משתמשת:MoreeyaWass/מדרוקסירוגסטרון

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
הערך נמצא בשלבי עבודה במסגרת מיזם "עבודות ויקידמיות". נא לא לערוך ערך זה עד להסרת התבנית. הערות לערך נא להוסיף בדף השיחה.
העבודה על הערך עתידה להסתיים בתאריך 31.01.22. ניתן להסיר את התבנית משחלפו שלושה שבועות מן התאריך הנקוב.
שיחה
הערך נמצא בשלבי עבודה במסגרת מיזם "עבודות ויקידמיות". נא לא לערוך ערך זה עד להסרת התבנית. הערות לערך נא להוסיף בדף השיחה.
העבודה על הערך עתידה להסתיים בתאריך 31.01.22. ניתן להסיר את התבנית משחלפו שלושה שבועות מן התאריך הנקוב. שיחה


מדרואוקסיפרוגסטורון
Medroxyprogesterone
מולקולת מדרואוקסיפרוגסטורון
מולקולת מדרואוקסיפרוגסטורון
שם IUPAC
(6S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one
נתונים כימיים
כתיב כימי C22H32O3
מסה מולרית 344.495 g·mol−1
בטיחות
דרכי מתן בהזקרה לשריר
מזהים
מספר CAS 520-85-4
PubChem 10631 CID 10631
ChemSpider 10185

מדרוקסיפרוגסטרון (באגלית Medroxyprogesterone acetate- MPA או medroxyprogesterone acetate- DMPA בצורת ההזרקה). נמכר בין היתר תחת שם המותג Depo-provera, היא תרופה הורמונלית מסוג פרוגסטין.[1] |[2]

המדרוקסיפרוגסטרון משמש כשיטה למניעת הריון וכחלק מטיפול הורמונלי בגיל המעבר[1]. |[2] בנוסף, הוא משמש גם לטיפול באנדומטריוזיס, דימום רחמי חריג, מיניות חריגה אצל גברים וסוגים מסוימים של סרטן. התרופה זמינה בשילוב עם אסטרוגן[3][4] וגם לבדה. התרופה ניתנת דרך הפה, בשימוש מתחת ללשון או בהזרקה לשריר או לשומן[5]. תופעות הלוואי השכיחות כוללות הפרעות למחזור החודשי- כמו היעדר מחזור, כאבי בטן וכאבי ראש[5]. תופעות לוואי חמורות יותר כוללות אובדן עצם, קרישי דם, תגובות אלרגיות ובעיות בכבד. השימוש התרופה אינו מומלץ במהלך ההריון מכיוון שהוא עלול להזיק לתינוק[5]. MPA הוא פרוגסטרון מלאכותי, וככזה מפעיל את הקולטן לפרוגסטרון, המטרה הביולוגית של פרוגסטרון[6]. הוא גם בעל פעילות גלוקוקורטיקואידית חלשה ופעילות אנדרוגנית חלשה מאוד אך אין פעילות הורמונלית חשובה אחרת[6][6]. בשל הפעילות הפרוגסטוגנית שלו, MPA מקטין את שחרור הגונדוטרופינים בגוף ויכול לדכא את רמות הורמוני המין[7]. פעולתו היא כצורה של אמצעי מניעה על ידי מניעת ביוץ[5].

MPA התגלה ב-1956 והוכנס לשימוש רפואי בארצות הברית ב-1959[8][9][5]. הוא נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי[10]. העלות הסיטונאית בעולם המתפתח היא כ-0.60-1.60 דולר ארצות הברית לבקבוקון[11]. בבריטניה מנה זו עולה ל-NHS כ-6 פאונד[12]. בארצות הברית היא עולה פחות מ-25 דולר למנה נכון לשנת 2015[13]. MPA הוא הפרוגסטין הנפוץ ביותר בטיפול הורמונלי בגיל המעבר ובאמצעי מניעה עם פרוגסטוגן בלבד[14][15]. DMPA מאושר לשימוש כצורה של אמצעי מניעה ארוכי טווח ביותר מ-100 מדינות[16][17]. בשנת 2017, זו הייתה התרופה ה-222 הנפוצה ביותר בארצות הברית, עם יותר משני מיליון מרשמים[18][19].

שימושים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

השימוש הנפוץ ביותר של מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (MPM) הוא בצורה של DMPA כאמצעי מניעה בלבד הניתן להזרקה ארוכת טווח עם פרוגסטוגן בלבד למניעת הריון בנשים. זהו אמצעי מניעה יעיל ביותר בשימוש במינונים גבוהים יחסית למניעת ביוץ. MPA משמש גם בשילוב עם אסטרוגן בטיפול הורמונלי בגיל המעבר בנשים לאחר גיל המעבר כדי לטפל ולמנוע תסמיני גיל המעבר כגון גלי חום, ניוון נרתיק ואוסטיאופורוזיס[6]. הוא משמש בטיפול הורמונלי בגיל המעבר במיוחד כדי למנוע היפרפלזיה של רירית הרחם וסרטן שאחרת היו נגרמות על ידי טיפול אסטרוגן ממושך ללא התנגדות בנשים עם רחם תקין[20][21]. בנוסף לאמצעי מניעה וטיפול הורמונלי בגיל המעבר, MPA משמש לטיפול בהפרעות גינקולוגיות ומחזוריות כגון דיסמנוריאה, אמנוריאה ואנדומטריוזיס[22]. יחד עם פרוגסטין אחרים, MPA פותח כדי לאפשר טיפול פרוגסטוגן דרך הפה, שכן לא ניתן היה ליטול פרוגסטרון (הורמון הפרוגסטוגן המיוצר על ידי גוף האדם) דרך הפה במשך עשורים רבים לפני שתהליך המיקרוניזציה פותח והפך לאפשרי במונחים של ייצור תרופות[23]. DMPA מפחית את החשק המיני אצל גברים ומשמש כצורה של סירוס כימי לשליטה בהתנהגות מינית בלתי הולמת או לא רצויה, כולל עברייני מין מורשעים[24][25]. DMPA שימש גם לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית כממריץ תיאבון פליאטיבי לחולי סרטן ובמינונים גבוהים (800 מ"ג ליום) לטיפול בסוגי סרטן מסוימים תלויי הורמונים, כולל סרטן רירית הרחם, סרטן הכליה וסרטן השד[26][27][28][29][30]. MPA ניתן גם בטיפול הורמונלי נשית לנשים טרנסג'נדריות בשל ההשפעות הפרוגסטוגניות והתפקודיות האנטי-אנדרוגניות שלו. הוא משמש לעיכוב התבגרות אצל ילדים עם התבגרות מוקדמת אך אינו מספק למטרה זו מכיוון שהוא אינו מסוגל לדכא לחלוטין את ההתבגרות[31]. DMPA במינונים גבוהים דווח כיעיל באופן סופי גם בטיפול בהירסוטיזם[32]. למרות שאינו משמש כטיפול באפילפסיה, נמצא כי MPA מפחית את תדירות ההתקפים ואינו מקיים אינטראקציה עם תרופות אנטי אפילפטיות. MPA אינו מפריע לקרישת הדם ונראה כמשפר את פרמטרי הדם עבור נשים עם אנמיה חרמשית. באופן דומה, נראה כי MPA אינו משפיע על חילוף החומרים בכבד, ועשוי לשפר את שחמת המרה הראשונית ואת הפטיטיס פעילה כרונית. נשים הנוטלות MPA עשויות לחוות דימום ווסתי מועט זמן קצר לאחר התחלת הטיפול התרופתי, אך בדרך כלל אינה רצינית מספיק כדי לדרוש התערבות רפואית. בשימוש ארוך יותר יכולה להופיע אמנוריאה (היעדר מחזור) כמו גם מחזור לא סדיר המהווה מקור עיקרי לאי שביעות רצון, אם כי שניהם עלולים לגרום לשיפורים עם מחסור בברזל וסיכון למחלות דלקתיות באגן ולעיתים קרובות אינם מביאים להפסקת הטיפול התרופתי[33].

מניעת הריון[עריכת קוד מקור | עריכה]

DMPA, תחת שמות מותגים כגון Depo-Provera ו-Depo-SubQ Provera 104, משמש למניעת הריון הורמונלית כאמצעי מניעה עמיד לטווח ארוך הניתן להזרקה של פרוגסטוגן בלבד למניעת הריון בנשים[34][35]. הוא ניתן בזריקה תוך שרירית או תת-עורית ויוצר מחסן עמיד, שממנו הוא משתחרר לאט במשך תקופה של מספר חודשים. אם הוא ניתן לאחר חמשת הימים הראשונים של המחזור, לוקח לו כשבוע להשפיע. לעומת זאת, אם ניתן במהלך חמשת הימים הראשונים של המחזור, תוקפו יהיה מיידי. ההערכות של שיעורי הכישלונות בשנה הראשונה הן כ-0.3%[36]. MPA יעיל במניעת הריון, אך אינו מציע הגנה מפני זיהומים המועברים במגע מיני (STIs-sexually transmitted infections).

יעילות

שיעור הכישלון של TRUSSEL המוערך בשנה הראשונה עבור DMPA כממוצע של שיעורי הכישלונות בשבעה ניסויים קליניים ב-0.3%[37][38]. הוא נחשב לשימוש מושלם מכיוון שהניסויים הקליניים מדדו את היעילות במהלך השימוש בפועל ב-DMPA שהוגדרה כלא יותר מ-14 או 15 שבועות לאחר ההזרקה (כלומר, איחור של לא יותר משבוע או שבועיים לזריקה הבאה). לפני 2004, שיעור כשל השימוש הטיפוסי של טרסל ב-DMPA היה זהה לשיעור הכשלים המושלם שלו: 0.3%[39].

  • כישלון מוערך בשיעור 00.3% בשנה הראשונה של DMPA

יתרונות

לDMPA יש מספר יתרונות[40][41][42][43]-

1. יעיל מאוד במניעת הריון.

2. מוזרק מידי 12 שבועות. הפעולה המתמשכת היחידה היא להזמין זריקות מעקב כל 12 שבועות ולנטר תופעות לוואי כדי לוודא שאינן דורשות טיפול רפואי.

3. אין אסטרוגן. אין סיכון מוגבר לפקקת ורידים עמוקים, תסחיף ריאתי, שבץ מוחי או אוטם שריר הלב.

4. אינטראקציה תרופתית מינימלית (בהשוואה לאמצעיי מניעה הורמונליים אחרים).

5. ירידה בסיכון לסרטן רירית הרחם. DMPA מפחית את הסיכון לסרטן רירית הרחם ב-80%[44][45][46]. הסיכון המופחת לסרטן רירית הרחם בקרב משתמשי DMPA נובע הן מההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית הישירה של פרוגסטוגן על רירית הרחם והן מהירידה העקיפה של רמות האסטרוגן על ידי דיכוי התפתחות זקיקים בשחלות[47].

6. ירידה בסיכון לאנמיה מחוסר ברזל, מחלות דלקתיות באגן (PID), הריון חוץ רחמי, ושרירנים ברחם[48][49].

7. ירידה בתסמינים של אנדומטריוזיס.

8. ירידה בשכיחות של דיסמנוריאה ראשונית, כאבי ביוץ וציסטות שחלות תפקודיות.

9. ירידה בשכיחות התקפים בנשים עם אפילפסיה. בנוסף, בניגוד לרוב אמצעי המניעה ההורמונליים האחרים, יעילות אמצעי המניעה של DMPA אינה מושפעת מתרופות אנטי אפילפטיות מעוררות אנזימים[50].

10. ירידה בשכיחות ובחומרה של משברים באנמיה חרמשית בנשים עם אנמיה חרמשית[51].

משרד הבריאות של בריטניה מקדם באופן פעיל שימוש ארוך טווח באמצעי מניעה הפיכים מאז 2008, במיוחד עבור צעירים[52], בהמשך להנחיות המכון הלאומי לבריאות ומצוינות קלינית מאוקטובר 2005[53]. מתן עצות לגבי שיטות אמצעי מניעה אלו נכלל במסגרת 2009 איכות ותוצאות "תרגול טוב" לטיפול ראשוני[54].

השוואה[עריכת קוד מקור | עריכה]

המצדדים בטיפול הורמונלי ביו זהה מאמינים כי פרוגסטרון מאפשר פחות תופעות לוואי ואיכות חיים משופרת בהשוואה לMPA[55]. הראיות להשקפה זאת נבדקו. MPA נספג טוב יותר כאשר נלקח דרך הפה עם זמן מחצית חיים ארוך בהרבה, המוביל לרמות דם יציבות יותר[56], אם כי זה עלול להוביל לרגישות גדולה יותר בשדיים ובדימום נרתיקי ספורדי יותר[57]. שתי התרכובות אינן מבדילות ביכולתן לדכא היפרפלזיה של רירית הרחם ואינן מגדילות את הסיכון לתסחיף ריאתי[58]. שתי התרופות הללו לא הושוו בצורה מספקת בבדיקות ישירות לשם מסקנות ברורות לגבי בטיחות ועליונות בשימוש[59].

צורות זמינות[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA זמין לבד בצורה של טבליות פומיות של 2.5, 5 ו-10 מ"ג, כמו תרחיף מימי מיקרו-גבישי של 150 מ"ג/מ"ל (1 מ"ל) או 400 מ"ג/מ"ל (2.5 מ"ל) להזרקה תוך שרירית, וכ-104 מ"ג ( 0.65 מ"ל של 160 מ"ג/מ"ל) תרחיף מימי מיקרו-גבישי להזרקה תת-עורית[60][61]. הוא משווק בצורה של 100, 200, 250, 400 ו-500 מ"ג טבליות דרך הפה; 500 ו-1,000 מ"ג תרחיפים דרך הפה; וכן בתור תרחיף מימי מיקרו-גבישי 50 מ"ג/מ"ל להזרקה תוך שרירית[62][63]. תרחיף מימי מיקרו-גבישי 100 מ"ג/מ"ל להזרקה תוך שרירית היה זמין בעבר גם כן[64]. בנוסף לניסוחים של תרופה בודדת, MPA זמין בצורה של טבליות דרך הפה בשילוב עם אסטרוגנים מצומדים (CEEs), אסטרדיול ואסטרדיול ולרט לשימוש בטיפול הורמונלי בגיל המעבר, והוא זמין בשילוב עם אסטרדיול ציפיונאט במימי מיקרו-גבישי. השעיה כאמצעי מניעה משולב להזרקה[3][4][65][66]. Depo-Provera הוא שם המותג לתרחיף מימי מיקרו-גבישי של DMPA בנפח 150 מ"ג הניתנת בהזרקה תוך שרירית. יש להזריק את הזריקה לשריר הירך, הישבן או הדלתא ארבע פעמים בשנה (כל 11 עד 13 שבועות), דבר זה מספק הגנה מיידית בהיריון כבר לאחר ההזרקה הראשונה[67]. Depo-subQ Provera 104 הוא וריאציה של ה-DMPA התוך-שרירי המקורי שהוא במקום מנה מיקרו-גבישית של 104 מ"ג בתרחיף מימי הניתנת בהזרקה תת-עורית. הוא מכיל 69% מה-MPA שנמצא בפורמולת ה-DMPA התוך-שרירית המקורית. ניתן להזריק באמצעות מחט הזרקה קטנה יותר המכניסה את התרופה ממש מתחת לעור, במקום לתוך השריר, בבטן או בירך. הזרקה תת-עורית זו מפחיתה את תופעות הלוואי של DMPA תוך שמירה על כל היתרונות של ה-DMPA התוך שרירי המקורי.

מינון[עריכת קוד מקור | עריכה]

המינון היומי המוגדר הוא 1.67 מיליגרם בהזרקה[68]. מינון זה ניתן בדרך כלל כ-150 מ"ג כל 13 שבועות או 3 חודשים כאשר משתמשים בו למניעת הריון[69].

התנגדויות[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA אינו מומלץ בדרך כלל בגלל סיכון בריאותי גדול או משום שהוא אינו מצוין במקרים הבאים[70][71]. מצבים בהם הסיכונים התאורטיים עולים על היתרונות של שימוש בDMPA-

  • מצב בו גורמי סיכון מרובים למחלות לב וכלי דם.
  • פקקת ורידים עמוקים נוכחית או תסחיף ריאתי.
  • כאב ראש (מיגרנה) בזמן שימוש בDMPA.
  • לפני הערכה של דימום נרתיקי בלתי מוסבר החשוד כמצב חמור.
  • היסטוריה של סרטן שד וללא עדות למחלה נוכחית במשך 5 שנים.
  • מחלת כבד פעילה: (דלקת כבד נגיפית חריפה, שחמת דחופה חמורה, גידולי כבד שפירים או ממאירים).
  • מצבים המעוררים דאגה למחסור באסטרוגן והפחתת רמות ה-HDL שמגבירים באופן תאורטי את הסיכון הקרדיווסקולרי:
  • יתר לחץ דם עם מחלות כלי דם.
  • מחלת לב איסכמית עכשווית או היסטוריה שלה.
  • היסטוריה של שבץ מוחי.
  • סוכרת מעל 20 שנה או עם נפרופתיה/רטינופתיה/נוירופתיה או מחלת כלי דם.

מצבים בהם אין להשתמש בDMPA-

  • סרטן שד כיום או בעבר (גידול רגיש הורמונלי).

מצבים בהם אין עדות לשימוש אך השימוש אסור-

  • הריון.

MPA לא מומלץ לשימוש לפני הווסת, לפני או במהלך התאוששות מניתוח[72].

תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

עבור נשים, ההשפעות השליליות הנפוצות ביותר של MPA הן אקנה, שינויים בזרימת הווסת ונמנום. אם MPA נלקח בהריון, עלול לגרום למומים מולדים. תופעות לוואי נפוצות אחרות כוללות רגישות בשדיים, עלייה בשיער הפנים, ירידה בשיער הקרקפת, קושי להירדם, כאבי בטן וירידה או עלייה במשקל[73].גם ירידה בחשק המיני דווחה כתופעת לוואי של MPA בנשים[74]. DMPA יכול להשפיע על דימום הווסת. לאחר שנה של שימוש, 55% מהנשים חוות אמנוריאה (החמצת מחזור); לאחר שנתיים, השיעור עולה ל-68%. בחודשי השימוש הראשונים דווח על "דימום או כתמים לא סדירים או בלתי צפויים, או, לעיתים רחוקות, דימום כבד או מתמשך"[75]. נראה כי MPA אינו קשור למחסור בוויטמין B12[76]. נתונים על עלייה במשקל עם DMPA גם אינם עקביים[77][78]. עבור טיפול בסרטן השד, במינונים גבוהים, MPA עלול לגרום לעלייה במשקל ועלול להחמיר סוכרת ובצקת (במיוחד בפנים). תופעות הלוואי מגיעות לשיא לאחר חמישה שבועות, ומופחתות עם מינונים נמוכים יותר. תופעות שכיחות פחות עשויות לכלול פקקת (לא ברור אם זה באמת סיכון, אך לא ניתן לשלול זאת), הטלת שתן כואבת, כאבי ראש, בחילות והקאות. כאשר משתמשים בו כצורה של טיפול במניעת אנדרוגנים בגברים, התלונות השכיחות יותר כוללות ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה, נפח שפיכה מופחת ותוך שלושה ימים, סירוס כימי. במינונים גבוהים במיוחד (המשמשים לטיפול בסרטן, לא למניעת הריון) MPA עלול לגרום לדיכוי יותרת הכליה ועלול להפריע לחילוף החומרים של פחמימות, אך אינו גורם לסוכרת[79].

