiro Ito, Elen Jazrawi}}</ref><ref>{{צ-מאמר|שם=Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15738302|כתב עת=The European Respiratory Journal|שנת הוצאה=2005-03|עמ=552–563|כרך=25|doi=10.1183/09031936.05.00117504|מחבר=P. J. Barnes, I. M. Adcock, K. Ito}}</ref>

בחולי [[אסתמה|אסטמה]] תוארה פעילות מוגברת של HAT וירידה ברמת פעילות HDAC <ref>{{צ-מאמר|שם=Epigenetic regulation in allergic diseases and related studies|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24527405|כתב עת=Asia Pacific Allergy|שנת הוצאה=2014-01|עמ=14–18|כרך=4|doi=10.5415/apallergy.2014.4.1.14|מחבר=Chang-Hung Kuo, Chong-Chao Hsieh, Min-Sheng Lee, Kai-Ting Chang}}</ref>. חולים עם [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] הראו ירידה כללית בפעילות HDAC ללא שינוי בפעילות HAT <ref>{{צ-מאמר|שם=Molecular basis of chronic inflammation in lung diseases: new therapeutic approach|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18204158|כתב עת=Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society|שנת הוצאה=2007-11|עמ=453–460|כרך=58 Suppl 5|מחבר=R. M. Mroz, J. Noparlik, E. Chyczewska, J. J. Braszko}}</ref>. נראה, אם כן, שיש תפקיד חשוב באיזון פעילות HAT/HDAC במחלות ריאות דלקתיות ויתכן שיש לכך פוטנציאל לגבי אפשרויות טיפוליות עתידיות.

===== '''''מחלות לב''''' =====
בהתבסס על מודלים שונים של {{קישור שפה|2=cardiac hypertrophy|3=היפרטרופיה לבבית}}, נמצא ש[[עקה]] יכולה לגרום לשינויים בביטוי גנים בשריר הלב ולשנות את תפקוד הלב.<ref>{{צ-מאמר|שם=Epigenetic abnormalities in cardiac hypertrophy and heart failure|קישור=https://doi.org/10.1007/s12199-007-0007-8|כתב עת=Environmental Health and Preventive Medicine|שנת הוצאה=2008-01-01|עמ=25–29|כרך=13|doi=10.1007/s12199-007-0007-8|מחבר=Hiroyuki Mano}}</ref> שינויים אלה מתווכים באמצעות HATs/HDACs. המעכב trichostatin A דווח כמפחית הרס תאים במנגנון [[אוטופגיה|אוטופאגיה]] שנגרם על ידי עקה.<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone deacetylase (HDAC) inhibitors attenuate cardiac hypertrophy by suppressing autophagy|קישור=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1015081108|כתב עת=Proceedings of the National Academy of Sciences|שנת הוצאה=2011-03-08|עמ=4123–4128|כרך=108|doi=10.1073/pnas.1015081108|מחבר=Dian J. Cao, Zhao V. Wang, Pavan K. Battiprolu, Nan Jiang}}</ref> מחקרים על חלבוני p300 ו-CREB-binding protein הראו קשר בין התעבות דפנות חדרי הלב (cardiac hypertrophy) לשינוי בפעילות HAT ולשינוי באצטילציה של היסטונים באזורים בקרתיים של גנים שמגיבים להיפרטרופיה כגון GATA4, SRF ו-MEF2.<ref>{{צ-מאמר|שם=Essential function of p300 acetyltransferase activity in heart, lung and small intestine formation|קישור=http://emboj.embopress.org/cgi/doi/10.1093/emboj/cdg502|כתב עת=The EMBO Journal|שנת הוצאה=2003-10-01|עמ=5175–5185|כרך=22|doi=10.1093/emboj/cdg502|מחבר=N. Shikama}}</ref><ref>{{צ-מאמר|שם=Class II Histone Deacetylases Act as Signal-Responsive Repressors of Cardiac Hypertrophy|קישור=https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(02)00861-9|כתב עת=Cell|שנת הוצאה=2002-08-23|עמ=479–488|כרך=110|doi=10.1016/S0092-8674(02)00861-9|מחבר=Chun Li Zhang, Timothy A. McKinsey, Shurong Chang, Christopher L. Antos}}</ref><ref>{{צ-מאמר|שם=Histone deacetylase signaling in cardioprotection|קישור=https://doi.org/10.1007/s00018-013-1516-9|כתב עת=Cellular and Molecular Life Sciences|שנת הוצאה=2014-05-01|עמ=1673–1690|כרך=71|doi=10.1007/s00018-013-1516-9|מחבר=Lorenz H. Lehmann, Barbara C. Worst, David A. Stanmore, Johannes Backs}}</ref>

