כוחות משטרת ישראל החלו לפעול באזור יהודה ושומרון מיד לאחר מלחמת ששת הימים, כאשר ביולי 1967 חתם אלוף פיקוד המרכזעוזי נרקיס על צו המעניק להם את הסמכויות שהוענקו למשטרה הירדנית קודם לכן, לצד כלל הסמכויות הנתונות לחיילי צה"ל באזור[2]. באוגוסט 1967 הוקמו נפת הגדה הצפונית בכפיפות למחוז הצפון, שכללה תחנות משטרה בשכם, ג'נין וטולכרם ומטהו בשכם, ונפת הגדה הדרומית בכפיפות למחוז דרום, שכללה תחנות משטרה ברמאללה, יריחו, בית לחם וחברון ונקודת משטרה בקלקיליה, ומטהו בבית לחם.[3] בספטמבר 1967 שונה שם נפת שכם לנפת שומרון, ונפת חברון נקראה נפת יהודה[4]. בנוסף הוקמה נפת עזה ברצועת עזה. נפת יהודה ונפת עזה היו משתייכות למחוז הדרומי של המשטרה ונפת שומרון למחוז הצפון[5].
באזור יהודה ושומרון וחבל עזה גויסו שוטרים מקומיים, פלסטינים, החל מ-1970[5]. אך השוטר הערבי המקומי הוסמך לטפל רק באוכלוסייה המקומית, ורק בעבירות אזרחיות ופליליות, בסכסוכי חמולות, בסכסוכים על רקע חילול כבוד המשפחה ובעבירות תנועה. השוטר הערבי המקומי היה מנוע מלטפל ישירות באזרחים ישראלים שביצעו עבירה בשטחים או בישראלים תושבי השטחים, והיה עליו להעביר את הטיפול בתיק לשוטר אזרח ישראל. בתפקידי הקצונה הייתה כפילות סימטרית כמעט בכל התפקידים: כך לדוגמה תפקיד קצין החקירות היה מאויש על־ידי שניים, קצין ערבי מקומי וקצין ישראלי. דרגתו של השוטר הערבי המקומי ושל השוטר הישראלי באותו תפקיד הייתה בדרך־כלל מקבילה, אך תמיד היה כפוף הקצין המקומי לכפילו הישראלי. שוטר ערבי רשאי, לדוגמה, לאותת לנהג ישראלי, שביצע עבירה לעיניו, לעצור ולבקש את פרטיו האישיים, אך הוא לא היה רשאי לעוצרו[5].
המחוז הוקם בספטמבר 1994 בעקבות מסקנות דו"ח ועדת שמגר לאירועי טבח מערת המכפלה, וכן עם תחילת יישום הסכם קהיר ולקראת יישום הסדר הביניים עם הרשות הפלסטינית ביהודה ושומרון. עד 2025, המחוז כלל שני מרחבים, מרחב יהודה שמבוסס על נפת יהודה, שהייתה כפופה למחוז הדרומי, ומרחב שומרון על בסיס נפת שומרון שהייתה כפופה למחוז הצפון. במחוז פועל המנגנון המשטרתי לתיאום ושיתוף פעולה בין משטרת ישראל לבין המשטרה הפלסטינית (ממת"ש), ראש המנגנון כפוף למפקד המחוז. מטה המחוז היה ממוקם תחילה במעלות דוד.
בקיץ 2005 החלה הקמתו של מבנה חדש כמטה המחוז במבשרת אדומים (אזור המכונה גם E1)[6]. המטה הוקם כחלק מתוכנית גדולה ליותר להקמת 3,500 יחידות דיור חדשות במבשרת אדומים. תוכנית שאושרה על ידי ממשלת אריאל שרון כפיצוי על תוכנית ההתנתקות[7]. בניין המטה נחנך בתחילת 2008[8].
ב-9 בנובמבר 2025 נפתח מרחב גלעד החדש במחוז ש"י של משטרת ישראל.[9]
בשטח המחוז יש 120 יישובים, מתוכם שלוש עיריות - אריאל, מעלה אדומים וביתר עילית. 12 מועצות מקומיות – אורנית, אלפי מנשה, אלקנה, אפרת, בית אל, בית אריה, מודיעין עילית, מעלה אפרים, עמנואל, קדומים, קריית ארבע וקרני שומרון. ועד מקומי – ישוב יהודי. 6 מועצות אזוריות: שומרון, מטה בנימין, גוש עציון, הר חברון, מגילות, ערבות הירדן.