כאשר משתמשים בה כצורה של אמצעי מניעה מוזרקים, יש חזרה מאוחרת של הפוריות. החזרה הממוצעת לפוריות היא 9 עד 10 חודשים לאחר ההזרקה האחרונה, מה שלוקח יותר זמן לנשים עם עודף משקל או השמנת יתר. עד 18 חודשים לאחר ההזרקה האחרונה, הפוריות זהה לזו של משתמשים לשעבר באמצעי מניעה אחרים[80][81]. עוברים שנחשפו לפרוגסטוגנים הוכיחו שיעורים גבוהים יותר של מומים באברי המין, משקל לידה נמוך והריון חוץ רחמי מוגבר במיוחד כאשר MPA משמש כצורה מוזרקת של אמצעי מניעה ארוכי טווח. מחקר על הריונות מקריים בקרב נשים עניות בתאילנד מצא כי תינוקות שנחשפו ל-DMPA במהלך ההיריון היו בסיכון גבוה יותר למשקל לידה נמוך וסיכוי גבוה ב-80% מהרגיל למות בשנה הראשונה לחייהם[82].

שינויי מצב רוח

במהלך הזמן התעוררו חששות לגבי סיכון אפשרי לדיכאון ולשינויים במצב הרוח עם פרוגסטין כמו MPA, וזה הוביל לחוסר רצון של כמה רופאים ונשים להשתמש בהם[83][84]. עם זאת, בניגוד לאמונות הרווחות, רוב המחקרים מצביעים על כך שהפרוגסטינים אינם גורמים להשפעות פסיכולוגיות שליליות כגון דיכאון או חרדה[85]. סקירה שיטתית משנת 2018 של הקשר בין אמצעי מניעה מבוססי פרוגסטין ודיכאון כללה שלושה מחקרים גדולים של DMPA ולא דיווחה על שום קשר בין DMPA ודיכאון[86]. על פי סקירה משנת 2003 של DMPA, רוב המחקרים הקליניים שפורסמו מצביעים על כך ש-DMPA אינו קשור לדיכאון, והנתונים הכוללים תומכים ברעיון שהתרופה אינה משפיעה באופן משמעותי על מצב הרוח[87].

במחקר הגדול ביותר שהעריך את הקשר בין MPA ודיכאון עד כה, בו טופלו למעלה מ-3,900 נשים ב-DMPA למשך עד 7 שנים, שכיחות הדיכאון הייתה נדירה ב-1.5% ושיעור ההפסקות עקב דיכאון היה 0.5%[88][89]. מחקר זה לא כלל נתונים בסיסיים על דיכאון[90], ובשל שכיחות הדיכאון במחקר, ה-FDA דרש תיוג אריזה עבור DMPA לפיו יש לעקוב בקפידה בנשים עם דיכאון וכי יש להפסיק את הטיפול ב-DMPA אם הדיכאון חוזר על עצמו[91]. מחקר שלאחר מכן של 495 נשים שטופלו ב-DMPA במהלך שנה מצא שציון הדיכאון הממוצע ירד מעט בכל קבוצת המשתמשים הממשיכים מ-7.4 ל-6.7 (ב-9.5%) וירד בחמישון של אותה קבוצה עם הגבוה ביותר. ציוני דיכאון בקו הבסיס מ-15.4 ל-9.5 (ב-38%)[92]. בהתבסס על תוצאות מחקר זה ואחרים, החלה להיווצר קונצנזוס כי DMPA למעשה אינו מגביר את הסיכון לדיכאון ואינו מחמיר את חומרת הדיכאון הקיים[93][94][95].

בדומה למקרה של DMPA למניעת הריון הורמונלית, מחקר החלפת הלב והאסטרוגן/פרוגסטין (HERS), מחקר של 2,763 נשים לאחר גיל המעבר שטופלו ב-0.625 מ"ג ליום CEEs פומי בתוספת 2.5 מ"ג ליום MPA אוראלי או פלצבו במשך 36 חודשים כטיפול. שיטת טיפול הורמונלי בגיל המעבר, לא מצאה שינוי בתסמיני דיכאון[96][97]. עם זאת, כמה מחקרים קטנים דיווחו שפרוגסטינים כמו MPA עשויים לנטרל השפעות מועילות של אסטרוגנים נגד דיכאון[98][99].

השפעות ארוכות טווח

ה"Women's Health Initiative" חקרה את השימוש בשילוב של CEEs דרך הפה ו-MPA בהשוואה לפלסבו. המחקר הופסק בטרם עת כאשר התגלו סיכונים בלתי צפויים בעבר, במיוחד הממצא שלמרות שהתמותה מכל הסיבות לא הושפעה מהטיפול ההורמונלי, היתרונות של טיפול הורמונלי בגיל המעבר (הפחתת הסיכון לשבר בירך, סרטן המעי הגס ואנדומטריום וכל השאר סיבות מוות) קוזזו על ידי סיכון מוגבר למחלת לב כלילית, סרטן השד, שבץ מוחי ותסחיף ריאתי[100]. עם זאת, המחקר התמקד ב-MPA בלבד והעלה את התועלת מול הסיכונים לכל הפרוגסטוגנים - מסקנה שאותרה על ידי מספר חוקרים כלא מוצדקת ומובילה להימנעות מיותרת מ-HRT עבור נשים רבות שכן הפרוגסטוגנים אינם זהים[101].

בשילוב עם CEEs, MPA נקשר לסיכון מוגבר לסרטן השד, דמנציה ופקקת בעין. בשילוב עם אסטרוגנים באופן כללי, MPA עשוי להגביר את הסיכון למחלות לב וכלי דם, עם קשר חזק יותר כאשר משתמשים בו נשים לאחר גיל המעבר הנוטלות גם CEEs. בגלל האינטראקציות הבלתי צפויות הללו הסתיים מחקר יוזמת בריאות הנשים בשלב מוקדם עקב הסיכונים הנוספים של טיפול הורמונלי בגיל המעבר, וכתוצאה מכך ירידה דרמטית במרשמים חדשים והן בחידוש מרשמים לטיפול הורמונלי[102][103]. מחקרים ארוכי טווח של משתמשים ב-DMPA מצאו סיכון מוגבר קל או לא מוגבר לסרטן השד. עם זאת, אוכלוסיית המחקר אכן הראתה סיכון מוגבר מעט לסרטן שד במשתמשים אחרונים (שימוש ב-DMPA בארבע השנים האחרונות) מתחת לגיל 35, בדומה לזה שנראה בשימוש בגלולות משולבות למניעת הריון[104].

קרישי דם DMPA נקשר במספר מחקרים עם סיכון גבוה יותר לתרומבואמבוליזם ורידי (VTE) כאשר משתמשים בו כצורה של אמצעי מניעה עם פרוגסטוגן בלבד בנשים לפני גיל המעבר[105][106][107][108]. העלייה בשכיחות של VTE נעה בין פי 2.2 לפי 3.6[109][110][111][112]. סיכון מוגבר ל-VTE עם DMPA הוא בלתי צפוי, שכן ל-DMPA יש השפעה מועטה או ללא השפעה על קרישה וגורמים פיברינוליטים ופרוגסטגנים כשלעצמם בדרך כלל אינם מגבירים את הסיכון לפקקת[117][118]. נטען כי השכיחות הגבוהה יותר עם DMPA משקפת מרשם מועדף של DMPA לנשים הנחשבות בסיכון מוגבר ל-VTE. לחלופין, ייתכן ש-MPA עשוי להיות חריג בקרב פרוגסטין במונחים של סיכון VTE[119]. מטה-אנליזה משנת 2018 דיווחה כי MPA היה קשור לסיכון גבוה פי 2.8 ל-VTE מאשר פרוגסטין אחרים[120]. ייתכן שפעילות הגלוקוקורטיקואידים של MPA עלולה להגביר את הסיכון ל-VTE[121][122].

צפיפות העצם

DMPA יכול לגרום להפחתה בצפיפות העצם עבור נשים לפני גיל המעבר ועבור גברים בשימוש לבד, ללא אסטרוגן, במיוחד במינונים גבוהים. אם כי הדבר הפיך לרמה נורמלית גם לאחר שנים של שימוש. ב-17 בנובמבר 2004, מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית שם על התווית אזהרת קופסה שחורה, המציינת כי קיימות השפעות שליליות אפשריות של אובדן צפיפות מינרלים בעצם[123][124]. למרות שזה גורם לאובדן עצם זמני, רוב הנשים משחזרות את צפיפות העצם שלהן לחלוטין לאחר הפסקת השימוש[125]. ארגון הבריאות העולמי (WHO) ממליץ שלא להגביל את השימוש. המכללה האמריקאית למיילדות וגניקולוגים מציינת שההשפעות השליליות הפוטנציאליות על BMD מתאזנות אל מול ההשפעות השליליות הידועות של הריון לא מכוון תוך שימוש בשיטות אחרות למניעת הריון או ללא שיטה, במיוחד בקרב מתבגרים[126][127]. שלושה מחקרים העלו כי אובדן עצם הינו הפיך לאחר הפסקת הטיפול ב-DMPA[128][129][130]. מחקרים אחרים העלו כי ההשפעה של שימוש ב-DMPA על צפיפות העצם לאחר גיל המעבר היא מינימלית, אולי בגלל שמשתמשי DMPA חווים פחות אובדן עצם בגיל המעבר. שימוש לאחר שיא מסת עצם מתקשר למחזור עצם מוגבר אך מתבטא ללא ירידה בצפיפות המינרלים של העצם[131]. ארגון הבריאות העולמי, ה-FDA ממליץ שלא להשתמש ב-DMPA במשך יותר משנתיים, אלא אם אין אמצעי מניעה חלופיים בר-קיימא, עקב חשש לאובדן עצם[132]. עם זאת, חוות דעת של ועדה משנת 2008 מהקונגרס האמריקאי של מיילדות וגינקולוגים (ACOG) מייעצת לספקי שירותי בריאות שחששות לגבי אובדן צפיפות מינרלים בעצם לא ימנעו מרשם או המשך של DMPA מעבר לשנתיים של שימוש[133].

סיכון לנגיף הכשל החיסוני (HIV) קיימת אי ודאות לגבי הסיכון של הדבקה בנגיף הכשל החיסוני בקרב משתמשי DMPA, כמה מחקרים תצפיתיים שנעשו מצביעים על סיכון מוגבר להדבקה בHIV בקרב נשים המשתמשות ב-DMPA, בעוד שאחרים לא[134]. ארגון הבריאות העולמי פרסם הצהרות בפברואר 2012 וביולי 2014, לפיהם הנתונים אינם מצדיקים לשנות את המלצתם של אי הגבלה - זכאות רפואית למניעת הריון (MEC) קטגוריה 1 - על השימוש ב-DMPA בנשים בסיכון גבוה ל-HIV[135][136]. שתי מטא-אנליזות של מחקרים תצפיתיים באפריקה שמדרום לסהרה פורסמו בינואר 2015[137]. הם מצאו עלייה של פי 1.4 עד פי 1.5 בסיכון לרכישת HIV עבור משתמשי DMPA ביחס ללא שימוש באמצעי מניעה הורמונליים. בינואר 2015, הפקולטה לבריאות מינית ופורייתית של הקולג' המלכותי למיילדות וגינקולוגים פרסמה הצהרה שבה אישרה כי אין סיבה לייעץ שלא להשתמש ב-DMPA בבריטניה אפילו לנשים ב"סיכון גבוה" להידבק ב-HIV[138]. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של הסיכון להידבקות ב-HIV במשתמשי DMPA שפורסמה בסתיו 2015 קבעה כי "הראיות האפידמיולוגיות והביולוגיות מעידות כעת על הוכחה משכנעת ש-DMPA מוסיף באופן משמעותי לסיכון של העברת HIV מזכר לנקבה"[139]. בשנת 2019, מחקר אקראי מבוקר לא מצא קשר משמעותי בין שימוש ב-DMPA לבין HIV[140].

הנקה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA יכול להיות משומש עבור אימהות מניקות. אם הוא ניתן מיד לאחר הלידה, הדבר עלול לגרום לדימום כבר, לכן עדיף לדחות את השימוש בו עד שישה שבועות לאחר הלידה. אם האם לא מניקה, ניתן להשתמש בו תוףך חמישה ימים מהלידה. בעוד מחקר הראה "אין הבדל משמעותי במשקלי לידה או שכיחות של מומים מולדים" ו"אין שינוי משמעותי בחסינות למחלות זיהומיות הנגרמות מחלב אם המכיל DMPA", תת-קבוצה של תינוקות שאימהותיהם החלו ב-DMPA יומיים לאחר הלידה היו עם 75 אחוז גבוה יותר של שכיחות ביקורי רופא עבור מחלות זיהומיות במהלך שנת חייהם הראשונה[141]. מחקר גדול יותר עם מעקב ארוך יותר הגיע למסקנה ש"שימוש ב-DMPA במהלך הריון או הנקה אינו משפיע לרעה על הגדילה וההתפתחות ארוכת הטווח של ילדים". מחקר זה ציין גם כי "לילדים עם חשיפה ל-DMPA במהלך ההיריון וההנקה היה סיכון מוגבר לצמיחה לא מיטבית בגובה", אך כי "לאחר התאמה לגורמים סוציו-אקונומיים על ידי רגרסיה לוגיסטית מרובה, לא היה סיכון מוגבר לפגיעה בצמיחה בקרב ה-DMPA- ילדים חשופים". המחקר גם ציין כי ההשפעות של חשיפה ל-DMPA על ההתבגרות דורשות מחקר נוסף, שכן נצפו כל כך מעט ילדים מעל גיל 10[142].

מינון יתר[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA נחקר במינונים "מאסיביים" של עד 5,000 מ"ג ליום דרך הפה ו-2,000 מ"ג ליום באמצעות הזרקה תוך שרירית, ללא בעיות סבילות או בטיחות גדולות שתוארו[143][144][145]. מנת יתר אינה מתוארת בתוויות המוצר של מנהל המזון והתרופות (FDA) עבור MPA המוזרק (Depo-Provera או Depo-SubQ Provera 104)[146][147]. בתווית המוצר של ה-FDA עבור MPA דרך הפה (Provera), מצוין כי מנת יתר של אסטרוגן ופרוגסטין עלולה לגרום לבחילות והקאות, רגישות בשדיים, סחרחורת, כאבי בטן, נמנום, עייפות ודימום גמילה. על פי התווית, הטיפול במנת יתר צריך להיות מורכב מהפסקת הטיפול ב-MPA וטיפול סימפטומטי[148].

אינטראקציות עם תרופות אחרות[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA מגביר את הסיכון לסרטן שד, דמנציה ופקקת בשימוש בשילוב עם CEEs לטיפול בתסמיני גיל המעבר[149]. כאשר משתמשים בו כאמצעי מניעה, MPA בדרך כלל אינו מקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות. השילוב של MPA עם aminoglutethimide לטיפול בגרורות מסרטן השד נקשר לעלייה ברמת דיכאון[150].

פרמקולוגיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פרמקודינמיקה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA פועל כאגוניסט של קולטני פרוגסטרון, אנדרוגן וגלוקוקורטיקואידים (PR, AR ו-GR, בהתאמה)[151], מפעיל את הקולטנים הללו עם ערכי EC 50 של כ-0.01 ננומטר, 1 ננומטר ו-10 ננומטר, בהתאמה[152]. הוא בעל זיקה זניחה לקולטן לאסטרוגן. התרופה יש זיקה גבוהה יחסית עבור קולטן מינרלוקורטיקואידים, אך למרות זאת, אין לה מינרלוקורטיקואידים או אנטימינרלוקורטיקואידים פעילות[153]. הפעילויות הפנימיות של MPA בהפעלת ה-PR וה-AR דווחו כשוות ערך לפחות לאלו של פרוגסטרון ודיהידרוטסטוסטרון (DHT), בהתאמה, מה שמצביע על כך שהוא אגוניסט מלא של הקולטנים הללו[154].

פעילות פרוגסטוגנית[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA הוא אגוניסט חזק של קולטן פרוגסטרון עם זיקה ויעילות דומים ביחס לפרוגסטרון[155]. בעוד שני MPA ו אנלוגי deacetylated שלה מאדרוקסיפרוגאסטארון נקשרים ולהתייסר ה- PR, יש MPA כ 100 גבוה פי מחייב זיקה ו transactivation עוצמה בהשוואה[156]. ככזה, בניגוד ל-MPA, מדרוקסיפרוגסטרון אינו נמצא בשימוש קליני, למרות שהוא ראה שימוש מסוים ברפואה וטרינרית[157]. המינון הפומי של MPA הנדרש לעיכוב הביוץ (כלומר, המינון היעיל של אמצעי מניעה) הוא 10 מ"ג ליום, ואילו 5 מ"ג ליום לא היה מספיק כדי לעכב את הביוץ בכל הנשים[158]. בהתאם לכך, המינון של MPA בשימוש באמצעי מניעה פומיים בעבר היה 10 מ"ג לטבליה[159]. לשם השוואה ל-MPA, מינון הפרוגסטרון הנדרש לעיכוב הביוץ הוא 300 מ"ג ליום, ואילו זה של נגזרות 19-נורטסטוסטרון נורתיסטרון ונורתיסטרון אצטט הוא רק 0.4 עד 0.5 מ"ג ליום[160].

מנגנון הפעולה של אמצעי מניעה עם פרוגסטוגן בלבד כמו DMPA תלוי בפעילות הפרוגסטוגן ובמינון. אמצעי מניעה במינון גבוה של פרוגסטוגן בלבד, כגון DMPA, מעכבים את התפתחות הזקיקים ומונעים ביוץ כמנגנון הפעולה העיקרי שלהם[161][162]. הפרוגסטוגן מקטין את תדירות הדופק של שחרור הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) על ידי ההיפותלמוס, מה שמקטין את שחרור ההורמון ממריץ הזקיקים (FSH) והורמון הלוטיניזציה (LH) על ידי יותרת המוח הקדמית. ירידה ברמות של FSH מעכבת את התפתחות הזקיקים, ומונעת עלייה ברמות האסטרדיול. משוב שלילי של פרוגסטוגן והיעדר משוב חיובי של אסטרוגן על שחרור LH מונעים עליית LH. עיכוב התפתחות זקיקים והיעדר עליית LH מונעים ביוץ[163][164]. מנגנון פעולה משני של כל אמצעי המניעה המכילים פרוגסטוגן הוא עיכוב חדירת הזרע על ידי שינויים בריר צוואר הרחם[165]. עיכוב בתפקוד השחלות במהלך שימוש ב-DMPA גורם לאנדומטריום להיות דק ואטרופי. שינויים אלו באנדומטריום יכולים, תאורטית, למנוע השתלה. עם זאת, מכיוון ש-DMPA יעיל מאוד בעיכוב ביוץ וחדירת זרע, האפשרות להפריה זניחה. אין נתונים זמינים תומכים במניעת השתלה כמנגנון פעולה של DMPA[166].