===== '''''מחלות עצביות''''' =====
שינויים [[אפיגנטיקה|אפיגנטיים]] ממלאים תפקיד גם בהפרעות נוירולוגיות. חוסר בקרה של מודיפיקציות על היסטונים נמצא כאחראי לביטול הבקרה על ביטוי גנים, וכתוצאה מכך גם להפרעות נוירולוגיות ופסיכולוגיות, וביניהם [[סכיזופרניה]]<ref>{{צ-מאמר|שם=Histone Acetylation and Methylation Underlie Oligodendroglial and Myelin Susceptibility in Schizophrenia|קישור=https://doi.org/10.3389/fncel.2022.823708|כתב עת=Frontiers in Cellular Neuroscience|שנת הוצאה=2022-03-10|כרך=16|doi=10.3389/fncel.2022.823708|מחבר=Mei Li, Lan Xiao, Xianjun Chen}}</ref> <ref>{{צ-מאמר|שם=Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders|קישור=https://www.nature.com/articles/tp201161|כתב עת=Translational Psychiatry|שנת הוצאה=2011-12|עמ=e64–e64|כרך=1|doi=10.1038/tp.2011.61|מחבר=B. Tang, B. Dean, E. A. Thomas}}</ref> ו[[מחלת הנטינגטון]]<ref>{{צ-מאמר|שם=Epigenetic Mechanisms of Neurodegeneration in Huntington’s Disease|קישור=https://doi.org/10.1007/s13311-013-0206-5|כתב עת=Neurotherapeutics|שנת הוצאה=2013-10-01|עמ=664–676|כרך=10|doi=10.1007/s13311-013-0206-5|מחבר=Junghee Lee, Yu Jin Hwang, Ki Yoon Kim, Neil W. Kowall}}</ref>. מחקרים מצביעים על כך שטיפולים עם מעכבים ממשפחת ה-HDAC מוליכים להשפעות חיוביות במגוון רחב של הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.<ref>{{צ-מאמר|שם=Is There a Future for Histone Deacetylase Inhibitors in the Pharmacotherapy of Psychiatric Disorders?|קישור=https://molpharm.aspetjournals.org/content/77/2/126|כתב עת=Molecular Pharmacology|שנת הוצאה=2010-02-01|עמ=126–135|כרך=77|doi=10.1124/mol.109.061333|מחבר=Dennis R. Grayson, Marija Kundakovic, Rajiv P. Sharma}}</ref>


== ראו גם ==
== ראו גם ==
* [[קוד היסטונים]]
[[קוד היסטונים]]

* [[עיבוד חלבונים לאחר התרגום]]
[[כרומטין]]
* [[מתילציה]]

[[נוקלאוזום]]

[[אפיגנטיקה]]

[[DNA]]


==קישורים חיצוניים==
==קישורים חיצוניים==

גרסה מ־18:37, 7 בפברואר 2023

חומצה סליצילית עוברת אצטילציה ליצירת אספירין.

אָצֵטִילַצְיָה (או אִצְטוּל[1]) היא תגובת אסטריפיקציה אורגנית עם חומצה אצטית. אצטילציה (הוספת קבוצת אצטיל) ודה-אצטילציה (הסרת קבוצת אצטיל)  מתרחשות בעיקר על השייר האמיני (NH3+) של חומצת האמינו ליזין בחלבונים והינן בעלות השפעה על בקרת ביטוי הגנים בגנום של בעלי חיים איאוקריוטיים. בנוסף, ידוע גם על אצטילציה ודה אצטילציה על החמצן של חומצות האמינו סרין ות'ראונין במיני חיידקים מסויימים לא כחלק מבקרה גנומית אלא בשמירה על מבנה החלבונים.

[2]

איור 1: אצטליציה בהיסטונים וכיצר היא משנה את מבנה הכרומטין

עיקר המחקר באצטילציה של השיירים האמיניים של ליזין על זנבות חלבונים התמקד בחלבוני היסטון שמרכיבים את הנוקלאוזום בדנ"א הארוז (ראו מטה). התהליך נעזר באנזימים בשם היסטון אצטילטרנספראזות (HATs). מולקולות HAT מאפשרות העברה של קבוצת אצטיל ממולקולה של (Acetyl-CoA) אצטיל-קו-אנזים A לקבוצת ה- NH3+ על ליזין. דה-אצטילציה של החומצה האמינית ליזין נעשית על ידי אנזימי Histone deacetylases (HDACs) שמזרזים את הסרת קבוצת האצטיל.[3]

