רעלן הבוטולינום

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
(הופנה מהדף טוקסין הבוטולינום)
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
רעלן הבוטולינום - Botulinum Toxin
מבנה הטוקסין הבוטולינום.
שמות מסחריים בישראל
בוטוקס - botox, דיספורט - dysport
נתונים כימיים
כתיב כימי C6760H10447N1743O2010S32 
מסה מולרית 149.322,3223 kDa
בטיחות
דרכי מתן הזרקה
מזהים
מספר CAS 93384-43-1
PubChem 5485225

רעלן הבוטולינום (BTX) הוא חלבון רעלן עצבי המיוצר על ידי החיידק קלוסטרידיום בוטולינום וזנים דומים[1].

זיהום עם החיידק גורם למחלת הבוטוליזם. הרעלן משמש גם מסחרית בתחומי הרפואה, הקוסמטיקה והמחקר. במינונים זעירים יכול החלבון להחליש את פעילותם של שרירים הסובלים מפעילות יתר ולשמש הן לטיפול בעוויתות שרירים כואבות והן כטיפול קוסמטי[2].

רעלן הבוטולינום הוא הרעלן הקטלני ביותר הידוע לאדם, והוא עשוי אף להורגו, עם מינון קטלני אנושי (LD50) בריכוז של של 1.3–2.1 ננו-גרם לק"ג משקל גוף בעירוי תוך-ורידי או בהזרקה תוך שרירית(אנ'), על ידי מניעת שחרור המוליך העצבי אצטילכולין מקצות האקסון בצומת עצב-שריר, ולכן גורם לשיתוק רפה(אנ')[3].

סוגים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימים שמונה סוגים של רעלני בוטולינום, המכונים A-H. סוגי A ו-B מסוגלים לגרום למחלה בבני אדם, והם אף בעלי שימוש מסחרי ורפואי[4]. סוגי C-G נפוצים פחות; הסוגים E ו- F יכולים לגרום למחלה בבני אדם, בעוד סוגים אחרים יכולים לגרום למחלות בבעלי חיים[5]. רעלני בוטולינום A ו- B נמצאים בשימוש ברפואה, לטיפול במגוון של עוויתות שרירים ובמחלות המאופיינות על ידי פעילות-יתר של שריר. צורות מסחריות משווקות תחת שמות המותג: דיספורט (dysport), בוטוקס (botox) ואחרים[6].

שימושים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

עווית שרירים[עריכת קוד מקור | עריכה]

רעלן הבוטולינום נמצא בשימוש לטיפול במספר סוגים של הפרעות המאופיינות בתנועת יתר של שרירים, בכללן, עוויתות(אנ') לאחר שבץ, עוויתות לאחר פגיעה בעמוד-השדרה, עוויתות של הראש והצוואר[7], עוויתות בלתי רצוניות של העפעפיים(אנ')[8], וגיניזמוס[9], עוויתות של הגפיים הלסת ושפתות הקול[10]. באופן דומה, רעלן הבוטולינום משמש להרפות התכווצות שרירים, כולל אכלזיה[11], חריקת שיניים[12], התכווצויות של שריר הדטרוזור(אנ') ושל שלפוחית השתן[13], או התכווצות פי הטבעת, אשר יכולה להחריף פיסורה אנאלית[14]. הרעלן עשוי אף לשמש עבור פזילה[15]. רעלן הבוטולינום הסתמן כיעיל עבור תסמונת השלפוחית הרגיזה[16].

פזילה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פזילה נגרמת מחוסר איזון בפעולת השרירים המסובבים את העיניים, וניתנת להקלה לעיתים, על ידי החלשת שריר שמושך חזק מדי, או מושך כנגד שריר אחר שכבר נחלש, על ידי מחלה או טראומה. שרירים שנחלשו על ידי הזרקת הרעלן, מתאוששים מהשיתוק לאחר מספר חודשים, כך שניתן להניח כי יש צורך אז בהזרקה חוזרת. אך, השרירים מסתגלים לאורכים שבהם הם מוחזקים, באופן כרוני[17] כך שאם שריר משותק נמתח על ידי שריר אחר, הוא הופך לארוך יותר, בעוד שהשריר האחר מתקצר וגורם להשפעה פרמננטית. אם קיימת ראייה דו-עינית טובה, מנגנון המוח של מיזוג מוטורי, אשר מכוון את העיניים על מטרה, הנראית לשתיהן, יכול לייצב את היישור המתוקן.

