ריברוקסבאן

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
ריברוקסבאן
Rivaroxaban structure.svg
שם IUPAC
(S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)
phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide
שמות מסחריים בישראל
קסרלטו
נתונים כימיים
כתיב כימי C19H18N3ClO5S 
מסה מולרית 435.882 g/mol
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית בין 80% ל 100%; ריכוז מקסימלי בדם כעבור שעתיים עד 4 שעות מהנטילה (במתן של 10 מ"ג דרך הפה)
מטבוליזם CYP3A4, CYP2J2 ומנגנון שאינו תלוי בCYP
זמן מחצית חיים בין 7 ל 11 שעות (במתן של 10 מ"ג דרך הפה)
הפרשה 2/3 עובר מטאבוליזם בכבד, ושליש עובר פינוי ללא שינוי
בטיחות
מעמד חוקי Rx תרופת מרשם בלבד
קטגוריית סיכון בהריון X אסור בשימוש בהריון
סיכון לתלות אין
דרכי מתן מתן פומי
מזהים
מספר CAS 366789-02-8
PubChem 6433119
ChemSpider 8051086

קסרלטו (ריברוקסבאן) היא תרופה שפועלת כנוגד קרישה במטרה למנוע היווצרות קרישי דם. התרופה פותחה במטרה למנוע היווצרות קרישי דם העלולים לגרום לשבץ מוחי, לפקקת ורידים ולתסחיף ריאתי. קסרלטו מאושרת בישראל לשימוש בשבע ההתוויות הבאות[1]: למניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות; לטיפול בפקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי; למניעת הישנות פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי בחולים בוגרים; ומניעת פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי (Deep Vain Thrombosis) בחולים לאחר ניתוח אלקטיבי להחלפת פרק ירך או ברך.
קסרלטו היא התרופה היחידה מבין נוגדי הקרישה החדשים הניתנת פעם אחת ביום, במינון יומי קבוע[2] כאשר היא פועלת כמעכב פקטור Xa, נספגת דרך המעי ומגיעה לריכוז המקסימלי בדם כארבע שעות מרגע נטילתה.

קסרלטו למניעת קרישי דם[עריכת קוד מקור | עריכה]

קסרלטו הראתה יעילות מובהקת בהפחתה משולבת של 24% באירועים קרדיו-וסקולריים (שבץ מוחי, התקף לב, אי ספיקת לב ופקקת ורידים עמוקים) הפחתה של 42% בשיעור מקרי השבץ, והפחתה של 22% מסך כל התמותה הקרדיו-וסקולרית לעומת מי שנטלו אספירין בלבד[3]. נתונים אלה הוצגו בכנס האיגוד הקרדיולוגי האירופי שהתקיים בברצלונה בספטמבר 2017 מתוך מחקר COMPASS - מחקר קרדיו-וסקולרי רחב היקף, שבו נבדקו למעלה מ-27,000 מטופלים. תוצאות COMPASS פורסמו בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine[4].

מינון והתוויות[עריכת קוד מקור | עריכה]

קסרלטו מאושרת בישראל לשימוש בשבע ההתוויות הבאות[5]: למניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות; לטיפול בפקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי; למניעת הישנות פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי בחולים בוגרים; ומניעת פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי (Deep Vain Thrombosis) בחולים לאחר ניתוח אלקטיבי להחלפת פרק ירך או ברך.
קסרלטו היא התרופה היחידה מבין נוגדי הקרישה החדשים הניתנת פעם אחת ביום. היא פועלת כמעכב פקטור Xa, נספגת דרך המעי ומגיעה לריכוז המקסימלי בדם כארבע שעות מרגע נטילתה. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 7-11 שעות, ופעילותו של פקטור Xa חוזרת לתפקוד רגיל רק לאחר כ-24 שעות, לכן בדרך כלל התרופה ניתנת במינון יומי קבוע[6].
למניעת פקקת ורידים תסחיפית: מחקר רחב בשם EINSTEIN CHOICE שהוצג בכתב העת New England Journal of Medicine בדק את היעילות של נוגד הקרישה קסרלטו מול אספירין בהפחתת הסיכון לאירוע חוזר של פקקת ורידים תסחיפית. תוצאות המחקר הראו כי מתן קסרלטו למטופלים הפחית את הסיכון לאירוע חוזר של פקקת ורידים תסחיפית ב-66% בקבוצת המטופלים בקסרלטו לעומת קבוצת המטופלים באספירין. תוצאות מחקר EINSTEIN CHOICE התפרסמו ב-New England Journal of Medicine והוצגו במושב המרכזי בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי (ACC). המחקר כלל 3,396 חולים והתקיים במעל 200 מרכזים רפואיים ב-31 מדינות בעולם, ביניהן ישראל. 11 מרכזים רפואיים השתתפו במחקר בישראל, בתוכם רמב"ם, איכילוב, בילינסון.