קבוצות הזרחה (פוספט) בדנ"א טעונות במטען שלילי, ואילו השייר האמיני של ההיסטונים חיובי כך שהם יכולים להיקשר זה לזה. אצטליציה של שיירי הליזין בהיסטונים מקטינה את המטען החיובי של ההיסטון. כתוצאה מכך, הקשר בין ההיסטון לדנ"א נחלש והאריזה של הדנ"א (כרומטין) מתרופפת כך, שהדנ"א הופך לזמין יותר לקישור פקטורי בקרה, כגון פקטורי תיעתוק. אלה בתורם יובילו לעלייה בביטוי הגנים כאשר הכרומטין פתוח. כאמור מעלה, התהליך ההפוך לאצטילציה הינו דה-אצטילציה המחזיר את המטענים החיוביים לשיירי הליזין בחלבוני ההיסטון וכתוצאה מכך מבנה הדנ"א נארז בצפיפות רבה יותר, הכרומטין נסגר, הזמינות לפקטורי בקרה יורדת (כולל פקטורי תיעתוק) ורמות התיעתוק יורדות.[4]

נתגלה, כי לעיתים המרה (מודיפיקציה) אחת בחלבוני ההיסטון (אצטילאציה או מתילאציה) תשפיע גם על ההסתברות שמודיפיקציה אחרת תתרחש. לפיכך שינויים של היסטונים יכולים לא רק לגרום לשינויים במבנה השניוני בנקודה הספציפית שלהם אלא גם יכולים להשפיע על התרחשות שינויים במקומות מרוחקים יותר אשר גם הם משפיעים על פעילות הגנים המקודדים בכרומוזום.[5]

אצטילציה ובקרת תעתוק

אתרים שיכולים לעבור אצטילציה בזנבות היסטונים

גילוי האצטילציה על היסטונים שמשפיע על בקרת ביטוי גנים מיוחסת לעבודתו של וינסנט אלפרי (Vincent Allfrey) ועמיתיו בשנת 1964.[6] הם שיערו כי חלבוני היסטון שנוספו להם קבוצות אצטיל הוסיפו מטען שלילי לשיירי ליזין החיוביים, ובכך פוחתת האינטראקציה בין הדנ"א להיסטונים.[7] מודיפיקציות בהיסטון נחשבות כיום למנגנון בקרה מרכזי המעורב בשלבים רבים ושונים של בקרת פעילות בגנום.[8] כאמור למעלה, ההשערה העדכנית טוענת ששיירי ליזין בעלי אצטילציה בזנבות ההיסטון קשורים להפעלת התיעתוק של גנים, בעוד שהיסטונים שעוברים דה-אצטילציה מקושרים לעיכוב תעתוק.[9]

תפקיד נוסף של אצטילציה של היסטונים היא לבקר קישור חלבונים לדנ"א. בנושא מודיפיקציה שלאחר תרגום (post-translational modification), קיימת השערה שזנבות ההיסטון מתפקדים כאתרי זיהוי, המושכים חלבונים שתורמים לתיעתוק על ידי סימון של קבוצת אצטיל.[10] בניגוד לחלבוני ליבת ההיסטון, זנבות היסטונים אינם חלק מליבת הנוקלאוזום ולכן חשופים לקישור חלבונים שאינם היסטונים. כך הם יכולים לשמש כסמנים ואתרים למודיפיקציות בעלות משמעות בקרתית. לפי השערה זו, האצטילציה של היסטון H3 מפעילה תיעתוק גנים על ידי גיוס פקטורי תעתוק. לכן, סימון ההיסטון עם אצטיל מספק אתר זיהוי שדרכו חלק מפקטורי התיעתוק מקיימים קשר עם זנבות ההיסטון שעברו אצטילאציה דרך ברומו-דומיין - אזור בחלבון בעל העדפה לקישור שיירי ליזין עם אצטילאציה (ראו פירוט מטה בתת-פרק ברומו-דומיין).[11]

איור 2: זנבות היסטונים ותפקודם ביצירת הכרומטין

השפעת האצטילאציה על אריזת הגנום והכרומטין

כאמור, אצטילציה של היסטונים נמצאת בצמידות גבוהה לעלייה בתחילת תעתוק גנים בעוד שדה-אצטילציה נמצאת בצמידות גבוהה לעיכוב תעתוק. כיוון שההיסטונים משחקים תפקיד מרכזי באריזת הדנ"א, האצטילאציה שלהם משפיעה על אריזה זו, במיוחד בשלב הווצרות הנוקלאוזום. הנוקלאוזום מופיע כל כ-180 בסיסים, מכיל שמונה חלבוני היסטון שכרוכים במולקולת הדנ"א הדו גדילית. ליבת ההיסטון בנוקלאוזום מורכבת מ- 8 תת יחידות, שתיים מכל אחד מההיסטונים הבאים: A2H, B2H, 3H ו-4H. תלכיד (קומפלקס) זה יוצר מבנה גלילי שעטוף בדנ"א הדו-גדילי במקטע באורך של -147 זוגות בסיסים (נוקלאוטידים). נוקלאוזומים נוצרים בשלב הראשוני באריזת הדנ"א, מה שמסייע לתמיכה מבנית וכן משרת תפקידי בקרה.[12] תפקודים אלה מתאפשרים, בין השאר, הודות לזנבות של חלבוני ההיסטון. זנבות ההיסטונים דוחקים את עצמם לחריצים הקטנים (minor groove) בדנ"א, מתרחבים בתוך הסליל הכפול, מה שמשאיר את סלילי הדנ"א זמינים ופתוחים לשינויים הכרוכים בהתחלת התעתוק. יכולת זו של זנבות ההיסטון מושפעת מאציטלאציה שמתרחשת בהם. [13]