בהתבסס על נתונים מאלפי חולים, שנאספו על ידי 240 חוקרים, חברת אלרגן(אנ') קיבלה את אישור ה-FDA בשנת 1989, לשווק תרופה שהכילה רעלן בוטולינום A לשימוש קליני בארצות הברית, לטיפול בפזילה ובעווית העפעף, תוך שימוש בשם המסחרי בוטוקס (botox). האישור ניתן במסגרת חוק תרופות היתום האמריקאי, משנת 1983(אנ')[18].

ספסטיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בחודש ינואר 2014, רעלן הבוטולינום אושר על ידי הרשות הרגולטורית לתרופות ומוצרי תרופות בבריטניה(אנ')‏ (MHRA) לטיפול בתנועה מוגבלת של הקרסול, עקב ספסטיות(אנ') בגפיים תחתונות, הקשורה לשבץ, אצל מבוגרים[19].

ב -29 ביולי 2016, מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), אישר רעלן בוטולינום A בהזרקה, לטיפול בספסטיות של הגפיים התחתונות, בקרב ילדים בגיל שנתיים ומעלה[20].

רעלן בוטולינום A הוא רעלן הבוטולינום הראשון והיחיד שאושר על ידי ה-FDA לטיפול בספסטיות של הגפיים התחתונות, בקרב ילדים. בארצות הברית, ה-FDA הוא המאשר את הטקסט של תוויות תרופות המרשם. ה- FDA מאשר את סוגי המצבים הרפואיים, עבורם יצרנית התרופה עשויה למכור את התרופה. אך, אלה שאושרו על ידי ה-FDA לרשום תרופות אלה, עשויים לרשום אותן, באופן חופשי, לכל מצב שהם רוצים, מה שקרוי off-label use או שימוש מחוץ להתוויות המאושרות. רעלני בוטולינום היו בשימוש, מחוץ להתוויות המאושרות, עבור מספר מצבים פדיאטריים, בכללם פזילה כלפי פנים של הינקות(אנ')[21].

הזעת יתר[עריכת קוד מקור | עריכה]

חלף בושרה ודויד פארק היו הראשונים שהדגימו שימוש לא-שרירי לרעלן בוטולינום A, בעודם מטפלים בחולים עם עווית המיפציאלית באנגליה ב-1993 והראו כי זריקות הרעלן עיכבו הזעה ולכן שימושיות עבור היפרהידרוזיס(אנ') (הזעת יתר)[22]. רעלן בוטולינום A אושר מאז לטיפול בהזעת יתר חמורה בבית השחי, מסיבה בלתי-ידועה (severe primary axillary hyperhidrosis) שאינה ניתנת לטיפול באמצעות תרופות בשימוש מקומי[10][23].

מיגרנה כרונית[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויליאם בינדר(אנ') דיווח בשנת 2000 כי חולים שקיבלו זריקות קוסמטיות באזור הפנים, דיווחו על הקלה של כאבי ראש כרוניים[24]. התופעה נחשבה בתחילה כהשפעה בלתי ישירה של מתח שריר מופחת, אך במהלך השנים התגלה, כי הרעלן מעכב שחרור של מוליכים עיצביים פריפריים הקשורים לכאב, ועל ידי כך מדכא את מערכות העיבוד המרכזיות של כאב, האחראיות למיגרנות.

בשנת 2010, אישר ה-FDA האמריקאי, זריקות תוך-שריריות של רעלן בוטולינום, לטיפול מניעתי של מיגרנה כרונית[25][26].

טיפול בתסמונת השלפוחית הרגיזה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הזרקת בוטוקס לדופן שלפוחית השתן הוא טיפול מקובל לתסמונת השלפוחית הרגיזה שמקורה אינה עצבי והיא אינה מגיבה לטיפול תרופתי. הזרקת הבוטוקס מעכבת את שחרור האצטילכולין בסיומת העצבית בדופן כיס השתן, ובעקבותיה נוצר עיכוב בהתכווצות שריר השלפוחית, פעילות היתר של השלפוחית משותקת, נפחה גדלה ומופחתות ההתכווציות הבלתי רצוניות של שלפוחית השתן. בנוסף, הבוטוקס מעכב את העברת הגירויים מהשלפוחית למערכת העצבים, וכך פוחתת תחושת הדחיפות והלחץ להטלת שתן אצל חולים הסובלים מפעילות יתר של השלפוחית[27].