מנגנון פעולה[עריכת קוד מקור | עריכה]

ריברוקסבאן פותחה במטרה למנוע היווצרות קרישי דם העלולים לגרום לשני סיכונים עיקריים: שבץ מוחי ופקקת ורודים עמוקים. שבץ מוחי נגרם בגלל קריש דם שחוסם עורק המוביל דם למוח. הקריש יכול להיווצר באזור החסימה או להגיע לאזור ממקום אחר בגוף (אז הוא מכונה תסחיף, כי הוא נסחף בזרם הדם)[7]. אנשים המצויים בסיכון להיפגע מקריש דם מטופלים בדרך כלל בנוגדי קרישה.
התרופה פועלת באמצעות חסימת מנגנון קרישת דם על ידי חסימת הפעילות של פקטור Xa - אנזים חיוני במנגנון הקרישה. חסימת פקטור Xa בולמת, בתורה, את היווצרותו של האנזים תרומבין, החיוני להמשך תהליך הקרישה, ובכך פוגמת התרופה בתהליכי קרישת הדם ומונעת את היווצרות הקרישים. ריברוקסבאן אינו מעכב תרומבין (פקטור פעיל II), ולא נצפו השפעות של פעולתו על טסיות הדם. מנגנון הפעילות של התרופה מבטיח תגובה יציבה ורציפה ללא צורך בשינוי המינון או במעקב אחר תפקודי הקרישה. לריברוקסבאן יש השפעה דומה בקרב ספקטרום רחב של מטופלים (גילאים, מגדרים, משקלים וגזעים שונים), וניסויים קליניים מראים שהתרופה בעלת פעילות נוגדת קרישה צפויה, המאפשרת מינון קבוע ללא התאמות ושינויים. ניסויים אלו לא כללו מטופלים עם מחלות כבד, ביניהם מחלות כבד סופניות, לכן השימוש בתרופה אצל מטופלים אלו עלול להיות מסוכן.

אישורים והתויות בישראל ובעולם[עריכת קוד מקור | עריכה]

אישורים והתוויות בישראל:
ב-2010 קסרלטו אושרה למניעה ראשונית של פקקת ורידים תסחיפית (VTE) אצל מטופלים בוגרים אשר עברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך.
ב-2012 אושרה למניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות.
ב-2013 אושרה לטיפול בפקקת ורידים תסחיפית, ולמניעת הישנות פקקת ורידים תסחיפית.
התרופה כלולה בסל התרופות לפי קריטריונים רפואיים[8].
אישורים והתוויות בעולם:
2008 - משרד הבריאות הקנדי אישר את שיווקה של ריברוקסבאן (קסרלטו) במינון של 10 מ"ג פעם ביום, למטופלים שעברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך[9] על מנת למנוע VTE - פקקת ורידים תסחיפית.
2008 - הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) אישרה שימוש בריברוקסבאן (קסרלטו) למניעת VTE - פקקת ורידים תסחיפית - אצל מטופלים בוגרים אשר עברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך.[10]
2011 - מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את השימוש בריברוקסבאן כטיפול מונע עבור DVT - פקקת ורידים עמוקה, אשר עלולה לגרום לתסחיף ריאתי אצל מטופלים בוגרים אשר עברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך. התרופה רשומה בהתוויה זו גם בישראל מפברואר 2010.
2011 - מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את השימוש בריברוקסבאן (קסרלטו) כתרופה למניעת שבץ מוחי ותסחיף סיסטמי אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים שאינו על רקע מסתמי (הפרעה בקצב הלב).
2011 - הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) אישרה את השימוש בריברוקסבאן באינדיקציה זו (מניעת שבץ מוחי ותסחיף סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים), וכן לטיפול בפקקת ורידים עמוקה (DVT) ומניעת הישנות פקקת ורידים תסחיפית (פקקת ורידים עמוקה ותסחיף ריאתי)[11]
2011 - מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את השימוש בריברוקסבאן (קסרלטו) כתרופה למניעת שבץ מוחי ותסחיף ריאתי אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים ובדצמבר 2011 הרשות הרגולטורית האירופאית אישרה אף היא את השימוש בריברוקסבאן בהתוויה זו, וכן לטיפול בפקקת ורידים עמוקה (DVT) ומניעת הישנות פקקת ורידים תסחיפית (פקקת ורידים עמוקה ותסחיף ריאתי)[12]