ברומודמיין

ברומודומיין הינו אתר בן כ-110 חומצות אמינו המקנה לחלבונים את היכולת לזהות ולקשור שיירי ליזין בעלי אצטילציה, כגון אלה הנמצאים על הקצוות האמיניים בחלבוני ההיסטון. מידת הקישור (אפיניות) של הברומודומיין לחלבונים שעברו אצטילאציה תגדל ככל שמספר האתרים וסמיכותם רבים יותר. בהיותו מזהה של אצטילציה בחומצה האמינית ליזין, הברומודומיין אחראי ל"תרגום" שיירי הליזין שעברו אצטילאציה לפעולה בקרתית.[14] לעתים קרובות זיהוי זה מהווה תנאי מוקדם לקשר בין חלבון להיסטון ולעיצוב מחדש של הכרומטין. האתר עצמו הינו בעל מבנה של all-α protein fold, -ארבעה סלילי אלפא מחוברים על ידי לולאה באורך משתנה (loop region) היוצרים כיס הידרופובי אשר מזהה את הליזין שעבר אצטילאציה.[15]

למרות שניתן היה להניח כי מקור השם הוא מהיסוד ברום, אין כל קשר בין המולקולה לברום ומקור השם הוא מהגן Brahma בזבוב הדרוזופילה שבו זוהה תפקיד הדומיין לראשונה.[16]

אצטילום

החלבונים העיקריים שנחקרים בהקשר של אצטילציה ודה-אצטילציה הם היסטונים, אך הם אינם החלבונים היחידים שעוברים תהליך זה. מכלול החלבונים שיכולים לעבור אצטילציה ודה-אצטילציה נקרא אצטילום. האצטילום האנושי כולל בתוכו מעל ל-3000 חלבונים כאשר יותר מ-1000 מצויים בציטופלסמת התא, בממברנה או במיטוכונדריה (באלו האחרונות, למעלה מ- 200 חלבונים).[17]

לאצטילציה ודה-אצטילציה בתא יש מגוון תפקידים שלא רק קשורים לביטוי גנים, כגון תפקיד בקיפול ויציבות מבנית של חלבונים. ייתכן, כי בשל כך אתרי אצטילציה רבים נתגלו בחלבונים שבנויים ממספר רב של תת-יחידות. תפקיד נוסף של אצטילאציה הוא בבקרת חלבונים המעורבים יחד עם אקטין בכושר התנועה של תאים.[18][19]

אצטילציה ותורשה

כאשר הכרומוזום משוכפל, המודיפיקציות האצטיליות הקיימות בכרומוזומים ההוריים מורשות לכרומוזומי הבת. שינויים אלה יכולים לגייס אנזימים ספציפיים שיכולים לתרום לשימור המודיפיקציות גם לאחר ביצוע השכפול. מחקרים הראו כי עיכוב של אנזימי HDAC (אנ') על ידי trichostatin a (אנ')  גרם לביטוי מוגבר של גנים שהוכנסו לצד הטרוכרומטין (איזור גנומי עם כרומטין סגור). תאים מאותה השושלת ולאורך מספר רב של דורות מאוחר יותר עדיין הראו ביטוי מוגבר של אותם הגנים, למרות שלא נחשפו לאותו המעכב בעצמם; ממצא זה מאשש את ההיפותזה שניתן לבצע מודיפיקאציות חלבוניות שיורשו לדורות הבאים.[20]

בשלב המאוחר של התפתחות הזיגוטה יש שונות בבקרת התעתוק של המטען הגנטי הזכרי והמטען הגנטי הנקבי. שונות זו מתבטאת בכך שהתחלת בקרת התעתוק של אללים זכריים מתחילה מספר שעות לפני האללים ממקור נקבי.[21] עדיין לא ברור ממה נובעת השונות הזו אך ישנה צמידות בין שונות ובין מספר אצטילציות באתרים ספציפיים כמו H3H27.[22]

מחלות בבני אדם

ניתן לחלק מחלות שקשורות באציטילציה בצורה גסה לשתיים: 1. מחלות בהם קיימת פגיעה במרכיבי מנגון האצטילציה 2. מחלות בהם משתנה דגם האצטילציה.