טיפול בכאבים אחרים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ישנם רופאים המטפלים ברעלן בחולים הסובלים ממיגרנה, כאבי ראש, נוירופטיות ונאורלגיות, לאחר שכל האלטרנטיבות הטיפוליות הקיימות נכשלו[28][29]. ניתן לראות שיפור במקרים רבים. יש מידע רב על מנגנון הפעולה של טוקסין הבוטולינום במניעת כאבים התומך בשימוש בתרופה לאינדיקציות אלו.

פעולות נוספות של טיפול ברעלן במינונים נמוכים: טיפול בכאבי גב תחתון, הפרעות תנועה מסוגים שונים וריור (הפרשת רוק) מוגבר בילדים ומבוגרים (חולי פרקינסון).

אסתטיקה (ניתוחים פלסטיים)[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – טיפולי בוטוקס

ביישומים קוסמטיים, רעלן הבוטולינום נחשב בטוח ויעיל להפחתת קמטים בפנים, במיוחד בשליש העליון של הפנים[30].

הזרקה של רעלן בוטולינום לתוך השרירים, מתחת לקמטים בפנים, גורמת להרפיה של שרירים אלה, וכתוצאה מכך, להחלקה של העור שמעליהם. החלקה של קמטים, נראית בדרך כלל, שלושה ימים לאחר הטיפול, ונראית בצורה מקסימלית, שבועיים, לאחר ההזרקה. השרירים המטופלים שבים לתפקד בהדרגה, וחוזרים, בדרך כלל, למראם הקודם, שלושה עד ארבעה חודשים, לאחר הטיפול. ניתן לחזור ולטפל בשרירים, כדי לשמור על מראה עור חלק[30].

תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

בעוד שרעלן בוטולינום נחשב בדרך כלל לבטוח, במסגרת קלינית, יכולות להופיע תופעות לוואי רציניות, כתוצאה מהשימוש בו. במקרים רבים, רעלן בוטולינום יכול להיות מוזרק לתוך קבוצת השרירים הלא נכונה או להתפשט מאתר ההזרקה, ולגרום לשיתוק של שרירים, שלא התכוונו אליהם.

תופעות לוואי כתוצאה משימוש קוסמטי, הן בדרך כלל תוצאה של שיתוק לא מכוון של שרירי הפנים. אלה כוללים, שיתוק פנים חלקי, חולשת שרירים, והפרעות בבליעה(אנ'). אך, תופעות הלוואי אינן מוגבלות לשיתוק ישיר, והן יכולות לכלול גם כאבי ראש, תסמינים דמויי-שפעת ותגובות אלרגיות[31]. כאשר רעלן בוטולינום מוזרק לשריר המלעס של הלסת, אובדן של תפקוד השריר יכול לגרום לאובדן או להפחתה, של הכוח המופעל, כדי ללעוס מזונות מוצקים[31].

תופעות לוואי כתוצאה משימוש רפואי, יכולות להיות הרבה יותר מגוונות, בהתאם לאתר ההזרקה ולמינון הרעלן המוזרק. באופן כללי, תופעות לוואי כתוצאה משימוש רפואי יכולות להיות הרבה יותר רציניות, מאשר אלה המתעוררות במהלך שימוש קוסמטי. תופעות לוואי כתוצאה משימוש רפואי יכולות לנבוע משיתוק של קבוצות שרירים קריטיות, ועלולות לכלול הפרעות קצב, התקף לב, ובמקרים מסוימים התקפי כיפיון, דום נשימתי ומוות[31].

בנוסף, תופעות לוואי אשר נפוצות בשימוש קוסמטי, שכיחות גם בשימוש רפואי, כולל קשיים בבליעה, חולשת שרירים, תגובות אלרגיות ותסמונות דמויות-שפעת[31].

