שיגור תרופות

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

שיגור תרופות הוא שיטה או תהליך טכנולוגי בו תרכובות תרופתיות מכוונות לאתר מטרה כדי להשיג השפעה רפואית טיפולית יעילה בבני-אדם או בבעלי חיים תוך צמצום השפעות הלוואי.

החיסרון במתן תרופות קונבנציונלי נובע מכך שתרכובות תרופתיות שונות הם בעלות ספיגה לא יעילה ברקמת היעד או שהן רגישות לפירוק המתרחש בדרכן ליעדן. המטרה המרכזית של מערכת שיגור תרופות היא לכוון את התרופה ליעד המתאים וכך לייעל את האינטראקציה של התרופה עם הרקמה החולה. למערכות בקנה מידה ננומטרי חשיבות רבה בפיתוחים קליניים בתחום שיגור ואספקת תרופות. שיגור התרופות ליעדן נעשה באמצעות נשאים שונים כגון: ליפוזומים, מיצלות, וירוזומים, ננו ספירות, ננו-קפסולות, דנדרימרים, ננו-סיבים וכו'. שימוש במערכות אלה מגביר את יעילות התרופה ומפחית את תופעות הלוואי ועל ידי כך תורם לשיפור מצבו של החולה.

רקע[עריכת קוד מקור | עריכה]

מתן התרופות המסורתי (כגון: בליעת תרופה דרך הפה או הזרקה תוך ורידית) מבוסס על הספיגה של התרופה לכל רקמות הגוף כך שרק חלק קטן מהתרופה מגיע לאיבר המטרה, בעוד ששיטת שיגור התרופות מבוססת על שחרור התרופה באופן ממוקד ומתוזמן באתר המטרה. לשיגור תרופות מגוון יתרונות: השפעת התרופה יעילה וממושכת יותר כך שמתאפשרת הפחתה במינון נטילת התרופה על ידי המטופל ובנוסף ישנה הפחתה בתופעות הלוואי. חיסרון השיטה הוא עלות ייצור גבוהה הגורמת לרווח כלכלי נמוך לחברות התרופות. בעקבות כך חברות התרופות מעדיפות שלא לייצר תרופה במגוון רחב של מינונים על מנת לחסוך בעלויות וכתוצאה מכך נפגעת אפשרות התאמת מינון התרופה לחולה.

ביישום השיטה יש לקחת בחשבון את הקריטריונים הבאים: מסלול העברת התרופה ליעדה, האתר שאליו מכוונת התרופה, מאפייני התרופה, תופעות הלוואי שלה והמחלה.

נשאי תרופות[עריכת קוד מקור | עריכה]

נשא תרופות מיטבי הוא בעל המאפיינים הבאים: חסר רעילות, מתכלה או מתפנה מהגוף[1] ואינו גורם לתגובה חיסונית כנגדו [2].

קיימים מספר סוגים של נשאי תרופות:

ליפוזום[עריכת קוד מקור | עריכה]

תמונה 1: סכמה של ליפוזום הנוצר מפוספוליפידים בסביבה מימית

הליפוזום הוא הנשא הנפוץ ביותר כיום שנעשה בו שימוש לשיגור תרופות [3]. זהו נשא המיוצר בצורה מלאכותית ומורכב משכבה שומנית כפולה של פוספוליפידים הנסגרים מעגלית ויוצרים צורה כדורית. הליפוזום יכול לאכסן את התרופה במעטפת ההידרופוביות או באזור הפנימי ההידרופילי כתלות בתכונות התרופה המועברת[1]. בנוסף, על פני השטח של הליפוזום ניתן להצמיד ליגנדים כגון נוגדנים שיקשרו באופן ספציפי לרקמות הפגועות, אליהן מיועדת התרופה [4]. בדרך זו ניתן להעביר תרופות בזרם הדם ומתאפשר בידוד של התרופה מהרקמות הבריאות. כאשר הליפוזום יגיע לאתר המטרה הוא יתאחה עם הממברנה של התא ויעביר את תוכנו באופן ספציפי אל הציטופלזמה של תא המטרה.

מיצלות[עריכת קוד מקור | עריכה]

תמונה 2: סכימה של מיצלה שמיוצרת על ידי פוספוליפידים בסביבה מימית.