מחלות עם פגיעה במנגנון האצטילאציה

סרטן

פעילות אנזימים ממשפחות החלבונים SIRT (HDAC) משתנה בגידולים ממאירים שונים. לדוגמה, עיכוב של SIRT6 המבצע דה-אצטילאציה ב- H3K9 ו-H3K56 בחלבוני היסטון, מעודד גידולים סרטניים. SIRT7 פועל על H3K18 ובכך מדכא תעתוק של גני מטרה, ומופעל בסוגי סרטן שונים, כנראה על-מנת לייצב תאים במצב ההתמרה הסרטנית. פעילות SIRT תלויה בחומרי מזון; כך, חומצות שומן ארוכות מפעילות את תפקוד ה-deacetylase של SIRT6, וזה עשוי להשפיע על מידת האצטילציה בחלבוני ההיסטון. [23]

פגיעה נוספת ב-SIRT, שאף היא עלולה לקרות בתאים סרטניים, היא פגיעה באספקת מולקולות מסייעות (קו-פקטורים) שלו. לדוגמה, שינוי בזמינות מקור הפחמן בתא באה לידי ביטוי בשינויים של אצטילציית חלבוני ההיסטון בתאי הגידול הסרטני. ברוב תאי היונקים מקורות הפחמן העיקריים הם גלוקוז וגלוטמין; חילוף החומרים (מטאבוליזם) של גלוקוז קשור קשר הדוק לאצטילציה בהיסטון. זמינות הגלוקוז משפיעה על המאגר התוך תאי של אצטיל-CoA שהוא תוצר מטבולי מרכזי אשר משמש גם כתורם מולקולת האצטיל עצמה לצורך תהליך האצטילציה. גלוקוז הופך לאצטיל-CoA על ידי קומפלקס פירובאט דהידרוגנאז (PDC), בשיתוף עם מעגל חומצת הלימון (מעגל קרבס) תוך שימוש באדנוזין טריפוספט-ציטראט ליאז (ACLY), אשר מייצר אצטיל-CoA מציטרט. על כן, פעילות PDC ו-ACLY תלויה בזמינות הגלוקוז, וכך, בצורה עקיפה, משפיעה על האצטילציה בהיסטונים ומבקרת את ביטוי הגנים ומחזור התא. חוסר בקרה של ACLY ו-PDC משבש את המטבוליזם ומעודד התפתחות של מספר סוגי סרטן. במקביל, המטבוליזם של גלוקוז שומר על יחס NAD+/NADH, ו-NAD+ המשמש כקו פקטור של SIRT.

קשר נוסף בין סרטן לאצטילציה קיים בשל התפקיד הבקרתי של שינויים אפיגנטיים במהלך התעתוק. שינויים אלה באצטילציה עלולים לתרום להתפתחות התהליך הסרטני.[24] ראשית, ביטוי יתר ופעילות מוגברת של HDACs נמצאו כמאפיינים של גידולים וגרורות, ממצא שתומך בתפקיד של דה-אצטילציה בהיסטונים בתהליך הסרטני ומעלה את האפשרות כי דה-אצטילציה משחקת תפקיד משמעותי בבקרת ביטוי גנים מדכאי גידולים. [25] כך, תואר כי בתאים סרטניים היה שינוי בבקרה של אצטילציה/דה-אצטילציה ב-P300 וב-CBP, שניהם פקטורי בקרה למבנה הכרומטין, ומעורבים בבקרה של גנים רבים בכלל הגנום.[26]

HDACi מייצגת קטגוריה חדשה לתרופות אנטי סרטניות שמעכבות את HDAC. תרופות אלו מעכבות מנגנוני אצטילציה בהיסטון ויכול לעכב ביעילות ארגון מחדש של כרומטין לא תקין בתאים סרטניים.[27] Vorinostat (אנ')לדוגמה מעכב מספר יעדים הכוללים את HDAC1, HDAC2, HDAC3 ו-HDAC6.[28]

מחלות בהן תואר שינוי בדגם אצטילציה בחלבונים

מחלות ריאות דלקתיות

בקרת ביטוי גנים על ידי אצטילציה ודה-אצטילציה של היסטונים חלה גם על גנים המקושרים לדלקות. מחלות ריאה דלקתיות מאופיינות בביטוי של גנים ספציפיים, כגון פקטורי תעתוק NF-κB ו-AP-1 שעוברים אציטלאציה מוגברת. לכן הטיפול במחלות אלה כולל לעיתים קורטיקוסטרואידים שמעכבים את פעילות HAT ומאפשרים גיוס מוגבר של HDAC2 ל-NF-κB. כך, באופן עקיף, יורדת פעילות גנים, שאצטילאציה שלהם מפעילה אותם בתהליך הדלקתי. אינטראקציות אלה כרוכות בקישור ישיר ועקיף של קולטני גלוקוקורטיקואידים עם חלבוני CREB-biding (אנ') ו-HDAC [29]. טיפול ארוך טווח עם ריכוזים גבוהים של קורטיקוסטרואידים עלול גם להוביל לביטוי HDAC2 מוגבר.[30] טיפול נוסף במחלות ראות דלקתיות הוא שימוש בתיאופילין אשר מפעיל את HDAC במנגנון שעדיין אינו ברור. עם זאת, נראה כי ההשפעה של תיאופילין על HDAC עולה בתנאים של עקת חמצן אשר אופיינית לדלקות.[31][32]