קסרלטו למניעת שבץ מוחי[עריכת קוד מקור | עריכה]

לפי הקווים המנחים (Guidelines) החדשים של האיגוד הקרדיולוגי האירופי מספטמבר 2016, נוגדי קרישה מהדור החדש (קסרלטו, פראדקסה ואליקויסט) יהיו הסטנדרט הטיפולי בחולי פרפור פרוזדורים. משמעות ההנחיה לעבור באופן כמעט גורף לנוגדי הקרישה החדשים היא שיפור משמעותי בהגנה מפני קרישי דם, שכן בתרופות החדשות קל בהרבה להשתמש ולהתמיד בשימוש. לפי הודעת האיגוד הקרדיולוגי האירופי: "מאחר שנוגדי הקרישה החדשים הראו בניסויים קליניים שהם יעילים לפחות כמו קומדין במניעת שבץ; ובנוסף, מציגים יתרון עקבי בבטיחות התרופה והפחתה במספר הדימומים התוך-מוחיים (זה הסיבוך שממנו חוששים יותר מכל - בטיפול בנוגדי קרישה), נוגדי הקרישה החדשים צריכים להיות בחירת הטיפול העדיפה (broadly preferred) על פני קומדין, ברוב המוחלט של המקרים"[13].
בכינוס השנתי של האיגוד הקרדיולוגי האירופי (ספטמבר 2016) הוצגו נתונים ולפיהם ניתן למנוע 90% ממקרי השבץ המוחי, אולם אחוזים גדולים של מטופלים מקבלים מינון נמוך מכפי שהיו אמורים לקבל, לפי נתוניהם הרפואיים. נתוני המחקר הצביעו על כך שמתן תרופות נוגדות קרישה במינון נמוך מהרצוי, מעלה את הסיכון לשבץ בקרב המטופלים[14]. קסרלטו הראתה יעילות מובהקת בהפחתה של 42% בשיעור מקרי השבץ לעומת מי שנטלו אספירין בלבד[15][16].

פיתוח קליני[עריכת קוד מקור | עריכה]

ארבעה מחקרים קליניים שכללו מעל ל-12,000 מטופלים הראו שנטילה יומית של קסרלטו (הניתנת כגלולה, בבליעה) יעילה יותר בהשוואה לנטילה יומית של 40 מ"ג קלקסאן (הניתנת בהזרקה עצמית) עבור מניעת VTE אצל בוגרים אשר עברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך. עם זאת, הסיכוי לדימום היה גבוה יותר אצל המשתתפים שנבחרו באקראיות לנטול 10 מ"ג ריברוקסבאן ליום מאשר 40 מ"ג אנוקספרין ליום (ללא הבדל משמעותי סטטיסטית בין 2 הקבוצות), ומטופל אחד מתוך 6000 שנבחר בצורה רנדומאלית לטול ריברוקסבאן נפטר מהרעלת כבד. ארבעת המחקרים כללו 2 מחקרים בחולים לאחר החלפת מפרק ברך (RECORD 1 ו-2 ) ושני מחקרים בחולים לאחר החלפת מפרק ברך ) (RECORD 3 ו-4)[17] [18] [19] [20].

