נגיף

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
Disambig RTL.svg המונח "וירוס" מפנה לכאן. לערך העוסק בתוכנה מזיקה המותקנת במחשב, ראו וירוס מחשב.
Information-silk.svgוירוס
Rotavirus Reconstruction.jpg
מיון מדעי
קבוצה: נגיפים (I–VII)
שם מדעי
Wikispecies-logo.svg Virus

נגיף (וירוס; מלטינית: Virus, נגזרת של מילה שמשמעותה "רעל") הוא טפיל מוחלט (טפיל אובליגטורי) בגודל מיקרוסקופי שתלוי בתא חי מארח כדי להתרבות. כל נגיף בנוי מצבר מולקולות ביולוגיות הכוללות חומר תורשתי (DNA או RNA, חד-גדילי או דו-גדילי) וחלבונים. כשלעצמו, הנגיף חסר כל פעילות חיה מחוץ לגוף המאכסן; לאחר חדירתו לתא, מערכות התא מאפשרות את התרבותו.

בשל עובדה זו, הנגיף אינו נחשב לחומר חי, עד כניסתו לתא חי. אולם הוויכוח על הגדרתם של נגיפים בזמן פעולתם בתוך התא עדיין נמשך במדע ובפילוסופיה. רוב המדענים אינם מגדירים את הנגיף כיצור חי הואיל והוא אינו תא, ויכולת ההתרבות שלו תלויה לחלוטין בתא המארח.

התחום המדעי העוסק בחקר הנגיפים ובגופיפים דמויי-נגיפים נקרא וירולוגיה. הווירולוגיה חוקרת את מבנה הנגיפים, את סיווגם ואת האבולוציה שלהם, את דרך הדבקת התא וניצולו לצורך התרבותם, את המחלות להם הם גורמים, את השיטות לבודד אותם ולגדל אותם, ואת הפוטנציאל האפשרי שלהם במחקר ובריפוי מחלות. הווירולוגיה נחשבת לדיסציפלינת משנה של מיקרוביולוגיה ושל פתולוגיה.

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

ברייניק במעבדתו ב-1921

ב-1884 פיתח המיקרוביולוג הצרפתי שארל שמברלן מסנן בעל נקבים זעירים ביותר הקטנים מגודלם של חיידקים. באמצעות המסנן היה יכול שמרבלן להעביר תמיסה הכוללת חיידקים במסנן, ובצורה זו להפרידם מן התמיסה. ב-1892 הביולוג הרוסי דימיטרי איבנובסקי השתמש במסנן זה כדי לחקור את מה שידוע כיום כנגיף מוזאיקת הטבק. בניסויים שערך הראה שתמצית שהופקה מעלי טבק הנגועים בנגיף יכולה להדביק צמחים גם לאחר שימוש במסנן. איבנובסקי שיער כי ההדבקה מקורה מרעל שיוצר על ידי החיידקים, אולם לא המשיך לפתח את הרעיון. באותה העת היה מקובל להאמין כי גורמים מדבקים ניתן להפרדה בעזרת מסננים ואז לגדלם במדיום גידול. ב-1899 המיקרוביולוג ההולנדי מרטינוס ברייניק חזר על הניסויים שערך איבנובסקי והשתכנע כי מדובר בסוג חדש של גורם מדבק. בהמשך ראה כי הגורם המדבק מתרבה רק בתאים, אולם ניסוייו לא הראו כי אלו חלקיקים, והוא כינה את אלו כ-contagium vivum fluidum (מזהם חי נוזלי). ברייניק הניח כי נגיפים הם נוזליים בטבע, השערה שהפריך ונדל מרדית' סטנלי שהוכיח כי הם חלקיקים. באותה שנה, 1899, פרידריך לופלר ופול פרוש סיננו באופן דומה את הגורם למחלת הפה והטלפיים ושללו את האפשרות כי מדובר ברעל בעקבות דילול רב; הם הסיקו שהגורם יכול להתרבות.