בחולי אסטמה תוארה פעילות מוגברת של HAT וירידה ברמת פעילות HDAC [33]. חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית הראו ירידה כללית בפעילות HDAC ללא שינוי בפעילות HAT [34]. נראה, אם כן, שיש תפקיד חשוב באיזון פעילות HAT/HDAC במחלות ריאות דלקתיות ויתכן שיש לכך פוטנציאל לגבי אפשרויות טיפוליות עתידיות.

מחלות לב

בהתבסס על מודלים שונים של היפרטרופיה לבבית (אנ'), נמצא שעקה יכולה לגרום לשינויים בביטוי גנים בשריר הלב ולשנות את תפקוד הלב.[35] שינויים אלה מתווכים באמצעות HATs/HDACs. המעכב trichostatin A דווח כמפחית הרס תאים במנגנון אוטופאגיה שנגרם על ידי עקה.[36] מחקרים על חלבוני p300 ו-CREB-binding protein הראו קשר בין התעבות דפנות חדרי הלב (cardiac hypertrophy) לשינוי בפעילות HAT ולשינוי באצטילציה של היסטונים באזורים בקרתיים של גנים שמגיבים להיפרטרופיה כגון GATA4, SRF ו-MEF2.[37][38][39]

מחלות עצביות

שינויים אפיגנטיים ממלאים תפקיד גם בהפרעות נוירולוגיות. חוסר בקרה של מודיפיקציות על היסטונים נמצא כאחראי לביטול הבקרה על ביטוי גנים, וכתוצאה מכך גם להפרעות נוירולוגיות ופסיכולוגיות, וביניהם סכיזופרניה[40] [41] ומחלת הנטינגטון[42]. מחקרים מצביעים על כך שטיפולים עם מעכבים ממשפחת ה-HDAC מוליכים להשפעות חיוביות במגוון רחב של הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.[43]