השפעות אנטיגונדוטרופיות ואנטיקורטיקוטרופיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA מדכא את צירי ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA) וההיפותלמוס-יותרת המוח-גונדאלי (HPG) במינונים מספקים, וכתוצאה מכך ירידה ברמות של גונדוטרופינים, אנדרוגנים, אסטרוגנים, הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי (ACTH) וקורטיזול, כמו גם רמות מין. גלובולין קושר הורמונים (SHBG)[167]. ישנן עדויות לכך שההשפעות המדכאות של MPA על ציר ה-HPG מתווכות על ידי הפעלה של ה-PR וה-AR בבלוטת יותרת המוח[168][169]. בשל השפעותיו על רמות האנדרוגנים, MPA יכול לייצר השפעות אנטי-אנדרוגניות פונקציונליות חזקות, והוא משמש בטיפול במצבים תלויי אנדרוגן כגון התבגרות מוקדמת אצל בנים והיפר -מיניות אצל גברים[170]. בנוסף, מכיוון שהתרופה מדכאת גם את רמות האסטרוגן, MPA יכול לייצר השפעות אנטי-אסטרוגניות פונקציונליות חזקות באופן דומה, הוא משמש לטיפול במצבים תלויי אסטרוגן כגון התבגרות מוקדמת בבנות ואנדומטריוזיס בנשים. עקב רמות אסטרוגן נמוכות, השימוש ב-MPA ללא אסטרוגן מהווה סיכון לירידה בצפיפות המינרלים של העצם ותסמינים אחרים של מחסור באסטרוגן[171].

נמצא כי MPA אוראלי מדכא את רמות הטסטוסטרון בגברים בכ-30% (מ-831 ng/dL עד 585 ng/dL) במינון של 20 מ"ג ליום, בכ-45 עד 75% (ממוצע 60%; עד 150-400 ng/dL) במינון של 60 מ"ג ליום[172][173][174], ובערך 70 עד 75% (מ-832-862 ng/dL ל-214–251 ng/dL) במינון של 100 מ"ג ליום[175][176]. מינונים של MPA דרך הפה של 2.5 עד 30 מ"ג ליום בשילוב עם אסטרוגנים שימשו כדי לסייע בדיכוי רמות הטסטוסטרון בנשים טרנסג'נדריות[177][178][179][180][181][182]. מינונים גבוהים מאוד של MPA תוך שרירי של 150 עד 500 מ"ג לשבוע (אך עד 900 מ"ג לשבוע) יכול לדכא את רמות הטסטוסטרון לפחות מ-100 נ"ג/ד"ל[183][184]. המינון הראשוני הטיפוסי של MPA תוך שרירי לדיכוי טסטוסטרון אצל גברים עם פרפיליה הוא 400 או 500 מ"ג לשבוע[185].

פעילות אנדרוגנית[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA הוא אגוניסט מלא וחזק של AR. הפעלתו של ה-AR עשויה למלא תפקיד חשוב ועיקרי בהשפעות האנטי-גונדוטרופיות שלו ובהשפעותיו המועילות נגד סרטן השד[186][187][188]. עם זאת, למרות ש-MPA עשוי לייצר תופעות לוואי אנדרוגניות כמו אקנה והירסוטיזם אצל חלק מהנשים[189][190], הוא עושה זאת לעיתים רחוקות, וכאשר תסמינים כאלה מתרחשים, הם נוטים להיות קלים, ללא קשר למינון בו נעשה שימוש[191]. למעשה, ככל הנראה בשל הפעולות המדכאות שלו ברמות האנדרוגן, דווח כי MPA בדרך כלל יעיל מאוד בשיפור תסמינים קיימים של הירסוטיזם בנשים עם המצב[192][193]. יתר על כן, MPA רק לעיתים נדירות גורם להשפעות אנדרוגניות כלשהן בילדים עם התבגרות מוקדמת, אפילו במינונים גבוהים מאוד[194]. הסיבה להיעדר הכללי של השפעות ויריליזציה עם MPA, למרות שהוא נקשר ומפעיל את ה-AR בזיקה גבוהה ופעולה זו עשויה לשחק תפקיד חשוב ברבות מהשפעותיו הפיזיולוגיות והטיפוליות, אינה ברורה לחלוטין. עם זאת, נמצא כי MPA מקיים אינטראקציה עם ה-AR בצורה שונה בהשוואה לאגוניסטים אחרים של הקולטן כגון דיהידרוטסטוסטרון (DHT). נראה כי התוצאה של הבדל זה היא ש-MPA נקשר ל-AR עם זיקה ופעילות פנימית דומה לזו של DHT, אך דורש ריכוזים גבוהים יותר של פי 100 עבור אינדוקציה דומה של שעתוק גנים, ובו בזמן. לא נוגד את פעילות התעתיק של אנדרוגנים תקינים כמו DHT בשום ריכוז. לפיכך, זה עשוי להסביר את הנטייה הנמוכה של MPA לייצור תופעות לוואי אנדרוגניות[195].

MPA מראה השפעות אנדרוגניות חלשות על סינתזת חלבון הכבד, בדומה לפרוגסטינים אנדרוגניים חלשים אחרים כמו מגסטרול אצטט ונגזרות 19-נורטסטוסטרון[196][197]. למרות שהוא אינו נוגד עליות הנגרמות על ידי אסטרוגן ברמות הטריגליצרידים וכולסטרול HDL, DMPA כל שבוע אחר עשוי להפחית את רמות הכולסטרול HDL[198]. בנוסף, נמצא כי MPA מדכא את ייצור גלובולין קושר הורמוני מין (SHBG) על ידי הכבד[199][200][201]. במינון של 10 מ"ג ליום MPA דרך הפה, נמצא כי הוא מפחית את רמות ה-SHBG במחזור ב-14 עד 18% בנשים הנוטלות 4 מ"ג ליום אסטרדיול ולרט דרך הפה[202]. לעומת זאת, במחקר ששילב 2.5 מ"ג ליום MPA אוראלי עם אסטרוגנים פומיים שונים, לא הובחנה השפעה של MPA על עליות הנגרמות על ידי אסטרוגן ברמות SHBG[203]. במחקר אחר, במינון גבוה יותר, רמות ה-SHBG היו נמוכות ב-59% בקבוצת נשים שטופלו ב-50 מ"ג ליום MPA פומי בלבד ביחס לקבוצת ביקורת לא מטופלת של נשים[204].

בניגוד לסטרואידים הקשורים מגסטרול אצטט וציפרוטרון אצטט, MPA אינו אנטגוניסט ל-AR ואין לו פעילות אנטי-אנדרוגנית ישירה[205]. ככזה, למרות ש-MPA מתואר לפעמים כאנטיאנדרוגן, הוא אינו אנטיאנדרוגן "אמיתי" (כלומר, אנטגוניסט AR)[206].

פעילות גלוקוקורטיקואידים[עריכת קוד מקור | עריכה]

כאגוניסט של ה-GR, ל-MPA יש פעילות גלוקוקורטיקואידית, וכתוצאה מכך עלול לגרום לתסמינים של תסמונת קושינג[207], סוכרת סטרואידים ואי ספיקת יותרת הכליה במינונים גבוהים מספיק[208].הוצע כי הפעילות הגלוקוקורטיקואידית של MPA עשויה לתרום לאובדן עצם[209]. הפעילות הגלוקוקורטיקואידית של MPA עשויה גם לגרום להגברת הוויסות של הקולטן לתרומבין בדפנות כלי הדם, מה שעשוי לתרום להשפעות מעודדות קרישה של MPA ולסיכון לתרומבואמבוליזם ורידי וטרשת עורקים. הפעילות הגלוקוקורטיקואידית היחסית של MPA היא מהגבוהות מבין הפרוגסטינים בשימוש קליני[210].

עיכוב סטרואידגנזה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA נמצא כמעכב תחרותי של 3α-hydroxysteroid dehydrogenase של חולדה (3α-HSD)[211][212] מדובר על אנזים חיוני לטרנספורמציה של פרוגסטרון, deoxycorticosterone, ו-DHT לתוך מעכבות neurosteroids כגון allopregnanolone, THDOC, ו 3α-androstanediol, בהתאמה[213]. MPA תואר כחזק מאוד בעיכוב של עכברוש 3α-HSD, עם IC 50 של 0.2 מיקרומטר ו-K i (בהומוגנות אשכים של חולדה) של 0.42 מיקרומטר. עם זאת, נראה שעדיין לא אושר עיכוב של 3α-HSD על ידי MPA באמצעות חלבונים אנושיים, והריכוזים הנדרשים עם חלבוני חולדה הם הרבה מעל ריכוזים טיפוליים טיפוסיים של בני אדם[214][215]. MPA זוהה כמעכב תחרותי של 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ 5-4 isomerase II (3β-HSD II)[216]. אנזים זה חיוני לביו -סינתזה של סטרואידי מין וקורטיקוסטרואידים. ה-K i של MPA לעיכוב של 3β-HSD II הוא 3.0 מיקרומטר, ולפי הדיווחים ריכוז זה קרוב לרמות המחזוריות של התרופה המושגות על ידי מינונים טיפוליים גבוהים מאוד של MPA של 5 עד 20 מ"ג/ק"ג ליום (מינונים של 300 עד 1,200 מ"ג ליום עבור 60 ק"ג (132 לב) אדם). מלבד 3β-HSD II, אנזימים סטרואידוגניים אנושיים אחרים, כולל אנזים מחשוף שרשרת צד של כולסטרול (P450scc/CYP11A1) ו-17α -hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1), לא נמצאו מעוכבים על ידי MPA. MPA נמצא כיעיל בטיפול בהתבגרות מוקדמת בלתי תלויה בגונדוטרופין ובסרטן שד בנשים לאחר גיל המעבר במינונים גבוהים, ועיכוב של 3β-HSD II יכול להיות אחראי ליעילותו במצבים אלו[217].

אפנון אלוסטרי לקולטן GABA A[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפרוגסטרון, באמצעות טרנספורמציה לתוך neurosteroids כגון 5α-dihydroprogesterone, 5β-dihydroprogesterone, allopregnanolone, ו pregnanolone (מזורזת על ידי האנזימים 5α- ו 5β רדוקטאז ו 3α- ו 3β-HSD), הוא אפנן האלוסטריים חיובית של קולטן GABA A, והוא קשור למגוון השפעות המתווך על ידי תכונה זו כולל סחרחורת, הרגעה, מצבים היפנוטיים, שינויים במצב הרוח, חרדה והפרעות קוגניטיביות / זיכרון, כמו גם יעילות כנוגד פרכוסים בטיפול באפילפסיה קטמניאלית[218]. נמצא גם שהוא מייצר הרדמה באמצעות פעולה זו בבעלי חיים כשהם ניתנים במינונים גבוהים מספיק[219]. נמצא כי MPA מפחית באופן משמעותי את שכיחות ההתקפים בתוספת למשטרי נוגדי פרכוסים קיימים ב-11 מתוך 14 נשים עם אפילפסיה בלתי מבוקרת, וכן דווח כמעורר הרדמה בבעלי חיים, מה שמעלה את האפשרות שהוא עשוי לווסת את הקולטן ל- GABA A בדומה לזה פרוגסטרון[220].

MPA חולק כמה מאותם מסלולים מטבוליים של פרוגסטרון, ובאופן אנלוגי, ניתן להפוך אותו למטבוליטים כגון 5α-dihydro-MPA (DHMPA) ו-3α,5α-tetrahydro-MPA (THMPA). עם זאת, בניגוד למטבוליטים המופחתים של פרוגסטרון, נמצא כי DHMPA ו-THMPA אינם מווסתים את הקולטן GABA A. לעומת זאת, בניגוד לפרוגסטרון, MPA עצמו למעשה מווסת את הקולטן GABA A, אם כי בעיקר לא באתר הקישור של נוירוסטרואידים. עם זאת, במקום לפעול כמעצימה של הקולטן, נראה כי MPA פועל כמאפנן אלוסטרי שלילי. בעוד שהמטבוליטים המופחתים של פרוגסטרון מגבירים את הקישור של הבנזודיאזפין פלוניטרזפאם לקולטן GABA A במבחנה, MPA יכול לעכב חלקית את הקישור של פלוניטרזפאם עד 40% עם עיכוב חצי מרבי ב-1 מיקרומטר. עם זאת, ריכוזי MPA הנדרשים לעיכוב גבוהים ביחס לריכוזים טיפוליים, ומכאן שלפעולה זו יש כנראה רלוונטיות קלינית מועטה או בכלל. היעדר העצמה של קולטן GABA A על ידי MPA או המטבוליטים שלו מפתיע בהתחשב בהשפעות נוגדות הפרכוסים וההרדמה לכאורה של MPA שתוארו לעיל, והן נותרות בלתי מוסברות[221]. מחקרים קליניים תוך שימוש במינונים מסיביים של עד 5,000 מ"ג ליום MPA אוראלי ו-2,000 מ"ג ליום MPA תוך שרירי במשך 30 יום בנשים עם סרטן שד מתקדם דיווחו "ללא תופעות לוואי רלוונטיות", מה שמצביע על כך של-MPA אין פעולה ישירה משמעותית על הקולטן GABA A בבני אדם אפילו במינונים גבוהים במיוחד[222].

גירוי התיאבון[עריכת קוד מקור | עריכה]

למרות ש-MPA והתרופה הקשורה קרובה מגסטרול אצטט הם ממריצי תיאבון יעילים במינונים גבוהים מאוד[223], מנגנון הפעולה של ההשפעות המיטיבות שלהם על התיאבון אינו ברור לחלוטין. עם זאת, בסטרואידים, ציטוקינים, ואולי אנבוליים מנגנונים -related הם כל מחשבה ואולי להיות מעורבים, ועוד מספר שינויים במורד הזרם היו מעורבים, כולל גירוי של שחרור נוירופפטידים Y ב ההיפותלמוס, אפנון של ערוצי סידן בתוך ההיפותלמוס הוונטרומדיאלי, ועיכוב הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים כולל IL-1α, IL-1β, IL-6 ו- TNF-α, פעולות שכולן נקשרו לעלייה בתיאבון[224].

פעילות נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA ממריץ באופן חלש את התפשטותם של תאי סרטן השד MCF-7 במבחנה, פעולה שאינה תלויה ב-PRs הקלאסיים ומתווכת במקום זאת באמצעות רכיב הממברנה של קולטן פרוגסטרון-1 (PGRMC1). פרוגסטינים מסוימים אחרים פעילים גם הם בבדיקה זו, בעוד שפרוגסטרון פועל באופן נייטרלי[225]. לא ברור אם ממצאים אלו עשויים להסביר את הסיכונים השונים לסרטן השד שנצפו עם פרוגסטרון, דידרוסטרון ופרוגסטינים אחרים כגון מדרוקסיפרוגסטרון אצטט ונורתיסטרון במחקרים קליניים[226].

פרמקוקינטיקה[עריכת קוד מקור | עריכה]

קְלִיטָה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחקרים מעטים באופן מפתיע נערכו על הפרמקוקינטיקה של MPA במינונים חלופיים לאחר גיל המעבר[227]. הזמינות הביולוגית של MPA במתן דרך הפה היא כ-100%[228]. מנה פומית אחת של 10 נמצא כי מ"ג MPA מביא לרמות שיא של MPA של 1.2 עד 5.2 ng/mL בתוך 2 שעות של מתן באמצעות radioimmunoassay. בעקבות זאת, רמות ה-MPA ירדו ל-0.09 עד 0.35 ng/mL 12 שעות לאחר הניהול[229][230]. במחקר אחר, רמות השיא של MPA היו 3.4 עד 4.4 ng/mL בתוך 1 עד 4 שעות ניהול של 10 מ"ג MPA אוראלי באמצעות בדיקת רדיואימונית[231]. לאחר מכן, רמות ה-MPA ירדו ל-0.3 עד 0.6 ng/mL 24 שעות לאחר מתן. במחקר שלישי, רמות MPA היו 4.2 עד 4.4 ננוגרם/מ"ל לאחר מנה פומית של 5 מ"ג MPA ו-6.0 ng/mL לאחר מנה פומית של 10 מ"ג MPA, שניהם תוך שימוש גם ברדיואימוניות[232].

טיפול בנשים לאחר גיל המעבר עם 2.5 או 5 מ"ג ליום MPA בשילוב עם אסטרדיול ולרט במשך שבועיים נמצא כמגביר במהירות את רמות ה-MPA במחזור, עם ריכוזי יציבות שהושגו לאחר 3 ימים וריכוזי שיא המתרחשים בין 1.5 ל-2 שעות לאחר בליעה. עם 2.5 מ"ג ליום MPA, רמות התרופה היו 0.3 ng/mL (0.8 nmol/L) בנשים מתחת לגיל 60 ו-0.45 ng/mL (1.2 nmol/L) בנשים בנות 65 ומעלה, ועם 5 מ"ג ליום MPA, הרמות היו 0.6 ng/mL (1.6 nmol/L) בנשים מתחת לגיל 60 ובנשים מגיל 65 ומעלה[233][234]. לפיכך, רמות השטח מתחת לעקומה של התרופה היו 1.6 עד 1.8 גבוה פי כמה באלה שהיו בני 65 בני שנים ומעלה ביחס לאלה שהיו בני 60 גיל שנים ומטה. לפיכך, נמצאו רמות MPA משתנות עם הגיל, ול-MPA עשוי להיות סיכון מוגבר לתופעות לוואי בנשים קשישות לאחר גיל המעבר[235][236]. מחקר זה העריך את רמות MPA באמצעות נוזל-כרומטוגרפיה-ספקטרומטריית מסה טנדם (LC–MS/MS), שיטה מדויקת יותר לקביעות דם[237].

ניתן לתת טבליות MPA דרך הפה תת-לשונית במקום דרך הפה[238][239][240]. מתן MPA רקטלי נחקר גם הוא[241].

באמצעות מתן תוך שרירי של 150 מ"ג מיקרו-גבישי MPA בתרחיף מימי, התרופה ניתנת לזיהוי במחזור הדם תוך 30 דקות, ריכוזי הסרום משתנים אך בדרך כלל ברמה של 1.0 ng/mL (2.6 nmol/L) עבור 3 חודשים. בעקבות זאת, חלה ירידה הדרגתית ברמות ה-MPA, וניתן לזהות את התרופה במחזור גם בין 6 ל-9 חודשים לאחר ההזרקה[242]. גודל החלקיקים של גבישי MPA משפיע באופן משמעותי על קצב הספיגה שלו לגוף ממחסן הרקמה המקומי כאשר הוא משמש כתרחיף מימי מיקרו-גבישי באמצעות הזרקה תוך שרירית. גבישים קטנים יותר מתמוססים מהר יותר ונספגים מהר יותר, וכתוצאה מכך משך הפעולה קצר יותר. גודלי החלקיקים יכולים להיות שונים בין פורמולציות שונות של MPA, מה שעלול להשפיע על היעילות הקלינית והסבילות[243][244][245][246].

הפצה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הקישור לחלבון הפלזמה של MPA הוא 88%. הוא קשור באופן חלש לאלבומין ואינו קשור לגלובולין קושר הורמוני מין או גלובולין קושר קורטיקוסטרואידים[247][248].