מיצלה היא צבר של מולקולות אמפיפטיות, הנוצר בתוך תערובת קולואיד. המיצלות מיוצרות על ידי הרכבה עצמית (self assembly) של פולימרים אמפיפיליים[5] המכילים תתי יחידות הידרופיליות והידרופוביות בסביבה מימית [6]. המיצלות משמשות להעברת תרופות בעלות מסיסות נמוכה בתמיסה המימית של הגוף על ידי לכידתן בליבה ההידרופוביות. יתר על כן, הראשים ההידרופיליים יכולים ליצור קשרי מימן עם הסביבה המיימית וליצור מעטפת צפופה מסביב לליבה של המיצלה. כתוצאה מכך התוכן של הליבה ההידרופובית מוגן מפני הידרוליזה ופירוק אנזימטי. בנוסף, ההרכב הכימי של המיצלות, המשקל מולקולרי הכללי, ויחסי האורך של הפולימרים, ניתנים לשינוי בקלות, דבר המאפשר בקרה על הגודל והמורפולוגיה של המיצלות[5].

וירוזומים[עריכת קוד מקור | עריכה]

וירוזום הוא מעטפת חלבונית ושומנית של נגיף החסרה את החומר תורשתי וקוטרה הוא כמה עשרות ננומטרים. הוירוזום מוכשר לחדור את ממברנת התא בהתאם ליכולתו של הנגיף ממנו נוצר [7]. תכונות אלו של הוירוזום מקנות לו יכולת לשמש כנשא תרופות בדומה לליפוזומים. ניתן ליצור במעבדה וירוזומים על ידי המסה והפרדת המעטפת משאר חלקי הנגיף הכוללים את החומר תורשתי וחלבונים נוספים. הפרדה זו נחוצה לצורך ביטול יכולת ההתרבות של הנגיף ומילוי הוירוזום בתוכן התרופתי הרצוי[8]. כיום בעולם שיגור התרופות, נגיף השפעת (האינפלואנזה) הוא הנשא הנפוץ ביותר הודות לחלבונים נגיפיים ייחודיים הנמצאים על גבי המעטפת שלו, כגון החלבון המהגלוטינין(אנ') ונוירואמינידאז(אנ'). חלבונים אלו תורמים ליציבות ואחידות המעטפת של הנגיף והוירוזום. החלבון המהגלוטינין מסייע לנגיף בתהליך ההדבקה ובתהליך האיחוי (אנדוציטוזה), המנוצלים בוירוזום לצורך שיגור התרופה לתוך תא המטרה. כתוצאה מכך וירוזומים שנוצרו מנגיף האינפלואנזה בעלי יתרון משמעותי על פני וירוזומים ונשאים אחרים [9].

ננו-קפסולות[עריכת קוד מקור | עריכה]

ננו-קפסולה היא ננו-חלקיק בעל מעטפת חיצונית (העשויה בדרך כלל מחומר פולימרי) וחלל פנימי, כאשר החלל הפנימי עשוי להכיל תרופה. המטרות העיקריות של נשא זה הן ייעול אינטראקציות כימיות, מניעת תהליכי חמצון התרופה הלכודה ושחרור מבוקר שלה [10]. היום ניתן לייצר ננו-קפסולות במגוון ממדים, צורות ותפקידים שונים. ניתן לייצר קפסולות בעלות תכונות ביוכימיות, אלקטרומגנטיות ואופטיות רצויות המאפשרות שחרור מנות קצובות של התרופה. כמו כן, ניתן לייצר קפסולות המותאמות ליישומים מורכבים יותר, כגון שחרור תכולת הננו-קפסולות כתגובה לשינויים סביבתיים- כימיים או/ו כתגובה לשינוי בריכוז מולקולה מסוימת. ניתן לקשור על פני הננו-קפסולות רצפטורים ספציפיים כנגד תאים סרטניים או תאי מטרה אחרים. בנוסף לכך, שימוש בטכנולוגיה זו מאפשרת שיגור תרופות שאינן יציבות או אינן מסיסות במים ולכן העברתם לרקמות ואיברים רצויים בלתי אפשרית בשיטות מתן התרופות המסורתיות. תודות לתכונות הייחודיות של הננו-קפסולות השימוש בהן מאפשר ירידה משמעותית במינון התרופה והפחתה בתופעות הלוואי. ננו ספירות - הן מקרה פרטי של ננוקפסולות. ננו-ספירה היא חלקיק ננומטרי כדורי וחלול. את הננו-ספירה ניתן ליצר ממגוון גדול של חומרים כגון: חלבונים, סוכרים, חומצות גרעין, מתכות, חומרים אורגניים ואי אורגניים ועוד. כתוצאה מכך לננו-ספירה מגוון רחב של יישומים בניהם שיגור תרופות. יצירת החלקיקים הננו-ספירים מאפשרת להקטין את צפיפות החומר ולהגדיל את שטח הפנים שלו. המבנה הננו-ספירי מאפשר מספר דרכים לנשיאת התרופה; לעתים החלקיק חלול ומעטפתו החיצונית היא התרופה או לחלופין ניתן לכלוא את התרופה בתוך החלקיק כאשר המעטפת מורכבת מחומר אחר. למעטפת חשיבות רבה כיוון שמעבר להיותה גוף החלקיק, ניתן להעניק לה תכונות שיקלו על שיגור התרופה והכוונתה ליעד המתאים. לדוגמה: ניתן לייצר את המעטפת מסוכר המהווה מזון לחיידקים אליהם מיועדת אנטיביוטיקה הכלואה בחלל החלקיק. כך החיידקים יתרכזו סביב החלקיק ויחשפו את התרופה תוך פירוק הסוכר [11] . יתרונות נוספים שניתן להעניק על ידי שליטה במבנה המעטפת הם: שליטה בקצב שחרור התרופה על ידי ייצור מעטפת עבה יותר, או הגנה על התרופה מפני מערכת החיסון על ידי כליאת התרופה בתוך מעטפת אינרטית.