ראו גם

קוד היסטונים

כרומטין

נוקלאוזום

אפיגנטיקה

DNA

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא אצטילציה בוויקישיתוף

הערות שוליים

  1. ^ אִצְטוּל, באתר האקדמיה ללשון העברית
  2. ^ Marco Bürger, Joanne Chory, Structural and chemical biology of deacetylases for carbohydrates, proteins, small molecules and histones, Communications Biology 1, 2018-12-05, עמ' 1–11 doi: 10.1038/s42003-018-0214-4
  3. ^ Maria Shvedunova, Asifa Akhtar, Modulation of cellular processes by histone and non-histone protein acetylation, Nature Reviews Molecular Cell Biology 23, 2022-05, עמ' 329–349 doi: 10.1038/s41580-021-00441-y
  4. ^ Michael Grunstein, Histone acetylation in chromatin structure and transcription, Nature 389, 1997-09, עמ' 349–352 doi: 10.1038/38664
  5. ^ B. M. Turner, Histone acetylation and an epigenetic code, BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology 22, 2000-09, עמ' 836–845 doi: 10.1002/1521-1878(200009)22:9<836::AID-BIES9>3.0.CO;2-X
  6. ^ V. G. Allfrey, R. Faulkner, A. E. Mirsky, ACETYLATION AND METHYLATION OF HISTONES AND THEIR POSSIBLE ROLE IN THE REGULATION OF RNA SYNTHESIS, Proceedings of the National Academy of Sciences 51, 1964-05, עמ' 786–794 doi: 10.1073/pnas.51.5.786
  7. ^ Monica Phimmachanh, Jeremy Z. R. Han, Yolande E. I. O’Donnell, Sharissa L. Latham, Histone Deacetylases and Histone Deacetylase Inhibitors in Neuroblastoma, Frontiers in Cell and Developmental Biology 8, 2020 doi: 10.3389/fcell.2020.578770
  8. ^ Gabriel E. Zentner, Steven Henikoff, Regulation of nucleosome dynamics by histone modifications, Nature Structural & Molecular Biology 20, 2013-03, עמ' 259–266 doi: 10.1038/nsmb.2470
  9. ^ Yanjun Zhang, Zhongxing Sun, Junqi Jia, Tianjiao Du, Overview of Histone Modification, כרך 1283, Singapore: Springer Singapore, 2021, עמ' 1–16, ISBN 978-981-15-8103-8. (באנגלית)
  10. ^ Peter Cheung, C. David Allis, Paolo Sassone-Corsi, Signaling to Chromatin through Histone Modifications, Cell 103, 2000-10-13, עמ' 263–271 doi: 10.1016/S0092-8674(00)00118-5
  11. ^ Fred Winston, C. David Allis, The bromodomain: a chromatin-targeting module?, Nature Structural Biology 6, 1999-07, עמ' 601–604 doi: 10.1038/10640
  12. ^ Hitoshi Kurumizaka, Tomoya Kujirai, Yoshimasa Takizawa, Contributions of Histone Variants in Nucleosome Structure and Function, Journal of Molecular Biology 433, 2021-03-19, עמ' 166678 doi: 10.1016/j.jmb.2020.10.012
  13. ^ Eric Verdin, Melanie Ott, 50 years of protein acetylation: from gene regulation to epigenetics, metabolism and beyond, Nature Reviews Molecular Cell Biology 16, 2015-04, עמ' 258–264 doi: 10.1038/nrm3931
  14. ^ Panagis Filippakopoulos, Stefan Knapp, Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation, Nature Reviews Drug Discovery 13, 2014-05, עמ' 337–356 doi: 10.1038/nrd4286
  15. ^ Achilles Ntranos, Patrizia Casaccia, Bromodomains: Translating the words of lysine acetylation into myelin injury and repair, Neuroscience Letters, Epigenetics and Disorders of the Nervous System 625, 2016-06-20, עמ' 4–10 doi: 10.1016/j.neulet.2015.10.015
  16. ^ John W. Tamkun, Renate Deuring, Matthew P. Scott, Mark Kissinger, brahma: A regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF 2 SWI 2, Cell 68, 1992-02-07, עמ' 561–572 doi: 10.1016/0092-8674(92)90191-E
  17. ^ Yongqian Zhang, Nuomin Li, Qiushi Wei, Rui Min, Lysine Acetylome Profiling Reveals Diverse Functions of Acetylation in Deinococcus radiodurans, Microbiology Spectrum, 2022-08-16, עמ' e01016–21 doi: 10.1128/spectrum.01016-21
  18. ^ Karen T. Smith, Jerry L. Workman, Introducing the acetylome, Nature Biotechnology 27, 2009-10, עמ' 917–919 doi: 10.1038/nbt1009-917
  19. ^ Chunaram Choudhary, Chanchal Kumar, Florian Gnad, Michael L. Nielsen, Lysine Acetylation Targets Protein Complexes and Co-Regulates Major Cellular Functions, Science 325, 2009-08-14, עמ' 834–840 doi: 10.1126/science.1175371
  20. ^ Karl Ekwall, Tim Olsson, Bryan M. Turner, Gwen Cranston, Transient Inhibition of Histone Deacetylation Alters the Structural and Functional Imprint at Fission Yeast Centromeres, Cell 91, 1997-12-26, עמ' 1021–1032 doi: 10.1016/S0092-8674(00)80492-4
  21. ^ Fugaku Aoki, Diane M. Worrad, Richard M. Schultz, Regulation of Transcriptional Activity during the First and Second Cell Cycles in the Preimplantation Mouse Embryo, Developmental Biology 181, 1997-01-15, עמ' 296–307 doi: 10.1006/dbio.1996.8466
  22. ^ Yoko Hayashi-Takanaka, Kazuo Yamagata, Teruhiko Wakayama, Timothy J. Stasevich, Tracking epigenetic histone modifications in single cells using Fab-based live endogenous modification labeling, Nucleic Acids Research 39, 2011-08, עמ' 6475–6488 doi: 10.1093/nar/gkr343