בתחילת המאה ה-20 גילה הבקטריולוג הבריטי פרדריק טוורט את הנגיפים הפוגעים בחיידקים, הידועים היום כבקטריופאג'ים, והמיקרוביולוג הצרפתי-קנדי פליקס ד'הרל תיאר נגיפים, אשר כשמוספים לחיידקים המגודלים באגר, יוצרים אזורים של חיידקים מתים. ד'הרל מהל תמיסה של נגיפים אלו, וראה כי תמיסות מרוכזות, במקום להרוג את כל החיידקים, יצרו אזורים נפרדים של אורגניזמים מתים. ספירת אזורים אלו והכפלתם בפקטור המיהול איפשר לו לחשב את מספר הנגיפים בתמיסה.

בסוף המאה ה-19 תוארו נגיפים על פי הזיהומים שגרמו, היכולת לסננם, והצורך שלהם במארחים חיים. נגיפים גודלו רק בצמחים ובבעלי חיים. ב-1906 פיתח הריסון שיטה לגידול רקמה בלימפה, שאפשרה ב-1913 לגדל נגיפי Vaccinia ברקמת קרנית של חזיר. ב-1928 גידלו ה. ב. מייטלנד ומ. ס. מייטלנד נגיפים בתרחיף שהופק מכליות תרנגולת. שיטה זו זכתה לשימוש נרחב רק בהמשך, כאשר בשנות החמישים גודלו נגיפי פוליו בהיקף המוני לייצור חיסונים.

פריצת דרך נוספת נעשתה ב-1931 כאשר הפתולוג אמריקני ארנסט ויליאם גודפסטור (Ernest William Goodpasture) גידל מספר נגיפים, בהם נגיפי שפעת בביצי תרנגולת. ב-1949 גידלו ג'ון פרנקלין אנדרס, תומאס הקל וולר ופרדריק צ'פמן רובינס נגיף פוליו בתרבית תאים עובריים אנושיים, ולראשונה הצליחו לגדל נגיף ללא שימוש ברקמת בעל חיים או ביצים. על גילוי זה זכו השלושה בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה ב-1954. הודות לגילוי זה פיתח הרופא היהודי יונה סאלק חיסון יעיל נגד פוליו.

עם המצאת מיקרוסקופ האלקטרונים ב-1931 החוקרים הגרמנים ארנסט רוסקה (Ernst Ruska) ומקס נול (Max Knoll) צילמו תמונות ראשונות של נגיפים. ב-1935 ונדל סטנלי בחן את נגיף מוזאיקת הטבק, ומצא כי הוא מורכב ברובו מחלבונים. זמן קצר לאחר מכן הצליחו להפריד בין החלקים החלבוניים של הנגיף לבין ה-RNA שלו. נגיף מוזאיקת הטבק היה הנגיף הראשון שנעשתה עליו קריסטליזציה (חקר מבנה באמצעות קרינה), והמבנה שלו הוסבר בפירוט. ב-1941 פותחו לראשונה צילומי מבנה של נגיף על ידי קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן. על סמך צילומים אלו גילתה ב-1955 רוזלינד פרנקלין את המבנה המלא של הנגיף.

במהלך המחצית השנייה של המאה ה-20 זוהו כמעט 2,000 מיני נגיפים הפוגעים בבעלי חיים, צמחים וחיידקים. בין היתר התגלו ב-1957 הנגיף האחראי למחלת הריריות בבקר (BVD), ונגיפי Arterivirus. ב-1963 גילה החוקר היהודי-אמריקני ברוך שמואל בלומברג את הנגיף הגורם לדלקת כבד נגיפית סוג B, וב-1963 תיאר הווארד מרטין טמין את הרטרו וירוס לראשונה. רוורס טרנסקריפטאז, האנזים שבאמצעותו הרטרו נגיפים מתעתקים RNA ל-DNA תואר לראשונה ב-1970 באופן עצמאי הן על ידי טמין והן על ידי דייוויד בלטימור. הרטרווירוס הראשון להיות מזוהה בבני אדם היה נגיף הHTLV-1 ע״י קבוצת חוקרים בראשותו של רוברט גאלו[1]. ב-1983 קבוצת חוקרים בראשותו של לוק מונטנייה הייתה הראשונה לבודד את נגיף ה-HIV.