נוסף לכך, ריברוקסבאן נחקר בניסויים קליניים בפאזה שלישית עבור הטיפול בכמה אינדיקציות וביניהם: מניעת שבץ אצל חולים עם פרפור פרוזדורים שאינו על רקע מסתמי (ROCKET-AF), מניעת VTE אצל חולים מאושפזים (MAGELLAN), טיפול ומניעה משנית של VTE (EINSTEIN) וטיפול ומניעה משנית לאירועים בלב ובכלי דם אצל מטופלים עם (acute coronary syndrome‏ ACS) - פקקת בעורק הכלילי [21][22][23][24][25][26]. סך הכל יותר מ-75,000 מטופלים השתתפו במחקרים השונים של תרופת הריברוקסבאן.[27] מחקר ה MAGELLAN הושלם והדגים כי נטילה יומית של ריברוקסבאן למשך 35 ימים גורמת להפחתת הסיכוי של היווצרות פקקת ורידית, ביחס לטיפול הסטנדרטי של תרופת האנוקספרין במשך 10 ימים שניתנת בזריקה תת-עורית למטופלים החולים במצב קשה. עם זאת, אחוזי הדימום היו גבוהים יותר אצל החולים שנטלו את תרופת הריברוקסבאן[28][29]. מחקר EINSTEIN-DVT בדצמבר 2010 הראה שקסרלטו יכולה לשמש כתרופה בלעדית לטיפול קצר טווח וטיפול ממושך עבור פקקת ורידית, כמו כן היא משפרת את יחס הרווח/הסיכון של תרופות נוגדי קרישה. המחקר השווה בין נטילת תרופת הריברוקסבאן האוראלית לבדה (15 מ"ג פעמיים ביום למשך שלושה שבועות, ולאחר מכן 20 מ"ג פעם ביום) לבין קבלת זריקות תת-עוריות של אנוקספרין ובהמשך נטילת אנטגוניסט לוויטמין K (וורפין או אקסנוקומרול) למשך 3, 6, או 12 חודשים אצל מטופלים של DVT תסמיני. למחקר זה בוצע גם ערך מחקר המשך ארעי רנדומאלי אשר השווה בין נטילת ריברוקסבאן לבדה (20 מ"ג פעם ביום) מול פלסבו למשך 6 או 12 חודשים אצל מטופלים שסיימו טיפול בפקקת ורידית למשך 6 עד 12 חודשים. ריברוקסבאן הציג יעילות דומה לזו של השילוב אנוקספרין-אנטגוניסט לוויטמין K במחקר הראשוני (non-inferior; (36 אירועים [2.1%], אל מול 51 אירועים עם אנוקספרין ואנטגוניסט ויטמין K [3.0%]; יחס סיכון, 0.68; ברמת ביטחון של 95% [CI], 0.44 ל-1.04; 0.001>P). נקודת הבטיחות שהוגדרה התרחשה אצל 8.1% מהמטופלים בכל קבוצה. במחקר ההמשך, אשר כלל 602 מטופלים בקבוצת הריברוקסבאן ו-594 מטופלים בקבוצת הפלסבו, ריברוקסבאן הראה יעילות גבוהה (8 אירועים [1.3%], אל מול 42 עם הפלסבו [7.1%]; יחס סיכון, 0.18; 95% CI, 0.09 ל-0.39; 0.001>P). לארבעה מטופלים מקבוצת הריברוקסבאן היה דימום רציני אך לא קטלני (0.7%), בקבוצת הפלסבו לא היו מקרים כאלו (0.11=P).

כימיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

Chemical structures of linezolid (top) and rivaroxaban (bottom). The shared structure is shown in blue.

לריברוקסבאן יש מבנה כימי כמעט זהה לתרופה האנטיביוטית לינזוליד: שתי התרופות חולקות את אותו המבנה של משפחת התרופות האוקסלידינונים. בהתאם לכך, ריברוקסבאן נחקר עבור השפעות אנטיביוטיות. מחקרים הראו שאין לריברוקסבאן או למטאובוליטים שלו השפעה אנטיביוטית נגד חיידקים גראם-חיוביים.