דנדרימרים[עריכת קוד מקור | עריכה]

תמונה 3: דנדרימר ודנדרון (מונומר המרכיב את הדנדרימר)

הדנדרימרים (אנ') מאופיינים במבנה תלת מיימדי מרושת, סימטרי וכדורי המקנה להם מגוון רחב של שימושים. דנדרימרים הם סוג חדש של פולימרים שנוצרו במקור מסינתזה פשוטה של חזרות רבות על מונומר(תת היחידה). בדנדרימרים תהליך הפילמור של תתי היחידות אינו קוי באורינטציה של קשר ראש לזנב, אלא מעגלי במרחב בשל מספר הקבוצות פונקציונליות הקיימות על כל מונומר. לדנדרימרים תכונות ייחודיות כגון: הסתעפויות רבות, משקל מולקולרי מוגדר וחלל פנימי בין ענפי הדנדרימר, בדרך כלל בעל אופי הידרופובי. ניתן לשלוט על גודל הדנדרימר לפי מספר הפילמורים המעגליים. תכונות אלו הפכו את הדנדרימרים ליעד מושך עבור פיתוח יישומים ביולוגיים ולשיגור תרופות בפרט. ניתן להעניק לדנדרימרים תכונות רצויות על ידי חיבור קבוצות פונקציונליות על פני שטח המולקולה או בחללים שנוצרים בין הענפים. בדרך זו ניתן לתכנן את המולקולה בהתאם למטרה הטיפולית שלשמה נועדה: לכוונה ליעד הרצוי בגוף, לשלוט באופן שיחרור התרופה ולדאוג לאכסון מתאים של התרופה בחלל המולקולה. לדוגמה: ניתן להפוך את הדנדרימרים למסיסים במים על ידי עטיפת המולקולה בקבוצות הידרופיליות. את התרופה ניתן לחבר לסביבה החיצונית של הדנדרימר עצמו, לקבוצות הפונקציונליות או לאכסנה בחלל הפנימי של הדנדרימר [12][13]. האפשרות האחרונה הציבה את הדנדרימרים בחזית המחקר למציאת נשא מתאים לתרופות אנטי סרטניות. אולם המחקר עדין בראשית דרכו ויש לשכלל את השיטה על מנת למצוא פתרונות מתאימים.

ננו-סיבים[עריכת קוד מקור | עריכה]

תמונה 4: תמונת SEM של ננו- סיבים
Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – ננו-סיב

ננו-סיבים הינם סיבים חלולים בעלי קוטר קטן ממיקרומטר אחד. סיבים אלה מיוצרים באמצעות טוויה אלקטרונית (אנ'). בטכנולוגיה זו מייצרים ננו-סיבים על ידי משיכה חשמלית ללא מגע מכני וממגוון חומרים שונים, כגון פולימרים[14]. יחס גבוה בין שטח פנים לנפח מקנה תכונות מיוחדות לננו-סיבים ומאפשר אינטראקציה מהירה של החומר עם הסביבה. לדוגמה, ננו-סיב אחד יכול לבוא במגע עם אלפי תאים. לננו-סיבים מגוון יישומים בתחומים רבים וביניהם יישומים בתחום הרפואה כולל שיגור תרופות [15]. השימוש בננו-סיבים כנשאי תרופות מתבצע במספר דרכים וביניהם קשירת התרופה לפולימר או הכנסת התרופה לחלל הפנימי של הסיב. שחרור התרופה מהננו-סיבים באתר המטרה מתאפשר במספר דרכים: הפרשה ו/או דיפוזיה מתוך הסיב או פירוק עצמי של הסיב באתר המטרה.