בתגובה להתרחשותן של תופעות לוואי אלה, הודיע ה-FDA האמריקאי בשנת 2008 לציבור, על הסכנות הפוטנציאליות של רעלן הבוטולינום כטיפול תרופתי. כלומר, הם הזהירו שהרעלן יכול להתפשט לאזורים מרוחקים מאתר ההזרקה ולגרום, בלי כוונה, לשיתוק של קבוצות שרירים, במיוחד כאשר משתמשים ברעלן לטיפול בעוויתות שרירים אצל ילדים המטופלים עבור שיתוק מוחין[32]. בשנת 2009 הודיע ה-FDA כי אזהרות חמורות יתווספו למוצרי רעלן בוטולינום קיימים, המזהירות מפני יכולת הרעלן להתפשט מאתר ההזרקה, לאזורים נוספים[33]. בנוסף, הודיע ה-FDA האמריקאי על שינויי שם למספר מוצרים של רעלן הבוטולינום, שנועדו להדגיש כי המוצרים אינם ברי-החלפה ויש צורך במינונים שונים, לשימוש המתאים. השמות של בוטוקס ובוטוקס קוסמטי, שונו ל-אונאבוטולינומטוקסין A‏ (onabotulinumtoxinA). מיובלוק נקרא מחדש רימאבוטולינומטוקסין B ‏(rimabotulinumtoxinB), ואת השם Dysport שינו ל- אבובוטולינומטוקסין (abobotulinumtoxinA)‏[33]. עם זאת, פרסם ה- FDA הודעה לאנשי מקצוע בתחום הבריאות, החוזרת ומציינת את השמות החדשים של התרופות ואת השימושים המאושרים עבור כל אחת מהן. אזהרה דומה פורסמה על ידי רשות הבריאות הקנדית(אנ') בשנת 2009, וציינה כי מוצרי רעלן הבוטולינום, יכולים להתפשט לחלקים אחרים של הגוף[34].

מנגנון פעולה[עריכת קוד מקור | עריכה]

רעלן הבוטולינום פועל על ידי קישור פרה-סינפטי לאתרי זיהוי בעלי זיקה גבוהה, על קצות עצבים כולינרגים, מפחית את השחרור של המוליך העיצבי אצטיל כולין, וגורם להשפעה חוסמת עצבית-שרירית (נוירומוסקולרית). מנגנון פעולה זה סיפק את הבסיס לפיתוח רעלן הבוטולינום ככלי טיפולי[35].

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הרופא הגרמני והמשורר יוסטינוס קרמר(אנ') שחי בין השנים 1786–1862 היה הראשון לפתח את הרעיון של שימוש רפואי ברעלן הבוטולינום, שכונה על ידיו "רעל הנקניקיה"[36]. בשנת 1895, הפרופסור הבלגי, אמיל ואן ארמנגם(אנ') בודד לראשונה את החיידק קלוסטרידיום בוטולינום. בשנת 1928, ד"ר הרמן סומר (Herman Sommer) מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, בודד לראשונה, בצורה מנוקה, רעלן בוטולינום סוג A, כמשקע חומצי יציב. בשנת 1949, הקבוצה של ד"ר ארנולד בורגן(אנ') גילתה כי רעלן בוטולינום חוסם הולכה עצבית-שרירית[37]. בשנות ה-50 של המאה ה-20 ד"ר ורנון ברוקס (Vernon Brooks) גילה כי הזרקה של רעלן בוטולינום A לשריר עם פעילות יתר, חוסמת את שחרור המוליך העצבי אצטיל כולין, מקצוות עצבים מוטוריים.

מאז חודש דצמבר 1989, אישרו ה-FDA ורשויות בריאות אחרות, התוויות שונות עבור רעלני בוטולינום, לטיפול בפזילה, עווית העפעף, עווית של מחצית הפנים(אנ'), דיסטוניה של צוואר הרחם (cervical dystonia), הזעת יתר בבית השחי, קמטים בין העיניים(אנ')[38], מיגרנה כרונית, פיתול צוואר ועוויתות שרירים מסוימות[35].