תרופות דומות[עריכת קוד מקור | עריכה]

ישנם מספר נוגדי קרישה אשר מעכבים את פעילותו של הפרין Unfractionated Xa פקטור (UFH),LMWH, ו-fondaparinux מעכבים את פקטור Xa בצורה עקיפה, בכך נקשרים לאנטיטרומבין (AT III). את התרופות האלו ניתן לקבל רק בזריקה. וורפין, פרנפרוקומון, ואקסנוקומרול הינם אנטגוניסטים לוויטמין K שניתנים לנטילה בצורה אוראלית. תרופות אלו מפחיתות את הסינתזה בכבד של מספר גורמים הקשורים לקרישת דם, ביניהם פקטור X. במחקרים חדשים, עובדים על פיתוח סדרה חדשה של תרופות אוראלית אשר מעכבים את פעילותו של פקטור Xa. ביניהם ריברוקסבאן, אפיקסבאן, בטריקסבאן, LY517717 ,YM150, ו-DU-176b.

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא ריברוקסבאן בוויקישיתוף

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ התוויות לשימוש בקסרלטו, מאגר התרופות, אגף הרוקחות במשרד הבריאות
  2. ^ קסרלטו באתר "אינפומד"
  3. ^ פרדיגמת טיפול חדשה בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולריים, המתבססת על תוצאות מחקר COMPASS
  4. ^ Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease
  5. ^ התוויות לשימוש בקסרלטו, מאגר התרופות, אגף הרוקחות במשרד הבריאות
  6. ^ קסרלטו באתר "אינפומד"
  7. ^ "אירוע מוחי", אתר "שירותי בריאות כללית"
  8. ^ התוויות לשימוש בקסרלטו, אגף הרוקחות במשרד הבריאות
  9. ^ to Help Prevent Deep Vein Thrombosis in Patients Undergoing Knee or Hip Replacement Surgery Bayer's Xarelto Approved in Canada
  10. ^ Bayer’s Novel Anticoagulant Xarelto now also Approved in the EU
  11. ^ Rivaroxaban approved in Europe for AF and DVT treatment
  12. ^ FDA Approves Oral Anticoagulant Rivaroxaban for DVT Prevention at Surgery
  13. ^ 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation ,European Heart Journal
  14. ^ Effectiveness And Safety Of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants In Patients Without Severe Renal Impairment ,Value in Health Volume 19, Issue 3, May 2016, Pages A2
  15. ^ פרדיגמת טיפול חדשה בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולריים, המתבססת על תוצאות מחקר COMPASS
  16. ^ Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease
  17. ^ Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty
  18. ^ Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial
  19. ^ Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty
  20. ^ Comparison of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – and subcutaneous enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee replacement
  21. ^ Randomized, Double-Blind Study Comparing Once Daily Oral Rivaroxaban With Adjusted-Dose Oral Warfarin for the Prevention of Stroke in Subjects With Non-Valvular Atrial Fibrillation
  22. ^ MAGELLAN - Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy Superiority Study in Hospitalized Medically Ill Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin
  23. ^ Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in the Long-Term Prevention of Recurrent Symptomatic Venous Thromboembolism in Patients With Symptomatic Deep-Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism. The Einstein-Extension Study
  24. ^ Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban In Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis (DVT) Without Symptomatic Pulmonary Embolism: Einstein-DVT Evaluation
  25. ^ Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban In Patients With Acute Symptomatic Pulmonary Embolism (PE) With Or Without Symptomatic Deep-Vein Thrombosis: Einstein-PE Evaluation
  26. ^ A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Event-Driven Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Subjects With a Recent Acute Coronary Syndrome
  27. ^ Venous Thromboembolic Event (VTE) Prophylaxis in Medically Ill Patients (MAGELLAN)
  28. ^ MAGELLAN: Rivaroxaban prevents VTE in medical patients, but bleeding an issue
  29. ^ About the MAGELLAN Study

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.