פולימרים סינתטיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קשירת פולימרים ביולוגיים (כגון פפטידים או חלבונים) לפולימרים סינתטיים מייצרת מבנים מורכבים בממדים ננומטריים המשמשים כמערכות לשיגור תרופות. במבנה זה הפולימר הביולוגי מהווה את התרופה, והפולימר הסינתטי מהווה את הנשא. הקישור בין הפולימרים נוצר באמצעות קשר קוולנטי או במקרים אחרים בשיטת הרכבה עצמית (self-assembly). המבנים, בהם התרופה קשורה לפולימר סינתטי מפחיתים את הרעילות של התרופה, מונעים תגובה חיסונית כנגדה ומגבירים את מסיסותה. באותה הדרך ניתן לקשור לפולימרים סינתטיים מקטעי דנ"א הנושאים עליהם גנים שונים וכך ליצור מערכות לשיגור גנים ללא שימוש בנשאים נגיפיים[16].

אתגרים עתידיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

לשימוש במערכות של שיגור תרופות פוטנציאל רפואי גדול בעולם הננוטכנולוגיה כגון: טיפולים אנטי סרטניים, ריפוי גני, רדיותרפיה, חיסונים, ומעבר תרכובות טיפוליות במחסום דם-מוח. אולם האתגר הגדול שהמחקר יידרש להתמודד עמו הינו בתחום הננו טוקסיקולוגיה. הידע הנצבר בתחום זה יתרום למציאת פתרונות לרעילותם האפשרית ולפירוקם של הנשאים או פנוים מהגוף על מנת לצמצם את תופעות הלוואי[5].

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ 1.0 1.1 Scott, Robert C; Crabbe, Deborah; Krynska, Barbara; Ansari, Ramin; Kiani, Mohammad F (2008). "Aiming for the heart: targeted delivery of drugs to diseased cardiac tissue". Expert Opinion on Drug Delivery 5 (4): 459 70.DOI:10.1517/17425247.5.4.459. PMID 18426386.
  2. ^ Bertrand N, Leroux JC. (2011). "The journey of a drug carrier in the body: an anatomo-physiological perspective".Journal of Controlled Release. DOI:10.1016/j.jconrel.2011.09.098.
  3. ^ 3. Cobleigh, M; Langmuir, VK; Sledge, GW; Miller, KD; Haney, L; Novotny, WF; Reimann, JD; Vassel, A (2003). "A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer". Seminars in Oncology30 (5 Suppl 16): 117–24. DOI:10.1053/j.seminoncol.2003.08.013. PMID 14613032.
  4. ^ Torchilin, V.P. (2006). Advanced Drug Delivery Reviews. 20
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 http://www.azonano.com/article.aspx?ArticleID=1538
  6. ^ a b Saltzman, W. Mark; Torchilin, Vladimir P. (2008). "Drug delivery systems". AccessScience. McGraw-Hill Companies
  7. ^ 7. Bungener L, Idema J, ter Veer W, Huckriede A, Daemen T, Wilschut J.Virosomes in vaccine development: induction of cytotoxic T lymphocyte activity with virosome-encapsulated protein antigens. J Liposome Res.12 (2002) 155-163.
  8. ^ http://www.mymetics.com/vaccines/virosome
  9. ^ 9. Kang SM, Song JM, Quan FS, Compans RW. Influenza vaccines based on virus-like particles Virus Res. 2009 Aug;143(2):140-6. Epub 2009 Apr 15.
  10. ^ nano.com. Nanocapsules and Dendrimers - Properties and Future Applications
  11. ^ 11. V.R Sinha, A.K Singla, S Wadhawan, R Kaushik, R Kumria, K Bansal, S Dhawan, Chitosan microspheres as a potential carrier for drugs, Int J Pharm. 274 (2004) 1-3
  12. ^ a b Morgan, Meredith T.; Yuka Nakanishi, David J. Kroll, Aaron P. Griset, Michael A. Carnahan, Michel Wathier, Nicholas H. Oberlies, Govindarajan Manikumar, Mansukh C. Wani and Mark W. Grinstaff (2006Meredith T. Morgan1). "Dendrimer-Encapsulated Camptothecins". American Association for Cancer Research 66 (24): 11913–21. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-2066. PMID 17178889.
  13. ^ Tekade, Rakesh Kumar; Tathagata Dutta, Virendra Gajbhiye and Narendra Kumar Jain (2009). "Exploring dendrimer towards dual drug delivery". Journal of Microencapsulation 26 (4): 287–296. DOI:10.1080/02652040802312572. PMID 18791906.
  14. ^ 14. Ziabicki, A. Fundamentals of fiber formation, John Wiley and Sons, London, 1976, ISBN 0-471-98220-2
  15. ^ Raghavendra R Hegde, Atul Dahiya, M. G. Kamath. Nanofiber nonwovens. June 13, 2005
  16. ^ 16. Vicent MJ, Duncan R. Trends Biotechnol. Polymer conjugates: nanosized medicines for treating cancer. 2006 Jan;24(1):39-47.