שימוש ברעלן הבוטולינום כנשק ביולוגי[עריכת קוד מקור | עריכה]

לפי מספר עדויות, בזמן מלחמת העולם השנייה, ה-OSS בארצות הברית (קדם לCIA) תכנן להשתמש ברעלן כנשק ביולוגי ופיתח כמוסות ג'לטין המכילות את הרעלן. ככל הנראה, מטרת התוכנית הייתה לשכנע פרוצות סיניות להחליק את הכמוסות לארוחותיהם של קצינים יפניים בכירים.

על פי ממצאים שונים שהתגלו לאחר מלחמת המפרץ ב-1991, סדאם חוסיין חימש את עיראק ב-19,000 ליטר של הרעלן, כמו גם רעלנים רבים נוספים, שנועדו בין השאר לחימוש טילים, מכלי תרסיס מיוחדים, כלי רכב מונחים ועוד.

כת האמת הצרופה (Aum Shinrikyo) ביפן ניסתה שלושה ניסיונות פיגוע כושלים באמצעות פיזור תרסיס המכיל את הרעלן ברכבת התחתית של טוקיו בין השנים 1990-1995.(4) (הכת נועדה לשמצה בשל פיזור חומר בלתי קונבנציונלי אחר - גז עצבים - ברכבת התחתית של טוקיו)

במקרה של פיזור נבגים באוויר, הנבגים מחזיקים מעמד עד יומיים, ולאחר כניסתם לדרכי הנשימה ומשם למעיים - הנבגים "נובטים" ומהם מתפתח וגדל החיידק שמתחיל להפריש את הרעלן.

ממשלות שונות בעולם המערבי מודאגות מהסכנה הקיימת ברעלן ומנסות לפתח נוגדנים וחיסונים שאותם ניתן לפזר במהירות במקרה התקפה. לא קיים נוגדן מוצלח דיו לשימוש המוני ומהיר. לדאגה תורמת גם העובדה שתסמיני ההרעלה קשים לזיהוי מוקדם. גם ברעלנים נוספים מאותה משפחה נעשה שימוש כנשק ביולוגי, לדוגמת Clostridium perfringens.

אין עוררין על כך שהרעלן הוא החזק ביותר בטבע, והוא חזק בכמה סדרי גודל מהבא אחריו ברשימה. רעילות נמדדת במידה הקרויה LD50 (Lethal Dose). LD50 לק"ג היא המנה שצפויה לקטול 50% מהנחשפים אליה. לפי הערכות מתונות, נדרש עבור מנה קטלנית כזו ברעלן מסוג A רק 1 ננוגרם בהזרקה, וכ-3 ננוגרם בנשימה, אם כי בספרות ניתן אף למצוא מספרים קיצוניים הרבה יותר.

הרעלן מתפרק בחימום מעל 85 מעלות צלזיוס. גם אוורור וחיטוי בכלור (במקרה של פיזור במים) תורמים לפירוק הרעלן. הרעלן הוא חסר צבע, חסר ריח וככל הנראה גם חסר טעם.

הכלור מצוין גם לפירוק נבגי החיידק, שנחשבים קשוחים ביותר - עמידים בחום של עד 105 מעלות צלזיוס למשך 100 דקות, עמידים בפני קרינה אולטרה-סגולה, אלכוהול או פנול, ועמידים במצב של יובש ללא מזון ונוזלים אף למעלה מ-30 שנה.

התרופה בישראל[עריכת קוד מקור | עריכה]

התרופות דיספורט ובוטוקס הרשומות בישראל מכילות רעלן בוטולינום A בצורת אבקה להכנת תמיסה להזרקה ומיועדות לטיפול בעוויתות שרירים שונות, בהזעת יתר, ולשיפור בהופעת קמטים בין העיניים. התרופה בוטוקס מותווית אף לטיפול בפזילה, מיגרנה כרונית, ופעילות יתר של שלפוחית השתן עם דליפת שתן. התרופות כלולות בסל הבריאות ומוגבלת לרישום על ידי רופא מומחה.