אבולוציה[עריכת קוד מקור | עריכה]

נגיפים קיימים בכל מקום בו קיימים יצורים חיים, והם כנראה התקיימו מאז הופעת התאים החיים‏[2], אם לא קודם לכן. מקורם של הנגיפים אינו ידוע מאחר שהם לא מותירים מאובנים, ולפיכך שיטות מולקולריות הן האמצעי העיקרי להבנת מקורם של הנגיפים‏[3]. שיטות אלו נסמכות על זמינות של DNA או RNA נגיפי עתיק, ואולם מרבית הנגיפים ששומרו או אוחסנו במעבדות הם בני פחות מ-90 שנים.‏[4][5] ישנן שלוש תאוריות מרכזיות בנוגע למקורם של הנגיפים‏[6][7] וייתכן שתאוריות שונות נכונות לגבי נגיפים שונים:

  • תאוריית הנסיגה (Regressive theory): על פי תאוריה זו היו הנגיפים בעבר תאים קטנים שהיו טפילים לתאים גדולים. במהלך הזמן גנים שלא היו הכרחיים לטפילות אבדו. כך הפכו הטפילים החיידקיים האלו לטפילים מוחלטים - לנגיפים. החיידקים rickettsia ו-chlamydia הם תאים חיים אשר בדומה לנגיפים יכולים להתרבות רק בתוך תא חי. דוגמאות אלו תואמות לתאוריה זו, מאחר שתלותם בטפילות כנראה גרם להם לאבד את הגנים שבעבר איפשרו להם להתקיים מחוץ לתא. תאוריה זו נקראת גם "תאוריית ההתנוונות" (degeneracy theory)‏.‏[8][9]. תאוריה זו יכולה להסביר רק את מוצאם של נגיפי DNA דו-גדילי. זאת משום שבתאים חיים החומר התורשתי הוא DNA דו-גדילי.
  • תאוריית המקור התאי (Cellular origin theory או vagrancy theory)‏:‏[8][10] חלק מן הנגיפים התפתחו מחלקי DNA או RNA שנפרדו מאורגניזם גדול יותר. חתיכות DNA אלו יכלו להגיע מפלסמידים - חתיכות של DNA שיכולות לנוע בין תאים, או מטרנספוזונים - מולקולות DNA שמסוגלות לנוע באזורים שונים בתוך הגנום התאי‏[11]. אלו מכונים לעתים "גנים קופצים" והם דוגמה לאלמנטים גנטיים שיכולים לנוע בגנום ועשויים להיות המקור לחלק מן הנגיפים. הטרנספוזונים התגלו על ידי ברברה מקלינטוק ב-1950.‏[12] גם תאוריה זו יכולה להסביר רק את מוצאם של נגיפי DNA דו-גדילי.
  • תאוריית האבולוציה ההדדית (Coevolution theory): נגיפים התפתחו ממולקולות מורכבות של חלבונים וחומצות אמינו באותו הזמן בו הופיעו לראשונה תאים חיים בכדור הארץ, או קודם לכן. לפי תאוריה זו הנגיפים נוצרים ספונטנית כל הזמן מן החומר החי ובעבר הרחוק, נגיפים פשוטים מאוד יכלו להיווצר מן הדומם. לפי תאוריה זו, הנגיפים היו תלויים בחיים תאיים במשך מיליארדי שנים, או שהתקיימו עצמאית בסביבות מחיה דמויות תא שחדלו להתקיים על פני כדור הארץ כאשר האטמוספירה הפכה לחמצנית. אטמוספירת כדור הארץ הפכה לחמצנית בעקבות הופעת תאים שעושים פוטוסינתזה. עד לזמן ההוא התקיימו מרבית התאים הבקטרייאלים והארכאים מנשימת גופרית בסביבות הרי געש תת-ימיים. תאוריה זו מסבירה את קיום כל סוגי הנגיפים. למעשה, מתאוריה זו ניתן לפתח את הטעון שהתאים התפתחו ממצבורי נגיפים בסביבות דמויות פנים תא ושהנגיף הוא חוליה אבולוציונית בין הדומם לתא החי. תימוכין לרעיון האבולוציה של הנגיף מהדומם:
    • וירואידים הם מולקולות RNA שלא מסווגים כנגיפים מכיוון שהם חסרי חלבון מעטפת. אולם הם בעלי מספר מאפיינים משותפים לכמה נגיפים.‏[13] וירואידים הם גורמי מחלה לצמחים.‏[14] הם אינם מקודדים לחלבונים אולם מתקשרים עם התא המארח ומשתמשים במנגנונים שלו להתרבות.‏[15] נגיף ההפטיטיס D בבני אדם הוא בעל גנום RNA הדומה לוירואידים אך כולל גם מעטפת חלבונית המופקת מנגיף הפטיטס B והוא לא יכול ליצור אחת כזו בעצמו. לפיכך נגיף זה לא יכול להתרבות בעצמו ללא עזרת נגיף הפטיטיס B‏.‏[16] נגיפים אלו התלויים בהתפתחותם בנגיפים אחרים נקראים "לוויינים" ועשויים לייצג מתווכים אבולוציוניים בין וירואידים לנגיפים.‏[17][18].
    • פריונים הם מולקולות חלבון מדבקות שאין בהן DNA או RNA‏.‏[19] הם גורמים לזיהום בכבשים הנקרא סקרייפי ולספגת המוח (פרה משוגעת). בבני אדם אחראיים הפריונים למחלת קרויצפלד יקוב ולמחלת קורו[20] הם מתרבים הודות לכך שחלבונים מסוימים עשויים להתקיים בצורות שונות והפריון גורם לשינוי בצורה הרגילה של החלבון המארח לצורת פריון. בעקבות זה מתחילה שרשרת תגובות שבה פריונים הופכים חלבונים בריאים לפריונים נוספים, וגם אלו הופכים חלבונים נוספים לפריונים. אף על פי שהם שונים באופן ניכר מנגיפים ווירואידים, גילוים הביא תמיכה מסוימת לתאוריה הגורסת כי ייתכן שנגיפים התפתחו ממולקולות המרבות את עצמן.‏[21]
    • רצפי DNA טפיליים - רצפים אלה נוצרו מגנים בעזרת מוטציה. הם אינם מיצרים חלבונים ואינם תורמים ליצור החי אבל הם מרבים את עצמם בתוך הגנום שלו כך שבתאי היצור החי יש הצטברות של רצפים כאלה. באדם יש רצף טפילי שקרויי ALU. הוא נוצר במוטציה באחד מהאבות הקדמונים של האדם. מוטציה זו חצתה רצף בקרתי ב-DNA של האדם לשניים וחצי מהרצף הזה הפך ל-ALU. בכל תא אנושי יש עותקים רבים של DNA טפילי זה.

אנליזה ממוחשבת של רצפי DNA של נגיפים ומארחיהם מאפשרת הבנה טובה יותר של היחסים האבולוציוניים בין נגיפים שונים, ועשויה לסייע בזיהוי האבות הקדומים של הנגיפים המודרניים. נכון להיום אנליזות אלו לא סיפקו תשובה, מהי התאוריה הנכונה מבין התאוריות שהוצעו. עם זאת נראה כי לא סביר שכל הנגיפים הידועים היום, הם בעלי אב קדמון משותף, ונראה כי הנגיפים התפתחו מספר פעמים בעבר, על ידי מכניזם אחד או יותר.‏[22]

מבנה[עריכת קוד מקור | עריכה]

סכמה כללית של נגיף: 1. קפסיד (קופסית). 2. חומר תורשתי. 3. קפסומר. 4. נוקלאו-קפסיד. 5. וריאון. 6. מעטפת. 7. סוכרו-חלבונים של המעטפת