חילוף חומרים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחצית החיים של פירוק MPA במתן דרך הפה דווחה כ-11.6 עד 16.6 שעות[249] ו-33 שעות[250], בעוד שזמן מחצית החיים של הפירוק עם הזרקה תוך שרירית ותת עורית של MPA מיקרו-גבישי בתרחיף מימי הם 50 ו-40 ימים, בהתאמה[251][252]. חילוף החומרים של MPA הוא בעיקר באמצעות הידרוקסילציה, כולל בעמדות C6β, C21, C2β ו-C1β, המתווך בעיקר באמצעות CYP3A4, אך גם מטבוליטים 3-ו-5-דיהידרו ו-3,5-טטרה-הידרו של MPA נוצר[253][254].דה-אצטילציה של MPA ושל המטבוליטים שלו (לדוגמה, מדרוקסיפרוגסטרון ) נצפתה כמתרחשת במחקר פרימטים לא אנושי במידה ניכרת גם כן (30 עד 70%)[255]. MPA ו/או המטבוליטים שלו עוברים גם חילוף חומרים באמצעות צימוד. C6α מתיל ו C17α acetoxy קבוצות של MPA לעשות את זה יותר עמיד המטבוליזם ולאפשר ספיגה גדולה יותר של פרוגסטרון אוראלי[256].

אלימינציה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA מסולק 20 עד 50% בשתן ו-5 עד 10% בצואה לאחר מתן תוך ורידי. פחות מ-3% מהמינון מופרש בצורה לא מצומדת[257].

=יחסי רמה השפעה[עריכת קוד מקור | עריכה]

במתן תוך שרירי, הרמות הגבוהות של MPA בדם מעכבות הורמון luteinizing וביוץ במשך מספר חודשים, עם ירידה נלווית בפרוגסטרון בסרום מתחת ל-0.4 נ"ג/מ"ל. הביוץ מתחדש כאשר רמות ה-MPA בדם יורדות מתחת ל-0.1 נ"ג/מ"ל. אסטרדיול בסרום נשאר בערך 50 pg/mL למשך כארבעה חודשים לאחר ההזרקה (בטווח של 10–92 pg/mL לאחר מספר שנים של שימוש), עולה ברגע שרמות MPA יורדות מתחת ל-0.5 נ"ג/מ"ל. גלי חום הם נדירים ואילו MPA נמצא ברמות דם משמעותיות בגוף, ואת נרתיק הבטנה נותרת לחה ומקומט. רירית הרחם עוברת ניוון, עם בלוטות קטנות וישרות וסטרומה מנותקת. ריר צוואר הרחם נשאר צמיג. בגלל רמות הדם היציבות שלו לאורך זמן והשפעות רבות המונעות הפריה, MPA הוא אמצעי יעיל מאוד למניעת הריון[258].

עקומות זמן-ריכוז[עריכת קוד מקור | עריכה]

כימיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA הוא סטרואיד פרגנין סינתטי ונגזרת של פרוגסטרון ו -17α-hydroxyprogesterone .באופן ספציפי, הוא 17α- אצטט אסתר של מאדרוקסיפרוגאסטארון או 6α- מפוגל אנלוגי של אצטט hydroxyprogesterone .MPA ידוע כימית כ-6α-methyl-17α-acetoxyprogesterone או כ-6α-methyl-17α-acetoxypregn-4-ene-3,20-dion, ושמו הגנרי הוא התכווצות של 6α-methyl- 17α-hydroxyprogesterone אצטט. MPA קשור קשר הדוק לנגזרות אחרות של 17α-hydroxyprogesterone כגון chlormadinone acetate, cyproterone acetate, and megestrol acetate, כמו גם למדרוגסטון ולנומגסטרול אצטט[259][260]. 9α- Fluoromedroxyprogesterone acetate (FMPA), אנלוג הפלואורו C9α של MPA ומעכב אנגיוגנזה עם עוצמה גדולה יותר בשני סדרי גודל בהשוואה ל-MPA, נחקר לטיפול הפוטנציאלי בסרטן אך מעולם לא שווק[261][262].

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA התגלה באופן עצמאי בשנת 1956 על ידי Syntex וחברת Upjohn . הוא הוצג לראשונה ב-18 ביוני 1959 על ידי חברת Upjohn[263][264][265][266] בארצות הברית תחת שם המותג Provera (2.5, 5 ו-10 טבליות מ"ג) לטיפול אמנוריאה, metrorrhagia, ועבור הפלה חוזרת[267][268]. פורמולציה תוך שרירית של MPA, הידועה כיום בשם DMPA (400 mg/mL MPA), הוצגה גם, תחת שם המותג Depo-Provera, בשנת 1960 בארצות הברית לטיפול בסרטן רירית הרחם וכליות[269]. MPA בשילוב עם אתיניל-אסטרדיול הוצג בשנת 1964 על ידי Upjohn בארצות הברית תחת שם המותג Provest (10 מ"ג MPA ו-50 מיקרוגרם טבליות אתיניל אסטרדיול) כאמצעי מניעה פומי, אך ניסוח זה הופסק בשנת 1970[270][271][272]. ניסוח זה שווק על ידי Upjohn מחוץ לארצות הברית תחת שמות המותג Provestral ו-Provestrol, בעוד Cyclo-Farlutal (או Ciclofarlutal) ו-Nogest-S[273] היו פורמולציות זמינות מחוץ לארצות הברית עם מינון שונה (5 מ"ג MPA ו-50 או 75 מיקרוגרם טבליות אתיניל אסטרדיול)[274][275]. לאחר התפתחותו בסוף שנות ה-50, DMPA הוערך לראשונה בניסויים קליניים לשימוש כאמצעי מניעה להזרקה בשנת 1963[276]. אפג'ון ביקש את FDA ל-DMPA תוך שרירי כאמצעי מניעה ארוך טווח תחת שם המותג Depo-Provera (150 מ"ג/מ"ל MPA) בשנת 1967, אך הבקשה נדחתה. עם זאת, ניסוח זה הוצג בהצלחה במדינות מחוץ לארצות הברית לראשונה בשנת 1969, והיה זמין ביותר מ-90 מדינות ברחבי העולם עד 1992[277]. Upjohn ניסה לקבל את אישור ה-FDA ל-DMPA כאמצעי מניעה שוב בשנת 1978, ושוב בשנת 1983, אך שני הבקשות נכשלו בדומה לבקשה משנת 1967[278][279]. עם זאת, בשנת 1992, התרופה אושרה לבסוף על ידי ה-FDA, תחת שם המותג Depo-Provera, לשימוש באמצעי מניעה. פורמולציה תת-עורית של DMPA הוצגה בארצות הברית כאמצעי מניעה תחת שם המותג Depo-SubQ Provera 104 (104) מ"ג/0.65 mL MPA) בדצמבר 2004, ולאחר מכן אושרה גם לטיפול בכאבי אגן הקשורים לאנדומטריוזיס[280]. MPA גם שווקה ברחבי העולם תחת שמות מותגים רבים אחרים כגון Farlutal, Perlutex ו- Gestapuran, בין היתר[3][281].

חברה ותרבות[עריכת קוד מקור | עריכה]

עלות[עריכת קוד מקור | עריכה]

העלות הסיטונאית בעולם המתפתח היא כ-0.59-1.57 דולר ארצות הברית לבקבוקון[11]. בבריטניה מנה זו עולה ל- NHS כ-6.01 פאונד[282]. בארצות הברית זה עולה פחות מ-25 דולר למנה נכון לשנת 2015[283]. ב-2017, זו הייתה התרופה ה-222 הנרשמת ביותר בארצות הברית, עם יותר משני מיליון מרשמים[284].

  • עלויות מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (ארצות הברית)
    עלויות מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (ארצות הברית)
  • מרשמים של מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (ארצות הברית)
    מרשמים של מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (ארצות הברית)

שמות כלליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

Medroxyprogesterone acetate הוא השם הגנרי של התרופה ושל ה- INN, USAN, BAN ו- JAN, בעוד ש-medrossiprogesterone הוא ה- DCIT ו- médroxyprogesterone ה- DCF של צורת האלכוהול החופשית שלו. ידוע גם בתור 6α-methyl-17α-acetoxyprogesterone ( MAP ) או 6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone acetate. שמות אחרים כוללים מתיל-אצטוקסיפרוגסטרון; מַפָּה; מתיפרגון; metipregnone; 6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone אצטט[285][286][3][287].

6α-methyl-17α-acetoxyprogesterone; 6α-methyl-17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dion acetate; ו-NSC-26386.

שמות המותג[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA משווק תחת מספר רב של שמות מותגים ברחבי העולם. שמות המותג העיקריים ביותר שלה הם פרוברה כטבליות דרך הפה ודפו-פרוברה כתרחיף מימי להזרקה תוך שרירית. פורמולציה של MPA כתרחיף מימי להזרקה תת-עורית זמינה גם בארצות הברית תחת שם המותג Depo-SubQ Provera 104. שמות מותגים אחרים של MPA שנוסחו לבד כוללים את Farlutal ו-Sayana לשימוש קליני ואת Depo-Promone, Perlutex, Promone-E ו-Veramix לשימוש וטרינרי. בנוסף לניסוחים של תרופה בודדת, MPA משווק בשילוב עם האסטרוגנים CEEs, אסטרדיול ואסטרדיול ולרט. שמות המותג של MPA בשילוב עם CEEs כטבליות דרך הפה במדינות שונות כוללים Prempro, Premphase, Premique, Premia ו-Premelle. שמות המותג של MPA בשילוב עם אסטרדיול כטבליות דרך הפה כוללים אינדיווינה וטרידסטרה[288][289][3].

זמינות[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA ו-DMPA אוראלי זמינים ברחבי העולם[3]. MPA אוראלי זמין גם לבד וגם בשילוב עם האסטרוגנים CEEs, אסטרדיול ואסטרדיול ולרט. DMPA רשום לשימוש כצורה של אמצעי מניעה ליותר מ-100 מדינות ברחבי העולם[3][290]. השילוב של MPA מוזרק ואסטרדיול ציפיונט מאושר לשימוש כצורה של אמצעי מניעה ב-18 מדינות[18].

דור[עריכת קוד מקור | עריכה]

פרוגסטין בגלולות למניעת הריון מקובצים לפעמים לפי דורות. בעוד שהפרוגסטין 19-נורטסטוסטרון מקובצים באופן עקבי לדורות, הפרוגסטינים בהריון שנמצאים או שימשו בגלולות למניעת הריון מושמטים בדרך כלל מסיווגים כאלה או מקובצים פשוט כ"שונות" או "הריונות"[291][292]. בכל מקרה, בהתבסס על תאריך הצגתו בניסוחים כאלה משנת 1964, MPA יכול להיחשב לפרוגסטין "הדור הראשון"[293].

מחלוקת[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחוץ לארצות הברית[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • בשנת 1994, כאשר אושרה DMPA בהודו, דיווח ה-India's Economic and Political Weekly כי "ה-FDA נתן סוף סוף רישיון לתרופה ב-1990 בתגובה לחששות לגבי פיצוץ האוכלוסין בעולם השלישי וחוסר הרצון של ממשלות העולם השלישי לתת רישיון לתרופה שלא. בעל רישיון במדינת המקור שלו"[294]. כמה מדענים וקבוצות נשים בהודו ממשיכות להתנגד ל-DMPA[295]. בשנת 2016, הודו הציגה DMPA depo-medroxyprogesterone IM במערכת הבריאות הציבורית[296].
  • הקואליציה הקנדית ל-Depo-Provera, קואליציה של אנשי מקצוע בתחום בריאות האישה וקבוצות הסברה, התנגדה לאישור DMPA בקנדה[297]. מאז אישור DMPA בקנדה ב-1997, הוגשה תובענה ייצוגית בסך 700 מיליון דולר נגד פייזר על ידי משתמשים ב-DMPA שפיתחו אוסטאופורוזיס. בתגובה, פייזר טענה כי היא עמדה בחובתה לחשוף ולדון בסיכונים של DMPA עם הקהילה הרפואית הקנדית[298].
  • ניסויים קליניים עבור תרופה זו לגבי נשים בזימבבואה היו שנויים במחלוקת ביחס להפרות של זכויות אדם וניסויים רפואיים באפריקה.
  • מחלוקת פרצה בישראל כאשר הממשלה הואשמה במתן DMPA לעולי אתיופיה ללא הסכמתם. כמה נשים טענו שאמרו להן שזה חיסון. ממשלת ישראל הכחישה את ההאשמות אך הורתה לארבעת הארגונים לתחזוקת הבריאות להפסיק את מתן זריקות ה-DMPA לנשים "אם יש ספק קלוש שהן לא הבינו את ההשלכות של הטיפול"[299].

ארצות הברית[עריכת קוד מקור | עריכה]

הייתה היסטוריה ארוכה ושנויה במחלוקת בנוגע לאישור DMPA על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי. היצרן המקורי, Upjohn, הגיש בקשה שוב ושוב לאישור. הוועדות המייעצות של ה-FDA המליצו פה אחד על אישור ב-1973, 1975 ו-1992, וכך גם הצוות הרפואי המקצועי של ה-FDA, אך ה-FDA דחה שוב ושוב את האישור. בסופו של דבר, ב-29 באוקטובר 1992, ה-FDA אישר DMPA למניעת הריון, שעד אז היה בשימוש על ידי למעלה מ-30 מיליון נשים מאז 1969 ואושר והומצא בשימוש על ידי כמעט 9 מיליון נשים ביותר מ-90 מדינות, כולל בריטניה, צרפת, גרמניה, שוודיה, תאילנד, ניו זילנד ואינדונזיה[300]. נקודות במחלוקת כללו:

  • ניסויים בבעלי חיים לסרטן - DMPA גרם לגידולי סרטן שד בכלבים. מבקרי המחקר טענו כי כלבים רגישים יותר לפרוגסטרון מלאכותי, וכי המינונים היו גבוהים מכדי להוציא אותם לבני אדם. ה-FDA ציין כי כל החומרים המסרטנים לבני אדם מסרטנים גם לבעלי חיים, וכי אם חומר אינו מסרטן הוא אינו נרשם כמסרטן במינונים גבוהים. רמות DMPA שגרמו לגידולי חלב ממאירים בכלבים היו שוות ערך לפי 25 מרמת הפרוגסטרון הרגילה בשלב הלוטאלי בכלבים. זה נמוך מרמת הפרוגסטרון בהריון לכלבים, והוא ספציפי למין[301].


DMPA גרם לסרטן רירית הרחם בקופים - 2 מתוך 12 קופים שנבדקו, המקרים הראשונים שתועדו אי פעם של סרטן רירית הרחם בקופי רזוס[302]. עם זאת, מחקרים שלאחר מכן הראו כי בבני אדם, DMPA מפחית את הסיכון לסרטן רירית הרחם בכ-80%[303][304][305].
דיבר במונחים השוואתיים לגבי מחקרים בבעלי חיים על קרצינוגניות לתרופות, חבר בלשכת התרופות של ה-FDA העיד בשימוע בסוכנות DMPA, ". . . נתוני בעלי חיים עבור תרופה זו מדאיגים יותר מכל תרופה אחרת שאנו מכירים שיש לתת לאנשים בריאים".

  • סרטן צוואר הרחם במחקרי Upjohn/NCI. סרטן צוואר הרחם נמצא מוגבר עד פי 9 במחקרים הראשונים בבני אדם שתועדו על ידי היצרן והמכון הלאומי לסרטן[306]. עם זאת, מחקרים רבים יותר מאוחרים יותר הראו ששימוש ב-DMPA אינו מעלה את הסיכון לסרטן צוואר הרחם[307][308][309][310][311].
  • כפייה והיעדר הסכמה מדעת. בדיקה או שימוש ב-DMPA התמקדו כמעט אך ורק בנשים במדינות מתפתחות ובנשים עניות בארצות הברית[312], והעלו שאלות רציניות לגבי כפייה והיעדר הסכמה מדעת, במיוחד עבור אנאלפביתים[313] ועבור מאותגרי נפש, אשר בחלק מהמקרים שדווחו קיבלו DMPA לטווח ארוך מסיבות של "היגיינת מחזור", למרות שהם לא היו פעילים מינית[314].
  • מחקר אטלנטה/גריידי - Upjohn חקר את השפעת ה-DMPA במשך 11 שנים באטלנטה, בעיקר על נשים שחורות שקיבלו סיוע ציבורי, אך לא הגיש אף אחד מדוחות המעקב הנדרשים ל-FDA. חוקרים שביקרו בסופו של דבר ציינו שהמחקרים היו לא מאורגנים. "הם גילו שאיסוף הנתונים היה מפוקפק, טפסי הסכמה ופרוטוקול נעדרו; שאותן נשים שהסכמתן התקבלה בכלל לא נאמר על תופעות לוואי אפשריות. נשים שהמצב הרפואי הידוע שלהן הצביע על כך ששימוש ב-DMPA יסכן את בריאותן קיבלו את הזריקה. כמה מהנשים במחקר מתו; חלקם מסרטן, אך חלקם מסיבות אחרות, כגון התאבדות עקב דיכאון. יותר ממחצית מ-13,000 הנשים במחקר אבדו למעקב עקב רישום מרושל". כתוצאה מכך, לא ניתן היה להשתמש בנתונים ממחקר זה[315].
  • סקירת WHO - בשנת 1992, ה-WHO הציג סקירה של DMPA בארבע מדינות מתפתחות ל-FDA. הרשת הלאומית לבריאות האישה וארגוני נשים אחרים העידו בדיון כי ארגון הבריאות העולמי לא היה אובייקטיבי, שכן ארגון הבריאות העולמי כבר הפיץ DMPA במדינות מתפתחות. DMPA אושר לשימוש בארצות הברית על בסיס סקירת ה-WHO של עדויות שהוגשו בעבר ממדינות כמו תאילנד, ראיות שה-FDA ראה בהן לא מספיקות ומתוכננות בצורה גרועה מדי להערכת הסיכון לסרטן בשימוע קודם.
  • מכון אלן גוטמאכר העלה השערות כי אישור ארצות הברית ל-DMPA עשוי להגביר את זמינותו וקבילותו במדינות מתפתחות[316][317].
  • בשנת 1995, כמה קבוצות לבריאות נשים ביקשו מה-FDA לשים מורטוריום על DMPA, ולהנהיג טופסי הסכמה מדעת סטנדרטיים[318].