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא רעלן הבוטולינום בוויקישיתוף

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Cesare Montecucco, Jordi Molgó Botulinal neurotoxins: revival of an old killer
  2. ^ Botulinum toxin (cosmetic treatment)
  3. ^ David P. Figgitt Botulinum Toxin B
  4. ^ Drugs.com OnabotulinumtoxinA
  5. ^ Botulism - Key facts
  6. ^ Botox maker bought for $66 billion in biggest deal of 2014
  7. ^ Cervical dystonia
  8. ^ H. D. Shukla & S. K. Sharma Clostridium botulinum: A Bug with Beauty and Weapon
  9. ^ Peter Pacik Botox Treatment for Vaginismus
  10. ^ 10.0 10.1 Eric S. Felber Botulinum Toxin in Primary Care Medicine
  11. ^ Stavros N. Stavropoulos,corresponding author David Friedel, Rani Modayil, Shahzad Iqbal, and James H. Grendell Endoscopic approaches to treatment of achalasia
  12. ^ Long H, Liao Z, Wang Y, Liao L, Lai W. Efficacy of botulinum toxins on bruxism: an evidence-based review.
  13. ^ Altaf Mangeraa, Altaf Mangera, Karl-Erik Anderssonb, Apostolos Apostolidisc, Chris Chapplea, Prokar Dasguptad, Antonella Giannantonie, Stavros Gravasf, Stephan Madersbacherg Contemporary Management of Lower Urinary Tract Disease With Botulinum Toxin A: A Systematic Review of Botox (OnabotulinumtoxinA) and Dysport (AbobotulinumtoxinA)
  14. ^ Trzciński R, Dziki A, Tchórzewski M. Injections of botulinum A toxin for the treatment of anal fissures.
  15. ^ Lionel Kowal Botulinum Toxin in the treatment of strabismus. A review of its use and effects
  16. ^ Duthie JB, Vincent M, Herbison GP, Wilson DI, Wilson D. Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome.
  17. ^ Scott AB Change of eye muscle sarcomeres according to eye position.
  18. ^ Olivier Wellman-Labadie, Youwen Zhou The US Orphan Drug Act: Rare disease research stimulator or commercial opportunity?
  19. ^ UK Approves New Botox Use
  20. ^ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products
  21. ^ Vicente Victor D Ocampo, Infantile Esotropia Treatment & Management
  22. ^ K O Bushara and D M Park Botulinum toxin and sweating.
  23. ^ John H. Eisenach, John L.D. Atkinson,Robert D. Fealey, Hyperhidrosis: Evolving Therapies for a Well-Established Phenomenon
  24. ^ William J. Binder, Mitchell F. Brin, Andrew Blitzer, Larry D. Schoenrock, Janice M. Pogoda Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine headaches: an open-label study.
  25. ^ Jeffrey L. Jackson, Akira Kuriyama, Yasuaki Hayashino Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis.
  26. ^ Roshni Ramachandran and Tony L Yaksh Therapeutic use of botulinum toxin in migraine: mechanisms of action
  27. ^ ד"ר יוסף אברבנאל, בוטוקס לטיפול בשלפוחית רגיזה, אתר כמוני
  28. ^ Ashkenazi A, Silberstein S. Botulinum toxin type A for the treatment of headache: why we say yes. Arch Neurol. 2008 Jan; 65(1): 151-2
  29. ^ Ashkenazi A. The Role of Botulinum Neurotoxin in Pain Management—An Ongoing Controversy. Curr Pain Headache Rep. 2009 Aug; 13(4): 249-52
  30. ^ 30.0 30.1 Rebecca Small Botulinum toxin injection for facial wrinkles.
  31. ^ 31.0 31.1 31.2 31.3 Timothy R. Coté, Aparna K. Mohan, Jacquelyn A. Polder, Marc K. Walton, M. Miles Braun, Botulinum toxin type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases.
  32. ^ FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use
  33. ^ 33.0 33.1 FDA Gives Update On Botulinum Toxin Safety Warnings; Established Names Of Drugs Changed
  34. ^ Botox chemical may spread, Health Canada confirms
  35. ^ 35.0 35.1 Botulinum Toxin
  36. ^ Kerner J (1820). Neue Beobachtungen über die in Württemberg so häufig vorfallenden tödlichen Vergiftungen durch den Genuss geräucherter Würste. Tübingen: Osiander.
  37. ^ A. S. V. Burgen, F. Dickens, and L. J. Zatman The action of botulinum toxin on the neuro-muscular junction
  38. ^ Drug Approval Package: Botulinum Toxin Type A

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.