  23. ^ Yi-Ping Wang, Qun-Ying Lei, Metabolic recoding of epigenetics in cancer, Cancer Communications 38, 2018-12, עמ' 25 doi: 10.1186/s40880-018-0302-3
  24. ^ Peng Ding, Zhiqiang Ma, Dong Liu, Minghong Pan, Lysine Acetylation/Deacetylation Modification of Immune-Related Molecules in Cancer Immunotherapy, Frontiers in Immunology 13, 2022-05-02, עמ' 865975 doi: 10.3389/fimmu.2022.865975
  25. ^ M. A. Glozak, E. Seto, Histone deacetylases and cancer, Oncogene 26, 2007-08, עמ' 5420–5432 doi: 10.1038/sj.onc.1210610
  26. ^ Qingjuan Chen, Binhui Yang, Xiaochen Liu, Xu D. Zhang, Histone acetyltransferases CBP/p300 in tumorigenesis and CBP/p300 inhibitors as promising novel anticancer agents, Theranostics 12, 2022, עמ' 4935–4948 doi: 10.7150/thno.73223
  27. ^ Dusan Ruzic, Nemanja Djoković, Tatjana Srdić-Rajić, Cesar Echeverria, Targeting Histone Deacetylases: Opportunities for Cancer Treatment and Chemoprevention, Pharmaceutics 14, 2022-01, עמ' 209 doi: 10.3390/pharmaceutics14010209
  28. ^ Steven Grant, Chris Easley, Peter Kirkpatrick, Vorinostat, Nature Reviews Drug Discovery 6, 2007-01-01, עמ' 21–22 doi: 10.1038/nrd2227
  29. ^ Kazuhiro Ito, Elen Jazrawi, Borja Cosio, Peter J. Barnes, p65-activated Histone Acetyltransferase Activity Is Repressed by Glucocorticoids: MIFEPRISTONE FAILS TO RECRUIT HDAC2 TO THE p65-HAT COMPLEX *, Journal of Biological Chemistry 276, 2001-08-10, עמ' 30208–30215 doi: 10.1074/jbc.M103604200
  30. ^ Kazuhiro Ito, Peter J. Barnes, Ian M. Adcock, Glucocorticoid Receptor Recruitment of Histone Deacetylase 2 Inhibits Interleukin-1β-Induced Histone H4 Acetylation on Lysines 8 and 12, Molecular and Cellular Biology 20, 2000-09-15, עמ' 6891–6903 doi: 10.1128/MCB.20.18.6891-6903.2000
  31. ^ Borja G. Cosio, Loukia Tsaprouni, Kazuhiro Ito, Elen Jazrawi, Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD Macrophages, Journal of Experimental Medicine 200, 2004-08-30, עמ' 689–695 doi: 10.1084/jem.20040416
  32. ^ P. J. Barnes, I. M. Adcock, K. Ito, Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases, The European Respiratory Journal 25, 2005-03, עמ' 552–563 doi: 10.1183/09031936.05.00117504
  33. ^ Chang-Hung Kuo, Chong-Chao Hsieh, Min-Sheng Lee, Kai-Ting Chang, Epigenetic regulation in allergic diseases and related studies, Asia Pacific Allergy 4, 2014-01, עמ' 14–18 doi: 10.5415/apallergy.2014.4.1.14
  34. ^ R. M. Mroz, J. Noparlik, E. Chyczewska, J. J. Braszko, Molecular basis of chronic inflammation in lung diseases: new therapeutic approach, Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society 58 Suppl 5, 2007-11, עמ' 453–460
  35. ^ Hiroyuki Mano, Epigenetic abnormalities in cardiac hypertrophy and heart failure, Environmental Health and Preventive Medicine 13, 2008-01-01, עמ' 25–29 doi: 10.1007/s12199-007-0007-8
  36. ^ Dian J. Cao, Zhao V. Wang, Pavan K. Battiprolu, Nan Jiang, Histone deacetylase (HDAC) inhibitors attenuate cardiac hypertrophy by suppressing autophagy, Proceedings of the National Academy of Sciences 108, 2011-03-08, עמ' 4123–4128 doi: 10.1073/pnas.1015081108
  37. ^ N. Shikama, Essential function of p300 acetyltransferase activity in heart, lung and small intestine formation, The EMBO Journal 22, 2003-10-01, עמ' 5175–5185 doi: 10.1093/emboj/cdg502
  38. ^ Chun Li Zhang, Timothy A. McKinsey, Shurong Chang, Christopher L. Antos, Class II Histone Deacetylases Act as Signal-Responsive Repressors of Cardiac Hypertrophy, Cell 110, 2002-08-23, עמ' 479–488 doi: 10.1016/S0092-8674(02)00861-9
  39. ^ Lorenz H. Lehmann, Barbara C. Worst, David A. Stanmore, Johannes Backs, Histone deacetylase signaling in cardioprotection, Cellular and Molecular Life Sciences 71, 2014-05-01, עמ' 1673–1690 doi: 10.1007/s00018-013-1516-9
  40. ^ Mei Li, Lan Xiao, Xianjun Chen, Histone Acetylation and Methylation Underlie Oligodendroglial and Myelin Susceptibility in Schizophrenia, Frontiers in Cellular Neuroscience 16, 2022-03-10 doi: 10.3389/fncel.2022.823708
  41. ^ B. Tang, B. Dean, E. A. Thomas, Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders, Translational Psychiatry 1, 2011-12, עמ' e64–e64 doi: 10.1038/tp.2011.61
  42. ^ Junghee Lee, Yu Jin Hwang, Ki Yoon Kim, Neil W. Kowall, Epigenetic Mechanisms of Neurodegeneration in Huntington’s Disease, Neurotherapeutics 10, 2013-10-01, עמ' 664–676 doi: 10.1007/s13311-013-0206-5
  43. ^ Dennis R. Grayson, Marija Kundakovic, Rajiv P. Sharma, Is There a Future for Histone Deacetylase Inhibitors in the Pharmacotherapy of Psychiatric Disorders?, Molecular Pharmacology 77, 2010-02-01, עמ' 126–135 doi: 10.1124/mol.109.061333
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=אצטילציה&oldid=35662517"