מחקר[עריכת קוד מקור | עריכה]

DMPA נחקר על ידי Upjohn לשימוש כאמצעי מניעה הניתנים להזרקה עם פרוגסטוגן בלבד בנשים במינון של 50 מ"ג פעם בחודש אך יצר בקרת מחזור גרועה ולא שווק לשימוש זה במינון זה[319]. שילוב של DMPA ו פוספט polyestradiol, גידול אסטרוגן וממושכים prodrug של אסטרדיול, נחקרה בנשים בתור מניעה בזריקות בשילוב לשימוש על ידי הזרקה תוך שרירית אחת לשלושה חודשים[320][321][322]. מונותרפיה במינון גבוה של MPA פומי ותוך-שרירי נחקר בטיפול בסרטן הערמונית, אך נמצא כי הוא נחות ממונותרפיה עם cyproterone acetate או diethylstilbestrol[323][324][325] .MPA אוראלי במינון גבוה נחקר בשילוב עם diethylstilbestrol ו-CEEs כתוספת לטיפול במינון גבוה של אסטרוגן לטיפול בסרטן הערמונית בגברים, אך לא נמצא כי הוא מספק יעילות טובה יותר מאשר diethylstilbestrol לבד[326]. DMPA נחקר לשימוש כאמצעי מניעה הורמונלי פוטנציאלי לגברים בשילוב עם אנדרוגנים / סטרואידים אנבוליים טסטוסטרון וננדרולון (19-נורטסטוסטרון) אצל גברים[327]. עם זאת, היא מעולם לא אושרה להתוויה זו[328]. MPA נחקרה על ידי InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals ואוניברסיטת פנסילבניה כתרופה אנטי דלקתית פוטנציאלית לטיפול באנמיה המוליטית אוטואימונית, מחלת קרוהן, פורפורה תרומבוציטופנית אידיופטית וקוליטיס כיבית, אך לא השלימה התפתחות קלינית ומעולם לא הייתה מאושר עבור התוויות אלו. היא נוסחה כתרופה דרך הפה במינונים גבוהים מאוד, ונחשבה כמעכבת את האיתות של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון אינטרלוקין 6 ו- tumor necrosis factor alpha, עם מנגנון פעולה שנאמר כדומה לזה של קורטיקוסטרואידים[329]. לניסוח של MPA היו שמות המותג הטנטטיביים Colirest והמטרול עבור אינדיקציות אלה[330][331]. MPA נמצא יעיל בטיפול בתסמינים מאניים בנשים עם הפרעה דו קוטבית[332].

שימוש וטרינרי[עריכת קוד מקור | עריכה]

MPA שימש להפחתת תוקפנות וריסוס בחתולים זכרים[333]. זה עשוי להיות שימושי במיוחד לשליטה בהתנהגויות כאלה אצל חתולים זכרים מסורסים[334]. ניתן לתת את התרופה בחתולים כזריקה פעם בחודש[335].

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ 1 2 Medroxyprogesterone Uses, Dosage & Side Effects, Drugs.com (באנגלית)
  2. ^ 1 2 Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. בינואר 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. ארכיון מ-2013-06-19. {{cite book}}: (עזרה)
  3. ^ 1 2 3 4 5 6 7 https://www.drugs.com/international/medroxyprogesterone.html
  4. ^ 1 2 Sweetman, Sean C., ed. (2009). "Sex hormones and their modulators". Martindale: The Complete Drug Reference (36th ed.). London: Pharmaceutical Press. pp. 2113–2114. ISBN 978-0-85369-840-1.
  5. ^ 1 2 3 4 5 "Medroxyprogesterone Acetate". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 24 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
  6. ^ 1 2 3 4 Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  7. ^ Genazzani AR (15 January 1993). Frontiers in Gynecologic and Obstetric Investigation. Taylor & Francis. p. 320. ISBN 978-1-85070-486-7. Archived from the original on 20 May 2016.
  8. ^ Stanley M. Roberts (7 May 2013). Introduction to Biological and Small Molecule Drug Research and Development: Chapter 12. Hormone replacement therapy. Elsevier Science. pp. 9–. ISBN 978-0-12-806202-9. [...] medroxyprogesterone acetate, also known as Provera® (discovered simultaneously by Searle and Upjohn in 1956) [..]
  9. ^ Sneader, Walter (2005). "Chapter 18: Hormone analogs". Drug discovery: a history. New York: Wiley. p. 204. ISBN 0-471-89980-1.
  10. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ 1 2 "Medroxyprogesterone Acetate". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 8 December 2016.
  12. ^ British National Formulary : BNF 69 (69th ed.). British Medical Association. 2015. p. 555. ISBN 978-0-85711-156-2.
  13. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 363. ISBN 9781284057560.
  14. ^ A. Wayne Meikle (1 June 1999). Hormone Replacement Therapy. Springer Science & Business Media. pp. 383–. ISBN 978-1-59259-700-0.
  15. ^ Special Programme of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction (World Health Organization); World Health Organization (2002). Research on Reproductive Health at WHO: Biennial Report 2000-2001. World Health Organization. pp. 17–. ISBN 978-92-4-156208-9.
  16. ^ Bagade O, Pawar V, Patel R, Patel B, Awasarkar V, Diwate S (2014). "Increasing use of long-acting reversible contraception: safe, reliable, and cost-effective birth control" (PDF). World J Pharm Pharm Sci. 3 (10): 364–392. ISSN 2278-4357. Archived from the original (PDF) on 2017-08-10. Retrieved 2018-08-02.
  17. ^ Sulochana Gunasheela (14 March 2011). Practical Management of Gynecological Problems. JP Medical Ltd. pp. 39–. ISBN 978-93-5025-240-6.
  18. ^ 1 2 "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Retrieved 11 April 2020.
  19. ^ "Medroxyprogesterone Acetate - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Retrieved 11 April 2020.
  20. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  21. ^ Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A (August 2012). "Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia". The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD000402. doi:10.1002/14651858.CD000402.pub4. PMC 7039145. PMID 22895916.
  22. ^ "Medroxyprogesterone". MedlinePlus. 2008-01-09. Archived from the original on 2010-07-12. Retrieved 2010-07-02.
  23. ^ Panay N, Fenton A (February 2010). "Bioidentical hormones: what is all the hype about?". Climacteric. 13 (1): 1–3. doi:10.3109/13697130903550250. PMID 20067429.
  24. ^ Light SA, Holroyd S (March 2006). "The use of medroxyprogesterone acetate for the treatment of sexually inappropriate behaviour in patients with dementia" (PDF). Journal of Psychiatry & Neuroscience. 31 (2): 132–4. PMC 1413960. PMID 16575429. Archived (PDF) from the original on 2016-03-07.
  25. ^ "The chemical knife". Archived from the original on 2009-01-07. Retrieved 2009-01-22.
  26. ^ Depo-Provera (medroxyprogesterone acetate) (NDA # 012541) - Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products, retrieved 2 April 2018, Original Approvals or Tentative Approvals: 09/23/1960.
  27. ^ Meyler L (2009). Meyler's side effects of endocrine and metabolic drugs. Amsterdam: Elsevier Science. pp. 281–284]. ISBN 978-0-444-53271-8. Archived from the original on 2014-10-23
  28. ^ Ganzina F (October 1979). "High-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) treatment in advanced breast cancer. A review". Tumori. 65 (5): 563–85. doi:10.1177/030089167906500507. PMID 390798.
  29. ^ Kjaer M (September 1988). "The role of medroxyprogesterone acetate (MPA) in the treatment of renal adenocarcinoma". Cancer Treat. Rev. 15 (3): 195–209. doi:10.1016/0305-7372(88)90003-5. PMID 2974757.
  30. ^ Vanderstappen D, Bonte J (1992). "New trends in the use of medroxyprogesterone acetate as a chemotherapeutic agent in gynecologic malignancies". Eur. J. Gynaecol. Oncol. 13 (2): 113–23. PMID 1534051.
  31. ^ Anupam Sachdeva; AK Dutta (31 August 2012). Advances in Pediatrics. JP Medical Ltd. pp. 1202–. ISBN 978-93-5025-777-7.
  32. ^ Hammerstein, J. (1990). "Antiandrogens: Clinical Aspects". Hair and Hair Diseases. pp. 827–886. doi:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN 978-3-642-74614-7.
  33. ^ Meyler L (2009). Meyler's side effects of endocrine and metabolic drugs. Amsterdam: Elsevier Science. pp. 281–284]. ISBN 978-0-444-53271-8. Archived from the original on 2014-10-23.
  34. ^ Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F (July 2008). "Depot-medroxyprogesterone acetate: an update". Arch. Gynecol. Obstet. 278 (1): 1–12. doi:10.1007/s00404-007-0497-z. PMID 18470526.
  35. ^ Westhoff C (August 2003). "Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-Provera): a highly effective contraceptive option with proven long-term safety". Contraception. 68 (2): 75–87. doi:10.1016/S0010-7824(03)00136-7. PMID 12954518.
  36. ^ Trussell, James (2004). "Contraceptive Efficacy". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Stewart, Felicia H.; Nelson, Anita L.; Cates Jr., Willard; Guest, Felicia; Kowal, Deborah (eds.). Contraceptive Technology (18th rev. ed.). New York: Ardent Media. pp. 773–845. ISBN 0-9664902-5-8.
  37. ^ Trussell, James (2004). "Contraceptive Efficacy". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Stewart, Felicia H.; Nelson, Anita L.; Cates Jr., Willard; Guest, Felicia; Kowal, Deborah (eds.). Contraceptive Technology (18th rev. ed.). New York: Ardent Media. pp. 773–845. ISBN 0-9664902-5-8.
  38. ^ Trussell J (August 2004). "Contraceptive failure in the United States". Contraception. 70 (2): 89–96. doi:10.1016/j.contraception.2004.03.009. PMID 15288211.
  39. ^ Trussell J, Hatcher RA, Cates W, Stewart FH, Kost K (September 1990). "A guide to interpreting contraceptive efficacy studies". Obstetrics and Gynecology. 76 (3 Pt 2): 558–67. PMID 2199875.
  40. ^ Hatcher, Robert A. (2004). "Depo-Provera Injections, Implants, and Progestin-Only Pills (Minipills)". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Stewart, Felicia H.; Nelson, Anita L.; Cates Jr., Willard; Guest, Felicia; Kowal, Deborah (eds.). Contraceptive Technology (18th rev. ed.). New York: Ardent Media. pp. 461–494. ISBN 0-9664902-5-8.
  41. ^ Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). "Injectable Contraception". A Clinical Guide for Contraception (4th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 201–220. ISBN 0-7817-6488-2.
  42. ^ Westhoff C (August 2003). "Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-Provera): a highly effective contraceptive option with proven long-term safety". Contraception. 68 (2): 75–87. doi:10.1016/S0010-7824(03)00136-7. PMID 12954518.
  43. ^ Mishell, Daniel R. (2004). "Contraception". In Strauss, Jerome F. III; Barbieri, Robert L. (eds.). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology (5th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. pp. 899–938. ISBN 0-7216-9546-9.
  44. ^ Kaunitz AM (December 2001). "Current options for injectable contraception in the United States". Seminars in Reproductive Medicine. 19 (4): 331–7. doi:10.1055/s-2001-18641. PMID 11727175.
  45. ^ Bigrigg A, Evans M, Gbolade B, Newton J, Pollard L, Szarewski A, Thomas C, Walling M (July 1999). "Depo Provera. Position paper on clinical use, effectiveness and side effects". The British Journal of Family Planning. 25 (2): 69–76. PMID 10454658.
  46. ^ "Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of endometrial cancer. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives". International Journal of Cancer. 49 (2): 186–90. September 1991. doi:10.1002/ijc.2910490207. PMID 1831802.
  47. ^ Santen, Richard J. (2004). "Endocrinology of Breast and Endometrial Cancer". In Strauss, Jerome F. III; Barbieri, Robert L. (eds.). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology (5th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. pp. 787–809. ISBN 0-7216-9546-9.
  48. ^ Bartz, Deborah; Goldberg, Alisa B. (2011). "Injectable contraceptives". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Nelson, Anita L.; Cates, Willard Jr.; Kowal, Deborah; Policar, Michael S. (eds.). Contraceptive technology (20th revised ed.). New York: Ardent Media. pp. 212–213. ISBN 978-1-59708-004-0. OCLC 781956734. Advantages of DMPA Injectables. 5. Reduced risk of ectopic pregnancy. Compared with women who use no contraceptive at all, women who use DMPA have a reduced risk for having an ectopic pregnancy. Although the overall risk of pregnancy and thus ectopic pregnancy is lowered by DMPA, the possibility of an ectopic pregnancy should be excluded if a woman using DMPA becomes pregnant. One study showed that 1.5% of women who got pregnant on DMPA had an ectopic pregnancy, the same ectopic rate as women who conceived while not using contraception.27
  49. ^ Borgatta L, Murthy A, Chuang C, Beardsley L, Burnhill MS (September 2002). "Pregnancies diagnosed during Depo-Provera use". Contraception. 66 (3): 169–72. doi:10.1016/S0010-7824(02)00340-2. PMID 12384205.
  50. ^ O'Brien MD, Guillebaud J (September 2006). "Contraception for women with epilepsy". Epilepsia. 47 (9): 1419–22. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00671.x. PMID 16981856.
  51. ^ Westhoff C (August 2003). "Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-Provera): a highly effective contraceptive option with proven long-term safety". Contraception. 68 (2): 75–87. doi:10.1016/S0010-7824(03)00136-7. PMID 12954518.
  52. ^ "Increasing use of long-acting reversible contraception". Nursing Times.net. 21 October 2008. Archived from the original on 26 August 2009. Retrieved 2009-06-19.
  53. ^ "CG30 Long-acting reversible contraception: quick reference guide" (PDF). National Institute for Health and Clinical Excellence. Archived from the original (PDF) on 2009-09-20. Retrieved 2009-06-19.
  54. ^ "Sexual Health Ruleset" (PDF). New GMS Contract Quality and Outcome Framework - Implementation Dataset and Business Rules. Primary Care Commissioning. 1 May 2009. Archived (PDF) from the original on 10 August 2011. Retrieved 2009-06-19. Sumarized at
    • "Contraception - Management QOF indicators". NHS Clinical Knowledge Summaries. NHS Institute for Innovation and Improvement. Retrieved 2009-06-19.[permanent dead link]
  55. ^ Holtorf K (January 2009). "The bioidentical hormone debate: are bioidentical hormones (estradiol, estriol, and progesterone) safer or more efficacious than commonly used synthetic versions in hormone replacement therapy?" (PDF). Postgraduate Medicine. 121 (1): 73–85. doi:10.3810/pgm.2009.01.1949. PMID 19179815. Archived from the original (PDF) on 2011-07-08.
  56. ^ Cirigliano M (June 2007). "Bioidentical hormone therapy: a review of the evidence" (PDF). Journal of Women's Health. 16 (5): 600–31. doi:10.1089/jwh.2006.0311. PMID 17627398. Archived from the original (PDF) on 2011-01-06.
  57. ^ Holtorf K (January 2009). "The bioidentical hormone debate: are bioidentical hormones (estradiol, estriol, and progesterone) safer or more efficacious than commonly used synthetic versions in hormone replacement therapy?" (PDF). Postgraduate Medicine. 121 (1): 73–85. doi:10.3810/pgm.2009.01.1949. PMID 19179815. Archived from the original (PDF) on 2011-07-08.
  58. ^ Holtorf K (January 2009). "The bioidentical hormone debate: are bioidentical hormones (estradiol, estriol, and progesterone) safer or more efficacious than commonly used synthetic versions in hormone replacement therapy?" (PDF). Postgraduate Medicine. 121 (1): 73–85. doi:10.3810/pgm.2009.01.1949. PMID 19179815. Archived from the original (PDF) on 2011-07-08.
  59. ^ Panay N, Fenton A (February 2010). "Bioidentical hormones: what is all the hype about?". Climacteric. 13 (1): 1–3. doi:10.3109/13697130903550250. PMID 20067429.
  60. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. Archived from the original on 16 November 2016. Retrieved 31 March 2018.
  61. ^ Engorn, Branden; Flerlage, Jamie (1 May 2014). The Harriet Lane Handbook E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 846–. ISBN 978-0-323-11246-8.
  62. ^ Adriana P. Tiziani (1 June 2013). Havard's Nursing Guide to Drugs. Elsevier Health Sciences. pp. 989–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  63. ^ Freimut A. Leidenberger (17 April 2013). Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer-Verlag. pp. 528–. ISBN 978-3-662-08110-5.
  64. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. Archived from the original on 16 November 2016. Retrieved 31 March 2018.
  65. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. Archived from the original on 16 November 2016. Retrieved 31 March 2018.
  66. ^ Bagade O, Pawar V, Patel R, Patel B, Awasarkar V, Diwate S (2014). "Increasing use of long-acting reversible contraception: safe, reliable, and cost-effective birth control" (PDF). World J Pharm Pharm Sci. 3 (10): 364–392. ISSN 2278-4357. Archived from the original (PDF) on 2017-08-10. Retrieved 2018-08-02
  67. ^ Stacey, Dawn. Depo Provera: The Birth Control Shot Archived 2008-10-10 at the Wayback Machine Accessed October 13, 2009
  68. ^ "WHOCC - ATC/DDD Index". www.whocc.no. Retrieved 2 September 2020.
  69. ^ "MEDROXYPROGESTERONE injectable - Essential drugs". medicalguidelines.msf.org. Retrieved 2 September 2020.
  70. ^ WHO (2004). "Progestogen-only contraceptives". Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (3rd ed.). Geneva: Reproductive Health and Research, WHO. ISBN 92-4-156266-8. Archived from the original on 2009-05-31
  71. ^ FFPRHC (2006). "The UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (2005/2006)" (PDF). Archived from the original (PDF) on June 19, 2007. Retrieved 2007-01-11.
  72. ^ "MedroxyPROGESTERone: Drug Information Provided by Lexi-Comp". Merck Manual. 2009-12-01. Archived from the original on 2010-07-24. Retrieved 2010-07-08.
  73. ^ "Medroxyprogesterone". MedlinePlus. 2008-01-09. Archived from the original on 2010-07-12. Retrieved 2010-07-02.
  74. ^ King, Steven R. (9 November 2012). Neurosteroids and the Nervous System. Springer Science & Business Media. pp. 45–. ISBN 978-1-4614-5559-2. Archived from the original on 5 November 2017.
  75. ^ Pfizer (October 2004). "Depo-Provera Contraceptive Injection, US patient labeling" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2007-02-06. Retrieved 2007-02-21.
  76. ^ Amatayakul K, Sivasomboon B, Thanangkul O (September 1978). "Vitamin and trace mineral metabolism in medroxyprogesterone acetate users". Contraception. 18 (3): 253–69. doi:10.1016/s0010-7824(78)80019-5. PMID 720068.
  77. ^ Nelson, Anita L (2014). "DMPA: battered and bruised but still needed and used in the USA". Expert Review of Obstetrics & Gynecology. 5 (6): 673–686. doi:10.1586/eog.10.60. ISSN 1747-4108.
  78. ^ Jeffrey K. Aronson (15 October 2015). Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. Elsevier Science. pp. 2–. ISBN 978-0-444-53716-4. Perhaps surprisingly, a consensus seems to be emerging that depot medroxyprogesterone acetate implants do not in fact result in an increase in the incidence of depression or in the severity of pre-existing depression, even after 1 or 2 years, nor do they cause significant weight gain.
  79. ^ Meyler L (2009). Meyler's side effects of endocrine and metabolic drugs. Amsterdam: Elsevier Science. pp. 281–284]. ISBN 978-0-444-53271-8. Archived from the original on 2014-10-23.
  80. ^ Hatcher, Robert A. (2004). "Depo-Provera Injections, Implants, and Progestin-Only Pills (Minipills)". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Stewart, Felicia H.; Nelson, Anita L.; Cates Jr., Willard; Guest, Felicia; Kowal, Deborah (eds.). Contraceptive Technology (18th rev. ed.). New York: Ardent Media. pp. 461–494. ISBN 0-9664902-5-8.
  81. ^ Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). "Injectable Contraception". A Clinical Guide for Contraception (4th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 201–220. ISBN 0-7817-6488-2.
  82. ^ "Exposure to DMPA in pregnancy may cause low birth weight". Progress in Human Reproduction Research (23): 2–3. 1992. PMID 12286194.
  83. ^ Rogerio A. Lobo (5 June 2007). Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. Elsevier. pp. 211–. ISBN 978-0-08-055309-2.
  84. ^ Kaunitz AM (1999). "Long-acting hormonal contraception: assessing impact on bone density, weight, and mood". Int J Fertil Womens Med. 44 (2): 110–7. PMID 10338269. Despite the efficacy and increasing acceptability of these long-term methods, some clinicians and women are reluctant to use them because of concerns regarding reduction in bone density with DMPA, and depressive symptoms and body weight issues with both injectables and implants. Recent multicenter experience showed no increase in depressive symptoms after 1 year's DMPA use and 2 years' Norplant use, even among users with the highest mean depressive symptom scores pre-therapy.
  85. ^ Rogerio A. Lobo (5 June 2007). Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. Elsevier. pp. 211–. ISBN 978-0-08-055309-2.
  86. ^ Worly BL, Gur TL, Schaffir J (February 2018). "The relationship between progestin hormonal contraception and depression: a systematic review". Contraception. 97 (6): 478–489. doi:10.1016/j.contraception.2018.01.010. PMID 29496297.
  87. ^ Westhoff C (August 2003). "Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-Provera): a highly effective contraceptive option with proven long-term safety". Contraception. 68 (2): 75–87. doi:10.1016/s0010-7824(03)00136-7. PMID 12954518. Another common patient tolerability concern reported with hormonal contraception is the effect on mood [95]. The majority of published reports indicate that DMPA does not cause depressive symptoms. In a large, 1-year, clinical trial of DMPA in 3857 US women, fewer than 2% of users reported depression [15]. Other reports in various settings, including a private practice [96], adolescent clinics [97,98], a psychiatric hospital [99] and inner-city family-planning clinics [100,101], have not found an adverse effect of DMPA on depression. [...] Using a variety of objective indices for depressive symptoms, the overall data for both OCs and DMPA are supportive that these agents have no significant effect on mood. Although history of mood symptoms prior to OC use may predispose a subgroup of women to negative mood changes, the data for DMPA suggest that even women who have depressive symptoms prior to treatment can tolerate therapy with no exacerbation of these symptoms.
  88. ^ Worly BL, Gur TL, Schaffir J (February 2018). "The relationship between progestin hormonal contraception and depression: a systematic review". Contraception. 97 (6): 478–489. doi:10.1016/j.contraception.2018.01.010. PMID 29496297.
  89. ^ Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F (July 2008). "Depot-medroxyprogesterone acetate: an update". Arch. Gynecol. Obstet. 278 (1): 1–12. doi:10.1007/s00404-007-0497-z. PMID 18470526.
  90. ^ Westhoff C, Truman C, Kalmuss D, Cushman L, Davidson A, Rulin M, Heartwell S (April 1998). "Depressive symptoms and Depo-Provera". Contraception. 57 (4): 237–40. doi:10.1016/s0010-7824(98)00024-9. PMID 9649914.
  91. ^ Worly BL, Gur TL, Schaffir J (February 2018). "The relationship between progestin hormonal contraception and depression: a systematic review". Contraception. 97 (6): 478–489. doi:10.1016/j.contraception.2018.01.010. PMID 29496297.
  92. ^ Westhoff C, Truman C, Kalmuss D, Cushman L, Davidson A, Rulin M, Heartwell S (April 1998). "Depressive symptoms and Depo-Provera". Contraception. 57 (4): 237–40. doi:10.1016/s0010-7824(98)00024-9. PMID 9649914.
  93. ^ Jeffrey K. Aronson (15 October 2015). Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. Elsevier Science. pp. 2–. ISBN 978-0-444-53716-4. Perhaps surprisingly, a consensus seems to be emerging that depot medroxyprogesterone acetate implants do not in fact result in an increase in the incidence of depression or in the severity of pre-existing depression, even after 1 or 2 years, nor do they cause significant weight gain.
  94. ^ Westhoff C, Truman C, Kalmuss D, Cushman L, Davidson A, Rulin M, Heartwell S (April 1998). "Depressive symptoms and Depo-Provera". Contraception. 57 (4): 237–40. doi:10.1016/s0010-7824(98)00024-9. PMID 9649914.
  95. ^ Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F (July 2008). "Depot-medroxyprogesterone acetate: an update". Arch. Gynecol. Obstet. 278 (1): 1–12. doi:10.1007/s00404-007-0497-z. PMID 18470526.
  96. ^ Fink, George; Pfaff, Donald W.; Levine, Jon (31 August 2011). Handbook of Neuroendocrinology. Academic Press. pp. 564–. ISBN 978-0-12-378554-1.
  97. ^ Janice Ryden (2009). Practical Gynecology: A Guide for the Primary Care Physician. ACP Press. pp. 379–. ISBN 978-1-934465-05-9.
  98. ^ Rogerio A. Lobo (5 June 2007). Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. Elsevier. pp. 211–. ISBN 978-0-08-055309-2.
  99. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  100. ^ ossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J (July 2002). "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial" (PDF). JAMA. 288 (3): 321–33. doi:10.1001/jama.288.3.321. PMID 12117397.
  101. ^ Bethea CL (February 2011). "MPA: medroxy-progesterone acetate contributes to much poor advice for women". Endocrinology. 152 (2): 343–5. doi:10.1210/en.2010-1376. PMC 3037166. PMID 21252179.
  102. ^ Prentice RL, Anderson GL (2008). "The women's health initiative: lessons learned". Annual Review of Public Health. 29: 131–50. doi:10.1146/annurev.publhealth.29.020907.090947. PMID 18348708.
  103. ^ Buist DS, Newton KM, Miglioretti DL, Beverly K, Connelly MT, Andrade S, Hartsfield CL, Wei F, Chan KA, Kessler L (November 2004). "Hormone therapy prescribing patterns in the United States". Obstetrics and Gynecology. 104 (5 Pt 1): 1042–50. doi:10.1097/01.AOG.0000143826.38439.af. PMID 15516400.
  104. ^ Pfizer (October 2004). "Depo-Provera Contraceptive Injection, US patient labeling" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2007-02-06. Retrieved 2007-02-21.
  105. ^ Beyer-Westendorf J, Bauersachs R, Hach-Wunderle V, Zotz RB, Rott H (October 2018). "Sex hormones and venous thromboembolism - from contraception to hormone replacement therapy". VASA. 47 (6): 441–450. doi:10.1024/0301-1526/a000726. PMID 30008249.
  106. ^ DeLoughery TG (June 2011). "Estrogen and thrombosis: controversies and common sense". Rev Endocr Metab Disord. 12 (2): 77–84. doi:10.1007/s11154-011-9178-0. PMID 21559819.
  107. ^ Mantha, S.; Karp, R.; Raghavan, V.; Terrin, N.; Bauer, K. A.; Zwicker, J. I. (2012). "Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis". BMJ. 345 (aug07 2): e4944. doi:10.1136/bmj.e4944. ISSN 1756-1833. PMC 3413580. PMID 22872710.
  108. ^ Tepper NK, Jeng G, Curtis KM, Boutot ME, Boulet SL, Whiteman MK (March 2019). "Venous Thromboembolism Among Women Initiating Depot Medroxyprogesterone Acetate Immediately Postpartum". Obstet Gynecol. 133 (3): 533–540. doi:10.1097/AOG.0000000000003135. PMID 30741807.
  109. ^ Beyer-Westendorf J, Bauersachs R, Hach-Wunderle V, Zotz RB, Rott H (October 2018). "Sex hormones and venous thromboembolism - from contraception to hormone replacement therapy". VASA. 47 (6): 441–450. doi:10.1024/0301-1526/a000726. PMID 30008249.
  110. ^ DeLoughery TG (June 2011). "Estrogen and thrombosis: controversies and common sense". Rev Endocr Metab Disord. 12 (2): 77–84. doi:10.1007/s11154-011-9178-0. PMID 21559819.
  111. ^ Mantha, S.; Karp, R.; Raghavan, V.; Terrin, N.; Bauer, K. A.; Zwicker, J. I. (2012). "Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis". BMJ. 345 (aug07 2): e4944. doi:10.1136/bmj.e4944. ISSN 1756-1833. PMC 3413580. PMID 22872710.
  112. ^ Tepper NK, Jeng G, Curtis KM, Boutot ME, Boulet SL, Whiteman MK (March 2019). "Venous Thromboembolism Among Women Initiating Depot Medroxyprogesterone Acetate Immediately Postpartum". Obstet Gynecol. 133 (3): 533–540. doi:10.1097/AOG.0000000000003135. PMID 30741807.
  113. ^ Beyer-Westendorf J, Bauersachs R, Hach-Wunderle V, Zotz RB, Rott H (October 2018). "Sex hormones and venous thromboembolism - from contraception to hormone replacement therapy". VASA. 47 (6): 441–450. doi:10.1024/0301-1526/a000726. PMID 30008249.
  114. ^ DeLoughery TG (June 2011). "Estrogen and thrombosis: controversies and common sense". Rev Endocr Metab Disord. 12 (2): 77–84. doi:10.1007/s11154-011-9178-0. PMID 21559819.
  115. ^ Mantha, S.; Karp, R.; Raghavan, V.; Terrin, N.; Bauer, K. A.; Zwicker, J. I. (2012). "Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis". BMJ. 345 (aug07 2): e4944. doi:10.1136/bmj.e4944. ISSN 1756-1833. PMC 3413580. PMID 22872710.
  116. ^ Tepper NK, Jeng G, Curtis KM, Boutot ME, Boulet SL, Whiteman MK (March 2019). "Venous Thromboembolism Among Women Initiating Depot Medroxyprogesterone Acetate Immediately Postpartum". Obstet Gynecol. 133 (3): 533–540. doi:10.1097/AOG.0000000000003135. PMID 30741807.
  117. ^ [113][114][115][116]
  118. ^ Benagiano, G.; Primiero, F.M. (1983). "Long Acting Contraceptives Present Status". Drugs. 25 (6): 570–609. doi:10.2165/00003495-198325060-00003. ISSN 0012-6667. PMID 6223801.
  119. ^ Mantha, S.; Karp, R.; Raghavan, V.; Terrin, N.; Bauer, K. A.; Zwicker, J. I. (2012). "Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis". BMJ. 345 (aug07 2): e4944. doi:10.1136/bmj.e4944. ISSN 1756-1833. PMC 3413580. PMID 22872710.
  120. ^ Scarabin PY (August 2018). "Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis". Climacteric. 21 (4): 341–345. doi:10.1080/13697137.2018.1446931. PMID 29570359.
  121. ^ Kuhl H (2011). "Pharmacology of Progestogens" (PDF). J Reproduktionsmed Endokrinol. 8 (1): 157–177. Archived (PDF) from the original on 2016-10-11.
  122. ^ Sitruk-Ware R, Nath A (June 2011). "Metabolic effects of contraceptive steroids". Rev Endocr Metab Disord. 12 (2): 63–75. doi:10.1007/s11154-011-9182-4. PMID 21538049.
  123. ^ "Depot medroxyprogesterone acetate and bone effects. Committee Opinion #602". June 2014. Archived from the original on 2015-04-30. Retrieved 2015-05-03.
  124. ^ FDA (November 17, 2004). "Black Box Warning Added Concerning Long-Term Use of Depo-Provera Contraceptive Injection". Archived from the original on 2005-12-21. Retrieved 2006-05-12.
  125. ^ Nelson, Anita L (2014). "DMPA: battered and bruised but still needed and used in the USA". Expert Review of Obstetrics & Gynecology. 5 (6): 673–686. doi:10.1586/eog.10.60. ISSN 1747-4108.
  126. ^ World Health Organization (September 2005). "Hormonal contraception and bone health". Family Planning. Archived from the original on 2006-05-14. Retrieved 2006-05-12.
  127. ^ Curtis KM, Martins SL (May 2006). "Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review". Contraception. 73 (5): 470–87. doi:10.1016/j.contraception.2005.12.010. PMID 16627031.
  128. ^ Cundy T, Cornish J, Evans MC, Roberts H, Reid IR (January 1994). "Recovery of bone density in women who stop using medroxyprogesterone acetate". BMJ. 308 (6923): 247–8. doi:10.1136/bmj.308.6923.247. PMC 2539337. PMID 8111260.
  129. ^ Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM (September 2002). "Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study". Epidemiology. 13 (5): 581–7. doi:10.1097/00001648-200209000-00015. PMID 12192229.
  130. ^ Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM (February 2005). "Change in bone mineral density among adolescent women using and discontinuing depot medroxyprogesterone acetate contraception". Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 159 (2): 139–44. doi:10.1001/archpedi.159.2.139. PMID 15699307.
  131. ^ Orr-Walker BJ, Evans MC, Ames RW, Clearwater JM, Cundy T, Reid IR (November 1998). "The effect of past use of the injectable contraceptive depot medroxyprogesterone acetate on bone mineral density in normal post-menopausal women". Clinical Endocrinology. 49 (5): 615–8. doi:10.1046/j.1365-2265.1998.00582.x. PMID 10197077.
  132. ^ FDA (November 17, 2004). "Black Box Warning Added Concerning Long-Term Use of Depo-Provera Contraceptive Injection". Archived from the original on 2005-12-21. Retrieved 2006-05-12.
  133. ^ American College of Obstetricians Gynecologists Committee on Gynecologic Practice (September 2008). "ACOG Committee Opinion No. 415: Depot medroxyprogesterone acetate and bone effects". Obstetrics and Gynecology. 112 (3): 727–30. doi:10.1097/AOG.0b013e318188d1ec. PMID 18757687.
  134. ^ Polis CB, Phillips SJ, Curtis KM, Westreich DJ, Steyn PS, Raymond E, Hannaford P, Turner AN (October 2014). "Hormonal contraceptive methods and risk of HIV acquisition in women: a systematic review of epidemiological evidence". Contraception. 90 (4): 360–90. doi:10.1016/j.contraception.2014.07.009. PMID 25183264.
  135. ^ WHO Department of Reproductive Health and Research (February 16, 2012). "Technical Statement: Hormonal contraception and HIV". Geneva: World Health Organization. Archived from the original on January 30, 2015.
  136. ^ WHO Department of Reproductive Health and Research (July 23, 2014). "2014 Guidance Statement: Hormonal contraceptive methods for women at high risk of HIV and living with HIV" (PDF). Geneva: World Health Organization. Archived (PDF) from the original on January 30, 2015.
  137. ^ AVAC (January 27, 2015). "News from the HC-HIV front: it's raining meta (analyses)!". New York: AIDS Vaccine Advocacy Coalition. Archived from the original on January 30, 2015.
  138. ^ Ralph LJ, McCoy SI, Shiu K, Padian NS (February 2015). "Hormonal contraceptive use and women's risk of HIV acquisition: a meta-analysis of observational studies". The Lancet. Infectious Diseases. 15 (2): 181–9. doi:10.1016/S1473-3099(14)71052-7. PMC 4526270. PMID 25578825.
  139. ^ Brind J, Condly SJ, Mosher SW, Morse AR, Kimball J (2015). "Risk of HIV Infection in Depot-Medroxyprogesterone Acetate (DMPA) Users: A Systematic Review and Meta-analysis". Issues Law Med. 30 (2): 129–39. PMID 26710371.
  140. ^ ECHO Trial Consortium (13 June 2019). "HIV incidence among women using intramuscular depot medroxyprogesterone acetate, a copper intrauterine device, or a levonorgestrel implant for contraception: a randomised, multicentre, open-label trial". The Lancet. 394 (10195): 303–313. doi:10.1016/S0140-6736(19)31288-7. PMC 6675739. PMID 31204114.
  141. ^ Dahlberg K (February 1982). "Some effects of depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA): observations in the nursing infant and in the long-term user". International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 20 (1): 43–8. doi:10.1016/0020-7292(82)90044-3. PMID 6126406.
  142. ^ Pardthaisong T, Yenchit C, Gray R (April 1992). "The long-term growth and development of children exposed to Depo-Provera during pregnancy or lactation". Contraception. 45 (4): 313–24. doi:10.1016/0010-7824(92)90053-V. PMID 1387602.
  143. ^ Muss HB, Cruz JM (August 1992). "High-dose progestin therapy for metastatic breast cancer". Annals of Oncology. 3 Suppl 3: 15–20. doi:10.1093/annonc/3.suppl_3.S15. PMID 1390312.
  144. ^ Pannuti F, Martoni A, Lenaz GR, Piana E, Nanni P (April 1978). "A possible new approach to the treatment of metastatic breast cancer: massive doses of medroxyprogesterone acetate". Cancer Treat Rep. 62 (4): 499–504. PMID 350387.
  145. ^ Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, Westerterp KR, ten Velde GP, Wouters EF (February 1998). "Effects of medroxyprogesterone acetate on food intake, body composition, and resting energy expenditure in patients with advanced, nonhormone-sensitive cancer: a randomized, placebo-controlled trial". Cancer. 82 (3): 553–60. doi:10.1002/(sici)1097-0142(19980201)82:3<553::aid-cncr18>3.0.co;2-0. PMID 9452274.
  146. ^ "Depo_Provera" (PDF). FDA. 2016. Retrieved 31 March 2018.
  147. ^ "depo-subQ Provera" (PDF). FDA. 2017. Retrieved 31 March 2018.
  148. ^ "Provera" (PDF). FDA. 2015. Archived from the original (PDF) on 11 February 2017. Retrieved 31 March 2018.
  149. ^ "MedroxyPROGESTERone: Drug Information Provided by Lexi-Comp". Merck Manual. 2009-12-01. Archived from the original on 2010-07-24. Retrieved 2010-07-08.
  150. ^ Meyler L (2009). Meyler's side effects of endocrine and metabolic drugs. Amsterdam: Elsevier Science. pp. 281–284]. ISBN 978-0-444-53271-8. Archived from the original on 2014-10-23.
  151. ^ Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (2008). "Classification and pharmacology of progestins". Maturitas. 61 (1–2): 171–80. doi:10.1016/j.maturitas.2008.11.013. PMID 19434889.
  152. ^ World Health Organization (2004). Residues of Some Veterinary Drugs in Animals and Food: Monographs Prepared by the Sixty-second Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, Rome, 4-12 February 2004. Food & Agriculture Org. p. 49. ISBN 978-92-5-105195-5. Archived from the original on 17 June 2014.
  153. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  154. ^ Bentel JM, Birrell SN, Pickering MA, Holds DJ, Horsfall DJ, Tilley WD (August 1999). "Androgen receptor agonist activity of the synthetic progestin, medroxyprogesterone acetate, in human breast cancer cells". Molecular and Cellular Endocrinology. 154 (1–2): 11–20. doi:10.1016/S0303-7207(99)00109-4. PMID 10509795.
  155. ^ Bentel JM, Birrell SN, Pickering MA, Holds DJ, Horsfall DJ, Tilley WD (August 1999). "Androgen receptor agonist activity of the synthetic progestin, medroxyprogesterone acetate, in human breast cancer cells". Molecular and Cellular Endocrinology. 154 (1–2): 11–20. doi:10.1016/S0303-7207(99)00109-4. PMID 10509795.
  156. ^ Pullen MA, Laping N, Edwards R, Bray J (September 2006). "Determination of conformational changes in the progesterone receptor using ELISA-like assays". Steroids. 71 (9): 792–8. doi:10.1016/j.steroids.2006.05.009. PMID 16784762.
  157. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. Archived from the original on 2013-06-19
  158. ^ Wikström A, Green B, Johansson ED (1984). "The plasma concentration of medroxyprogesterone acetate and ovarian function during treatment with medroxyprogesterone acetate in 5 and 10 mg doses". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 63 (2): 163–8. doi:10.3109/00016348409154654. PMID 6233840.
  159. ^ Blum, Robert W. (22 October 2013). Adolescent Health Care: Clinical Issues. Elsevier Science. pp. 216–. ISBN 978-1-4832-7738-7.
  160. ^ Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (December 2003). "Classification and pharmacology of progestins". Maturitas. 46 Suppl 1: S7–S16. doi:10.1016/j.maturitas.2003.09.014. PMID 14670641.
  161. ^ Glasier, Anna (2006). "Contraception". In DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). Endocrinology (5th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. pp. 2993–3003. ISBN 978-0-7216-0376-6.
  162. ^ Loose, Davis S.; Stancel, George M. (2006). "Estrogens and Progestins". In Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 1541–1571. ISBN 0-07-142280-3.
  163. ^ Hatcher, Robert A. (2004). "Depo-Provera Injections, Implants, and Progestin-Only Pills (Minipills)". In Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Stewart, Felicia H.; Nelson, Anita L.; Cates Jr., Willard; Guest, Felicia; Kowal, Deborah (eds.). Contraceptive Technology (18th rev. ed.). New York: Ardent Media. pp. 461–494. ISBN 0-9664902-5-8.
  164. ^ Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). "Injectable Contraception". A Clinical Guide for Contraception (4th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 201–220. ISBN 0-7817-6488-2.
  165. ^ Rivera R, Yacobson I, Grimes D (November 1999). "The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 181 (5 Pt 1): 1263–9. doi:10.1016/S0002-9378(99)70120-1. PMID 10561657.
  166. ^ Rivera R, Yacobson I, Grimes D (November 1999). "The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 181 (5 Pt 1): 1263–9. doi:10.1016/S0002-9378(99)70120-1. PMID 10561657.
  167. ^ Genazzani AR (15 January 1993). Frontiers in Gynecologic and Obstetric Investigation. Taylor & Francis. p. 320. ISBN 978-1-85070-486-7. Archived from the original on 20 May 2016.
  168. ^ Poulin R, Baker D, Poirier D, Labrie F (March 1989). "Androgen and glucocorticoid receptor-mediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone acetate in ZR-75-1 human breast cancer cells". Breast Cancer Research and Treatment. 13 (2): 161–72. doi:10.1007/bf01806528. PMID 2525057.
  169. ^ Brady BM, Anderson RA, Kinniburgh D, Baird DT (April 2003). "Demonstration of progesterone receptor-mediated gonadotrophin suppression in the human male". Clinical Endocrinology. 58 (4): 506–12. doi:10.1046/j.1365-2265.2003.01751.x. PMID 12641635.
  170. ^ Saleh FM, Grudzinskas AJ, Bradford JM (11 February 2009). Sex Offenders: Identification, Risk Assessment, Treatment, and Legal Issues. Oxford University Press. p. 44. ISBN 978-0-19-517704-6. Archived from the original on 17 June 2014.
  171. ^ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. p. 368. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  172. ^ Lothstein, Leslie M. (1996). "Antiandrogen treatment for sexual disorders: Guidelines for establishing a standard of care". Sexual Addiction & Compulsivity. 3 (4): 313–331. doi:10.1080/10720169608400122. ISSN 1072-0162.
  173. ^ Dangerous Sex Offenders: A Task Force Report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub. 1999. pp. 112–144. ISBN 978-0-89042-280-9.
  174. ^ Kravitz HM, Haywood TW, Kelly J, Liles S, Cavanaugh JL (1996). "Medroxyprogesterone and paraphiles: do testosterone levels matter?". Bull Am Acad Psychiatry Law. 24 (1): 73–83. PMID 8891323.
  175. ^ Novak E, Hendrix JW, Chen TT, Seckman CE, Royer GL, Pochi PE (October 1980). "Sebum production and plasma testosterone levels in man after high-dose medroxyprogesterone acetate treatment and androgen administration". Acta Endocrinol. 95 (2): 265–70. doi:10.1530/acta.0.0950265. PMID 6449127.
  176. ^ Kirschner MA, Schneider G (February 1972). "Suppression of the pituitary-Leydig cell axis and sebum production in normal men by medroxyprogesterone acetate (provera)". Acta Endocrinol. 69 (2): 385–93. doi:10.1530/acta.0.0690385. PMID 5066846.
  177. ^ Asscheman, Henk; Gooren, Louis J.G. (1993). "Hormone Treatment in Transsexuals". Journal of Psychology & Human Sexuality. 5 (4): 39–54. doi:10.1300/J056v05n04_03. ISSN 0890-7064.
  178. ^ Meriggiola MC, Gava G (November 2015). "Endocrine care of transpeople part II. A review of cross-sex hormonal treatments, outcomes and adverse effects in transwomen". Clin. Endocrinol. (Oxf). 83 (5): 607–15. doi:10.1111/cen.12754. PMID 25692882.
  179. ^ Gooren LJ, Giltay EJ, Bunck MC (January 2008). "Long-term treatment of transsexuals with cross-sex hormones: extensive personal experience". J. Clin. Endocrinol. Metab. 93 (1): 19–25. doi:10.1210/jc.2007-1809. PMID 17986639.
  180. ^ Deutsch, Madeline (17 June 2016). "Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People" (PDF) (2nd ed.). University of California, San Francisco: Center of Excellence for Transgender Health. p. 28.
  181. ^ Dahl, M; Feldman, JL; Goldberg, J; Jaberi, A (2015). "Endocrine Therapy for Transgender Adults in British Columbia: Suggested Guidelines" (PDF). Vancouver Coastal Health. Retrieved 15 August 2018.
  182. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). "Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol". Transgend Health. 3 (1): 74–81. doi:10.1089/trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID 29756046.
  183. ^ Lothstein, Leslie M. (1996). "Antiandrogen treatment for sexual disorders: Guidelines for establishing a standard of care". Sexual Addiction & Compulsivity. 3 (4): 313–331. doi:10.1080/10720169608400122. ISSN 1072-0162.
  184. ^ Meyer, Walter J.; Walker, Paul A.; Emory, Lee E.; Smith, Edward R. (1985). "Physical, metabolic, and hormonal effects on men of long-term therapy with medroxyprogesterone acetate". Fertility and Sterility. 43 (1): 102–109. doi:10.1016/S0015-0282(16)48326-3. ISSN 0015-0282.
  185. ^ Lothstein, Leslie M. (1996). "Antiandrogen treatment for sexual disorders: Guidelines for establishing a standard of care". Sexual Addiction & Compulsivity. 3 (4): 313–331. doi:10.1080/10720169608400122. ISSN 1072-0162.
  186. ^ Poulin R, Baker D, Poirier D, Labrie F (March 1989). "Androgen and glucocorticoid receptor-mediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone acetate in ZR-75-1 human breast cancer cells". Breast Cancer Research and Treatment. 13 (2): 161–72. doi:10.1007/bf01806528. PMID 2525057.
  187. ^ Birrell SN, Hall RE, Tilley WD (January 1998). "Role of the androgen receptor in human breast cancer". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. 3 (1): 95–103. doi:10.1023/A:1018730519839. PMID 10819508.
  188. ^ Buchanan G, Birrell SN, Peters AA, Bianco-Miotto T, Ramsay K, Cops EJ, Yang M, Harris JM, Simila HA, Moore NL, Bentel JM, Ricciardelli C, Horsfall DJ, Butler LM, Tilley WD (September 2005). "Decreased androgen receptor levels and receptor function in breast cancer contribute to the failure of response to medroxyprogesterone acetate". Cancer Research. 65 (18): 8487–96. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3077. PMID 16166329.
  189. ^ Rees MC, Hope S, Ravnikar V (12 August 2005). The Abnormal Menstrual Cycle. Taylor & Francis. p. 213. ISBN 978-1-84214-212-7. Archived from the original on 31 December 2013.
  190. ^ Aronson, JK (20 January 2009). Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs. Elsevier. p. 283. ISBN 978-0-444-53271-8. Archived from the original on 31 December 2013.
  191. ^ Poulin R, Baker D, Poirier D, Labrie F (March 1989). "Androgen and glucocorticoid receptor-mediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone acetate in ZR-75-1 human breast cancer cells". Breast Cancer Research and Treatment. 13 (2): 161–72. doi:10.1007/bf01806528. PMID 2525057.
  192. ^ Ettinger B, Golditch IM (December 1977). "Medroxyprogesterone acetate for the evaluation of hypertestosteronism in hirsute women". Fertility and Sterility. 28 (12): 1285–8. doi:10.1016/S0015-0282(16)42970-5. PMID 590535.
  193. ^ Correa de Oliveira RF, Novaes LP, Lima MB, Rodrigues J, Franco S, Khenaifes AI, Francalanci CP (December 1975). "A new treatment for hirsutism". Annals of Internal Medicine. 83 (6): 817–9. doi:10.7326/0003-4819-83-6-817. PMID 1200527.
  194. ^ Richman RA, Underwood LE, French FS, Van Wyk JJ (December 1971). "Adverse effects of large doses of medroxyprogesterone (MPA) in idiopathic isosexual precocity". The Journal of Pediatrics. 79 (6): 963–71. doi:10.1016/s0022-3476(71)80191-9. PMID 4332067.
  195. ^ Kemppainen JA, Langley E, Wong CI, Bobseine K, Kelce WR, Wilson EM (March 1999). "Distinguishing androgen receptor agonists and antagonists: distinct mechanisms of activation by medroxyprogesterone acetate and dihydrotestosterone". Molecular Endocrinology. 13 (3): 440–54. doi:10.1210/mend.13.3.0255. PMID 10077001.
  196. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  197. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  198. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  199. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  200. ^ Luciano, A. A. (1992). "Endometriosis—the role of medroxyprogesterone acetate". Journal of Obstetrics and Gynaecology. 12 (sup2): S38–S44. doi:10.3109/01443619209045611. ISSN 0144-3615.
  201. ^ Nachtigall LE, Raju U, Banerjee S, Wan L, Levitz M (2000). "Serum estradiol-binding profiles in postmenopausal women undergoing three common estrogen replacement therapies: associations with sex hormone-binding globulin, estradiol, and estrone levels". Menopause. 7 (4): 243–50. doi:10.1097/00042192-200007040-00006. PMID 10914617.
  202. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  203. ^ Nachtigall LE, Raju U, Banerjee S, Wan L, Levitz M (2000). "Serum estradiol-binding profiles in postmenopausal women undergoing three common estrogen replacement therapies: associations with sex hormone-binding globulin, estradiol, and estrone levels". Menopause. 7 (4): 243–50. doi:10.1097/00042192-200007040-00006. PMID 10914617.
  204. ^ Luciano, A. A. (1992). "Endometriosis—the role of medroxyprogesterone acetate". Journal of Obstetrics and Gynaecology. 12 (sup2): S38–S44. doi:10.3109/01443619209045611. ISSN 0144-3615.
  205. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  206. ^ Dangerous Sex Offenders: A Task Force Report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub. 1999. pp. 112–144. ISBN 978-0-89042-280-9.
  207. ^ Merrin PK, Alexander WD (August 1990). "Cushing's syndrome induced by medroxyprogesterone". BMJ. 301 (6747): 345. doi:10.1136/bmj.301.6747.345-a. PMC 1663616. PMID 2144198.
  208. ^ Systemic Effects of Oral Glucocorticoids, archived from the original on 2014-01-28
  209. ^ Ishida Y, Ishida Y, Heersche JN (August 2002). "Pharmacologic doses of medroxyprogesterone may cause bone loss through glucocorticoid activity: an hypothesis". Osteoporos Int. 13 (8): 601–5. doi:10.1007/s001980200080. PMID 12181616.
  210. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  211. ^ Sunde A, Rosness PA, Eik-Nes KB (August 1982). "Effects in vitro of medroxyprogesterone acetate on steroid metabolizing enzymes in the rat: selective inhibition of 3 alpha-hydroxysteroid oxidoreductase activity". Journal of Steroid Biochemistry. 17 (2): 197–203. doi:10.1016/0022-4731(82)90122-4. PMID 6213817.
  212. ^ Penning TM, Sharp RB, Krieger NR (December 1985). "Purification and properties of 3 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase from rat brain cytosol. Inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and progestins". The Journal of Biological Chemistry. 260 (28): 15266–72. PMID 2933398.
  213. ^ Mellon SH, Griffin LD (2002). "Neurosteroids: biochemistry and clinical significance". Trends in Endocrinology and Metabolism. 13 (1): 35–43. doi:10.1016/s1043-2760(01)00503-3. PMID 11750861.
  214. ^ Sunde A, Rosness PA, Eik-Nes KB (August 1982). "Effects in vitro of medroxyprogesterone acetate on steroid metabolizing enzymes in the rat: selective inhibition of 3 alpha-hydroxysteroid oxidoreductase activity". Journal of Steroid Biochemistry. 17 (2): 197–203. doi:10.1016/0022-4731(82)90122-4. PMID 6213817.
  215. ^ Penning TM, Sharp RB, Krieger NR (December 1985). "Purification and properties of 3 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase from rat brain cytosol. Inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and progestins". The Journal of Biological Chemistry. 260 (28): 15266–72. PMID 2933398.
  216. ^ Lee TC, Miller WL, Auchus RJ (June 1999). "Medroxyprogesterone acetate and dexamethasone are competitive inhibitors of different human steroidogenic enzymes". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 84 (6): 2104–10. doi:10.1210/jcem.84.6.5646. PMID 10372718.
  217. ^ Lee TC, Miller WL, Auchus RJ (June 1999). "Medroxyprogesterone acetate and dexamethasone are competitive inhibitors of different human steroidogenic enzymes". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 84 (6): 2104–10. doi:10.1210/jcem.84.6.5646. PMID 10372718.
  218. ^ Mellon SH, Griffin LD (2002). "Neurosteroids: biochemistry and clinical significance". Trends in Endocrinology and Metabolism. 13 (1): 35–43. doi:10.1016/s1043-2760(01)00503-3. PMID 11750861.
  219. ^ Söderpalm AH, Lindsey S, Purdy RH, Hauger R, Wit de H (April 2004). "Administration of progesterone produces mild sedative-like effects in men and women". Psychoneuroendocrinology. 29 (3): 339–54. doi:10.1016/s0306-4530(03)00033-7. PMID 14644065.
  220. ^ Weizman, Abraham (1 February 2008). Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment. Springer Science & Business Media. pp. 104, 107, 112. ISBN 978-1-4020-6854-6.
  221. ^ McAuley JW, Kroboth PD, Stiff DD, Reynolds IJ (May 1993). "Modulation of [3H]flunitrazepam binding by natural and synthetic progestational agents". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 45 (1): 77–83. doi:10.1016/0091-3057(93)90089-c. PMID 8516376.
  222. ^ Muss HB, Cruz JM (August 1992). "High-dose progestin therapy for metastatic breast cancer". Annals of Oncology. 3 Suppl 3: 15–20. doi:10.1093/annonc/3.suppl_3.S15. PMID 1390312.
  223. ^ Hofbauer KG, Anker SD, Inui A, Nicholson JR (22 December 2005). Pharmacotherapy of Cachexia. CRC Press. pp. 292–. ISBN 978-1-4200-4895-7. Medroxyprogesterone [acetate] has similarly been shown to increase appetite and food intake with stabilization of body weight at a dose of 1000 mg (500 mg twice daily).13 Although the drug may be used at 500 to 4000 mg daily, side effects increase above oral doses of 1000 mg daily.16
  224. ^ Doyle D, Hanks G, Cherny NI (3 February 2005). Oxford Textbook Of Palliative Medicine. Oxford University Press. p. 553. ISBN 978-0-19-856698-4. Archived from the original on 18 June 2013.
  225. ^ Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, Fehm T, Mueck AO (October 2013). "Possible role of PGRMC1 in breast cancer development". Climacteric. 16 (5): 509–13. doi:10.3109/13697137.2013.800038. PMID 23758160.
  226. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (September 2019). "Progesterone and breast cancer". Endocr. Rev. 41 (2). doi:10.1210/endrev/bnz001. PMID 31512725.
  227. ^ Stanczyk, Frank Z.; Bhavnani, Bhagu R. (2014). "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 142: 30–38. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.11.011. ISSN 0960-0760. PMID 24291402.
  228. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  229. ^ Stanczyk, Frank Z.; Bhavnani, Bhagu R. (2014). "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 142: 30–38. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.11.011. ISSN 0960-0760. PMID 24291402.
  230. ^ Victor, Arne; Johansson, Elof D.B. (1976). "Pharmacokinetic observations on medroxyprogesterone acetate administered orally and intravaginally". Contraception. 14 (3): 319–329. doi:10.1016/0010-7824(76)90099-8. ISSN 0010-7824. PMID 975821.
  231. ^ Hiroi, M.; Stanczyk, F.Z.; Goebelsmann, U.; Brenner, P.F.; Lumkin, M.E.; Mishell, D.R. (1975). "Radioimmunoassay of serum medroxyprogesterone acetate (Provera ®) in women following oral and intravaginal administration". Steroids. 26 (3): 373–386. doi:10.1016/0039-128X(75)90082-3. ISSN 0039-128X. PMID 1198624.
  232. ^ Svensson, L.-O.; Johnson, S.Hedman; Olsson, S.-E. (1994). "Plasma concentrations of medroxyprogesterone acetate, estradiol and estrone following oral administration of Klimaxil®, Trisequence® / Provera® and Divina®. A randomized, single-blind, triple cross-over bioavailability study in menopausal women". Maturitas. 18 (3): 229–238. doi:10.1016/0378-5122(94)90129-5. ISSN 0378-5122. PMID 8015506.
  233. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  234. ^ Järvinen, Asko; Kainulainen, Petri; Nissilä, Minna; Nikkanen, Hanna; Kela, Marjo (2004). "Pharmacokinetics of estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate in different age groups of postmenopausal women". Maturitas. 47 (3): 209–217. doi:10.1016/j.maturitas.2003.01.001. ISSN 0378-5122. PMID 15036491.
  235. ^ Järvinen, Asko; Kainulainen, Petri; Nissilä, Minna; Nikkanen, Hanna; Kela, Marjo (2004). "Pharmacokinetics of estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate in different age groups of postmenopausal women". Maturitas. 47 (3): 209–217. doi:10.1016/j.maturitas.2003.01.001. ISSN 0378-5122. PMID 15036491.
  236. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  237. ^ Järvinen, Asko; Kainulainen, Petri; Nissilä, Minna; Nikkanen, Hanna; Kela, Marjo (2004). "Pharmacokinetics of estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate in different age groups of postmenopausal women". Maturitas. 47 (3): 209–217. doi:10.1016/j.maturitas.2003.01.001. ISSN 0378-5122. PMID 15036491.
  238. ^ "Medroxyprogesterone Acetate - Drug Summary". Prescribers' Digital Reference (PDR). ConnectiveRx. Archived from the original on 2018-10-07. Retrieved 2019-06-17. When needed, tablets may be administered sublingually†; absorption is adequate by this route.
  239. ^ Sutton, Frank D. (1975). "Progesterone for Outpatient Treatment of Pickwickian Syndrome". Annals of Internal Medicine. 83 (4): 476–9. doi:10.7326/0003-4819-83-4-476. ISSN 0003-4819. PMID 1101759. The sublingual route was chosen to avoid any irregular absorption that might result from simultaneous food intake.
  240. ^ Jain J, Kwan D, Forcier M (April 2019). "Medroxyprogesterone Acetate in Gender-Affirming Therapy for Transwomen: Results from a Retrospective Study". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 104 (11): 5148–5156. doi:10.1210/jc.2018-02253. ISSN 0021-972X. PMID 31127826.
  241. ^ van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD (August 1991). "Pharmacokinetics of rectal drug administration, Part II. Clinical applications of peripherally acting drugs, and conclusions". Clin Pharmacokinet. 21 (2): 110–28. doi:10.2165/00003088-199121020-00003. PMID 1884566.
  242. ^ Mishell DR (May 1996). "Pharmacokinetics of depot medroxyprogesterone acetate contraception". The Journal of Reproductive Medicine. 41 (5 Suppl): 381–90. PMID 8725700.
  243. ^ Sang GW (April 1994). "Pharmacodynamic effects of once-a-month combined injectable contraceptives". Contraception. 49 (4): 361–85. doi:10.1016/0010-7824(94)90033-7. PMID 8013220.
  244. ^ Garza-Flores J, Hall PE, Perez-Palacios G (1991). "Long-acting hormonal contraceptives for women". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 40 (4–6): 697–704. doi:10.1016/0960-0760(91)90293-e. PMID 1958567.
  245. ^ Gabelnick, Henry L.; Hall, Peter E. (1987). "Long-acting methods for fertility regulation". Journal of Controlled Release. 6 (1): 387–394. doi:10.1016/0168-3659(87)90092-7. ISSN 0168-3659.
  246. ^ Antal, E; Dick, C; Wrightiii, C; Welshman, I; Block, E (1989). "Comparative bioavailability of two medroxyprogesterone acetate suspensions". International Journal of Pharmaceutics. 54 (1): 33–39. doi:10.1016/0378-5173(89)90162-2. ISSN 0378-5173.
  247. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  248. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  249. ^ "Provera" (PDF). FDA. 2015. Archived from the original (PDF) on 11 February 2017. Retrieved 31 March 2018.
  250. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  251. ^ "Depo_Provera" (PDF). FDA. 2016. Retrieved 31 March 2018.
  252. ^ "depo-subQ Provera" (PDF). FDA. 2017. Retrieved 31 March 2018.
  253. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  254. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  255. ^ Ishihara M, Kirdani Y, Osawa Y, Sandberg AA (January 1976). "The metabolic fate of medroxyprogesterone acetate in the baboon". Journal of Steroid Biochemistry. 7 (1): 65–70. doi:10.1016/0022-4731(76)90167-9. PMID 1271819.
  256. ^ Stanczyk FZ, Bhavnani BR (September 2015). "Reprint of "Use of medroxyprogesterone acetate for hormone therapy in postmenopausal women: Is it safe?"". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 151–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.013. PMID 26291834.
  257. ^ DeVita, Vincent T.; Lawrence, Theodore S.; Rosenberg, Steven A. (7 January 2015). DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wolters Kluwer Health. pp. 1149–. ISBN 978-1-4698-9455-3.
  258. ^ Mishell DR (May 1996). "Pharmacokinetics of depot medroxyprogesterone acetate contraception". The Journal of Reproductive Medicine. 41 (5 Suppl): 381–90. PMID 8725700.
  259. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. Archived from the original on 2013-06-19.
  260. ^ Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. p. 657. ISBN 978-1-4757-2085-3. Archived from the original on 5 November 2017.
  261. ^ FMPA - AdisInsight, adisinsight.springer.com
  262. ^ Ademuyiwa FO, Miller KD (December 2008). "Incorporation of antiangiogenic therapies in the treatment of metastatic breast cancer". Clin. Breast Cancer. 8 Suppl 4: S151–6. doi:10.3816/CBC.2008.s.011. PMID 19158035.
  263. ^ US granted 3377364, Spero G, "6-methyl-17alpha-hydroxyprogesterone, the lower fatty acid 17-acylates and methods for producing the same", published 1968-04-09, assigned to Upjohn Company
  264. ^ FR 1295307, "Procédé de préparation de dérivés cyclopentano-phénanthréniques", published 1962-06-08, assigned to Syntex SA
  265. ^ Sneader, Walter (2005). "Chapter 18: Hormone analogs". Drug discovery: a history. New York: Wiley. p. 204. ISBN 0-471-89980-1.
  266. ^ Stanley M. Roberts (7 May 2013). Introduction to Biological and Small Molecule Drug Research and Development: Chapter 12. Hormone replacement therapy. Elsevier Science. pp. 9–. ISBN 978-0-12-806202-9. [...] medroxyprogesterone acetate, also known as Provera® (discovered simultaneously by Searle and Upjohn in 1956) [..]
  267. ^ Hartmann KE, Jerome RN, Lindegren ML, Potter SA, Shields TC, Surawicz TS, Andrews JC (2013). Primary Care Management of Abnormal Uterine Bleeding. PMID 23617013.
  268. ^ Green, William (1987). "Odyssey of Depo-Provera: Contraceptives, Carcinogenic Drugs, and Risk-Management Analyses". The. Food Drug Cosm. LJ. Chicago (42): 567–587. Depo-Provera is a drug, manufactured by The Upjohn Co., whose active ingredient is medroxyprogesterone acetate (MPA). FDA first approved the drug in 1959 to treat amenorrhea,5 irregular uterine bleeding, and threatened and habitual abortion.
  269. ^ Depo-Provera (medroxyprogesterone acetate) (NDA # 012541) - Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products, retrieved 2 April 2018, Original Approvals or Tentative Approvals: 09/23/1960.
  270. ^ Blum, Robert W. (22 October 2013). Adolescent Health Care: Clinical Issues. Elsevier Science. pp. 216–. ISBN 978-1-4832-7738-7
  271. ^ William Andrew Publishing (22 October 2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. Elsevier. pp. 1501–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  272. ^ Gelijns, Annetine (1991). Innovation in Clinical Practice: The Dynamics of Medical Technology Development. National Academies. pp. 167–. NAP:13513.
  273. ^ Kolbe, Helen K (1976). Population/fertility control thesaurus (PDF). Population Information Program, Science Communication Division, Dept. of Medical and Public Affairs, George Washington University. Archived (PDF) from the original on 2016-10-09.
  274. ^ Fínkelstein, Michael (1966). Research on Steroids. Pergamon. pp. 469, 542.
  275. ^ Bolivar De Lee, Joseph (1966). The ... Year Book of Obstetrics and Gynecology. Year Book Publishers. p. 339. One of these is medroxyprogesterone acetate, which is sold in the United States by Upjohn as Provest, and is obtainable abroad as Provestral, Provestrol, Cyclo-Farlutal, and the more frankly suggestive Nogest.
  276. ^ Christopher Li (11 November 2009). Breast Cancer Epidemiology. Springer Science & Business Media. pp. 110–. ISBN 978-1-4419-0685-4.
  277. ^ Anne Nadakavukaren (28 February 2011). Our Global Environment: A Health Perspective, Seventh Edition. Waveland Press. pp. 63–. ISBN 978-1-4786-0976-6.
  278. ^ Documentation on Women's Concerns. Library and Documentation Centre, All India Association for Christian Higher Education. January 1998. Upjohn meanwhile, had been repeatedly seeking FDA approval for use of DMPA as a contraceptive, but applications were rejected in 1967, 1978 and yet again in 1983, [...]
  279. ^ Levitt, Jeremy I. (30 April 2015). Black Women and International Law: Deliberate Interactions, Movements and Actions. Cambridge University Press. pp. 230–231. ISBN 978-1-316-29840-4.
  280. ^ Shoupe, Donna; Mishell, Daniel R. (28 September 2015). The Handbook of Contraception: A Guide for Practical Management. Humana Press. pp. 126–. ISBN 978-3-319-20185-6.
  281. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. Archived from the original on 2013-06-19.
  282. ^ British National Formulary : BNF 69 (69th ed.). British Medical Association. 2015. p. 555. ISBN 978-0-85711-156-2.
  283. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 363. ISBN 9781284057560.
  284. ^ "Medroxyprogesterone Acetate - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Retrieved 11 April 2020.
  285. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. Archived from the original on 2013-06-19.
  286. ^ Sweetman, Sean C., ed. (2009). "Sex hormones and their modulators". Martindale: The Complete Drug Reference (36th ed.). London: Pharmaceutical Press. pp. 2113–2114. ISBN 978-0-85369-840-1.
  287. ^ Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. p. 657. ISBN 978-1-4757-2085-3. Archived from the original on 5 November 2017.
  288. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 638–. ISBN 978-3-88763-075-1. Archived from the original on 2013-06-19.
  289. ^ Sweetman, Sean C., ed. (2009). "Sex hormones and their modulators". Martindale: The Complete Drug Reference (36th ed.). London: Pharmaceutical Press. pp. 2113–2114. ISBN 978-0-85369-840-1.
  290. ^ Sulochana Gunasheela (14 March 2011). Practical Management of Gynecological Problems. JP Medical Ltd. pp. 39–. ISBN 978-93-5025-240-6.
  291. ^ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; World Health Organization; International Agency for Research on Cancer (2007). Combined Estrogen-progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-progestogen Menopausal Therapy. World Health Organization. p. 44. ISBN 978-92-832-1291-1.
  292. ^ Unzeitig, V.; van Lunsen, Rick H.W. (15 February 2000). Contraceptive Choices and Realities: Proceedings of the 5th Congress of the European Society of Contraception. CRC Press. pp. 73–. ISBN 978-1-85070-067-8.
  293. ^ John David Gordon (2007). Obstetrics, Gynecology & Infertility: Handbook for Clinicians. Scrub Hill Press, Inc. pp. 228–. ISBN 978-0-9645467-7-6.
  294. ^ "Contraceptives. Case for public enquiry". Economic and Political Weekly. 29 (15): 825–6. 1994. Popline database document number 096527.
  295. ^ Sorojini, NB (January–March 2005). "Why women's groups oppose injectable contraceptives". Indian Journal of Medical Ethics. 13 (1). Archived from the original (– Scholar search) on May 6, 2006.
  296. ^ "Reference Manual for Injectable Contraceptive (MPA)" (pdf). nhm.gov.in. Retrieved 26 February 2020.
  297. ^ Madeline Boscoe (December 6, 1991). "Canadian Coalition on Depo-Provera letter to The Honorable Benoit Bouchard, National Minister of Health and Welfare". Canadian Women's Health Network. Archived from the original on 5 February 2007. Retrieved 2006-08-22.
  298. ^ "Class action suit filed over birth control drug". CTV.ca. December 19, 2005. Archived from the original on August 13, 2006. Retrieved 200
  299. ^ ""Archived copy". Archived from the original on 2015-06-20. Retrieved 2015-06-20.
  300. ^ Leary WE (October 1992). "U.S. approves injectable drug as birth control". The New York Times on the Web: A1, A14. PMID 11646958. Archived from the original on 2008-12-08.
  301. ^ "Progestins (IARC Summary & Evaluation, Supplement7, 1987)". Archived from the original on 7 November 2017. Retrieved 15 October 2016.
  302. ^ Amy Goodman (February–March 1985). "The Case Against Depo-Provera - Problems in the U.S". Multinational Monitor. 6 (2 & 3). Archived from the original on 2006-10-03.
  303. ^ "Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of endometrial cancer. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives". International Journal of Cancer. 49 (2): 186–90. September 1991. doi:10.1002/ijc.2910490207. PMID 1831802.
  304. ^ Bigrigg A, Evans M, Gbolade B, Newton J, Pollard L, Szarewski A, Thomas C, Walling M (July 1999). "Depo Provera. Position paper on clinical use, effectiveness and side effects". The British Journal of Family Planning. 25 (2): 69–76. PMID 10454658.
  305. ^ Kaunitz AM (December 2001). "Current options for injectable contraception in the United States". Seminars in Reproductive Medicine. 19 (4): 331–7. doi:10.1055/s-2001-18641. PMID 11727175.
  306. ^ "Controversy over Depo-Provera". Washington Drug & Device Letter. 9 (1): 2. January 1977. PMID 12335988.
  307. ^ Kaunitz AM (May 1996). "Depot medroxyprogesterone acetate contraception and the risk of breast and gynecologic cancer". The Journal of Reproductive Medicine. 41 (5 Suppl): 419–27. PMID 8725705.
  308. ^ Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, Kelly JP, Cooper DD, Carrara H, Denny LE, du Toit G, Allan BR, Stander IA, Williamson AL (June 2003). "Risk of invasive cancer of the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen oral contraceptives (South Africa)". Cancer Causes & Control. 14 (5): 485–95. doi:10.1023/A:1024910808307. PMID 12946044.
  309. ^ Thomas DB, Ray RM (November 1995). "Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uterine cervix. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives". Contraception. 52 (5): 307–12. doi:10.1016/0010-7824(95)00215-V. PMID 8585888.
  310. ^ "Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of invasive squamous cell cervical cancer. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives". Contraception. 45 (4): 299–312. April 1992. doi:10.1016/0010-7824(92)90052-U. PMID 1387601.
  311. ^ Thomas DB, Ye Z, Ray RM (January 1995). "Cervical carcinoma in situ and use of depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA). WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives". Contraception. 51 (1): 25–31. doi:10.1016/0010-7824(94)00007-J. PMID 7750280.
  312. ^ Hawkins, Karen; Elliott, Jeff (5 May 1996). "Seeking Approval". Albion Monitor. Archived from the original on 21 November 2015. Retrieved 20 November 2006.
  313. ^ "Sterilization of minors leads to controversy". Family Planning/Population Reporter; A Review of State Laws and Policies. 2 (4): 77–8. August 1973. PMID 12257656.
  314. ^ Egan TM, Siegert RJ, Fairley NA (August 1993). "Use of hormonal contraceptives in an institutional setting: reasons for use, consent and safety in women with psychiatric and intellectual disabilities". The New Zealand Medical Journal. 106 (961): 338–41. PMID 8341476.
  315. ^ Hawkins, Karen; Elliott, Jeff (5 May 1996). "Seeking Approval". Albion Monitor. Archived from the original on 21 November 2015. Retrieved 20 November 2006.
  316. ^ Singh S (May 1995). "Adolescent knowledge and use of injectable contraceptives in developing countries". The Journal of Adolescent Health. 16 (5): 396–404. doi:10.1016/S1054-139X(94)00060-R. PMID 7662691.
  317. ^ Singh S (May 1995). "Adolescent knowledge and use of injectable contraceptives in developing countries". The Journal of Adolescent Health. 16 (5): 396–404. doi:10.1016/S1054-139X(94)00060-R. PMID 7662691.
  318. ^ "Clinicians clash with consumer groups over possible Depo ban". Contraceptive Technology Update. 16 (1): 11–4. January 1995. PMID 12319319.
  319. ^ Toppozada M (June 1977). "The clinical use of monthly injectable contraceptive preparations". Obstet Gynecol Surv. 32 (6): 335–47. doi:10.1097/00006254-197706000-00001. PMID 865726.
  320. ^ Joseph William Goldzieher; Kenneth Fotherby (1994). Pharmacology of the contraceptive steroids. Raven Press. p. 154. ISBN 978-0-7817-0097-9.
  321. ^ Zañartu J, Rice-Wray E, Goldzieher JW (October 1966). "Fertility control with long-acting injectable steroids. A preliminary report". Obstet Gynecol. 28 (4): 513–5. doi:10.1097/00006250-196610000-00011 (inactive 2020-03-23). PMID 5925038.
  322. ^ Harry Beckman (1967). The Year Book of Drug Therapy. Year Book Publishers.
  323. ^ Piotrowski, Zachary; Greenberg, Richard E. (2016). "Antiandrogen Monotherapy in the Treatment of Prostate Cancer". Prostate Cancer. pp. 515–521. doi:10.1016/B978-0-12-800077-9.00055-4. ISBN 9780128000779
  324. ^ Forster TH, Stoffel F, Gasser TC (2002). "Hormone therapy in advanced prostate cancer". Front Radiat Ther Oncol. Frontiers of Radiation Therapy and Oncology. 36: 49–65. doi:10.1159/000061329. ISBN 3-8055-7217-4. PMID 11842755.
  325. ^ Newling DW (March 1997). "The palliative therapy of advanced prostate cancer, with particular reference to the results of recent European clinical trials". Br J Urol. 79 Suppl 1: 72–81. doi:10.1111/j.1464-410X.1997.tb00805.x. PMID 9088277.
  326. ^ Denis, Louis J; Griffiths, Keith; Kaisary, Amir V; Murphy, Gerald P (1 March 1999). Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment. CRC Press. pp. 296–. ISBN 978-1-85317-422-3.
  327. ^ Nieschlag E (2010). "Clinical trials in male hormonal contraception" (PDF). Contraception. 82 (5): 457–70. doi:10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID 20933120.
  328. ^ Nieschlag E (2010). "Clinical trials in male hormonal contraception" (PDF). Contraception. 82 (5): 457–70. doi:10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID 20933120.
  329. ^ Srinivasan R, Lichtenstein GR (April 2004). "Recent developments in the pharmacological treatment of Crohn's disease". Expert Opin Investig Drugs. 13 (4): 373–91. doi:10.1517/13543784.13.4.373. PMID 15102587.
  330. ^ Medroxyprogesterone - InKine - AdisInsight, adisinsight.springer.com
  331. ^ Srinivasan R, Lichtenstein GR (April 2004). "Recent developments in the pharmacological treatment of Crohn's disease". Expert Opin Investig Drugs. 13 (4): 373–91. doi:10.1517/13543784.13.4.373. PMID 15102587.
  332. ^ Saxena, Ashwini; Scaini, Giselli; Bavaresco, Daniela V.; Leite, Camila; Valvassoria, Samira S.; Carvalho, André F.; Quevedo, João (2017). "Role of Protein Kinase C in Bipolar Disorder: A Review of the Current Literature". Molecular Neuropsychiatry. 3 (2): 108–124. doi:10.1159/000480349. ISSN 2296-9209. PMC 5701269. PMID 29230399.
  333. ^ Simpson BS, Papich MG (March 2003). "Pharmacologic management in veterinary behavioral medicine". Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 33 (2): 365–404, vii. doi:10.1016/S0195-5616(02)00130-4. PMID 12701517.
  334. ^ Simpson BS, Papich MG (March 2003). "Pharmacologic management in veterinary behavioral medicine". Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 33 (2): 365–404, vii. doi:10.1016/S0195-5616(02)00130-4. PMID 12701517.
  335. ^ Simpson BS, Papich MG (March 2003). "Pharmacologic management in veterinary behavioral medicine". Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 33 (2): 365–404, vii. doi:10.1016/S0195-5616(02)00130-4. PMID 12701517.
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=משתמשת:MoreeyaWass/מדרוקסירוגסטרון&oldid=33272039"