נגיפים מופיעים במגוון צורות וגדלים. צורתם איננה אחידה, יש נגיפים מקלוניים, כדוריים, אליפטיים או בעלי פיאות. הנגיפים קטנים פי מאה מחיידקים, ורוב הנגיפים שנחקרו הם בקוטר של בין 10 ל-300 ננומטר. תא אוקריוטי יכול להיות פי 1,000 עד 100,000 גדול יותר. חלק מנגיפי ה-Filoviridae הם בעלי אורך של עד 1,400 ננומטר, אולם קוטרם כ-80 ננומטר בלבד. בשל גודלם הזעיר של הנגיפים, לא ניתן להבחין ברובם במיקרוסקופ אור ולצורך צפייה בהם נעשה שימוש במיקרוסקופ אלקטרונים.

החומר התורשתי של הנגיף עשוי להיות DNA חד גדילי או דו גדילי קווי או מעגלי, או RNA חד גדילי או דו גדילי קווי. החומר התורשתי עשוי ליצור מולקולה קווית (בדומה לכרומוזומים של אוקריוטיים) או מעגלית (בדומה לחומר התורשתי בחיידק).

מלבד החומר התורשתי, עשויי הנגיף להכיל גם אנזימים חלבוניים בודדים. הנגיף עטוף במעטפת חלבונית הנקראת קפסיד (קופסית) ,ישנם נגיפים שבנוסף לקפסיד עטופים במעטפת שומנית של ליפידים. הקופסית מורכבת מתת יחידות חלבוניות זהות הנקראות קפסומרים וצורתה היא שאחראית לשוני בצורתם של נגיפים שונים. הקפסומרים מקודדים בגנום הנגיפי, ויוצרים בעצמם את מבנה הקפסיד, לרוב בנוכחות הגנום. נגיפים מורכבים עשויים להכיל בגנום שלהם גם חלבונים המסייעים בהרכבת הקפסיד.

מחזור חיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

נגיף האבולה
מחזור שכפול אופייני של נגיף
צביעה פלואורוסצנטית של חלבון קושר ה-DNA, במשקל 72kDa, של הנגיף אדנוירוס 5 חושף שלל מוקדי שכפול (הנקודות הבהירות) של הנגיף בתוך גרעיני תאים מסוג W162

נגיף אינו יכול לנוע באופן עצמאי, הוא תלוי בתנועת המדיום כדי לנוע ממקום למקום, אם זהו אוויר או מחזור הדם. הוא מתפרץ מן התא המאחסן (תא פונדקאי) ובאופן מקרי עלול להתנגש עם קרום של תא חי, דבר זה יאפשר את ספיחתו וחדירתו לתא.

הנגיפים אינם מתרבים באמצעות חלוקת תא, שכן אין הם תאים, במקום זאת הם משתמשים במטבוליזם ובמנגנונים של התא המארח כדי ליצור כמה העתקים של עצמם והם מורכבים בתא.

מחזור החיים של הנגיפים שונה משמעותית בין מין למין, אולם ישנם שישה שלבים בסיסיים בחיים הוויראליים:

  • היקשרות לתא - הוא יכול להסתפח בעזרת הממברנה עצמה או בעזרת חלבון בממברנה המשמש לו כקולטן. חלק מהנגיפים עוברים שינוי שמפעילה עליהם סביבת המאחסן לקראת חדירתם. נגיף השפעת, לדוגמה, מוגן בליפידים כשהוא באוויר החורף הקר וליפידים אלה נמסים בגרון של המאחסן וכך מתאפשרת חדירתו לתאי קנה הנשימה של המאחסן. במזג אוויר חם נמסים ליפידים אלה באוויר והנגיף מאבד את הגנתו. הקשר מתבצע בדרך כלל באמצעות קשר כימי בין מולקולה הנמצאת על דופן הנגיף לבין מולקולה הנמצאת על קרום התא המארח. הקשר הספציפי בין דופן הנגיף לתא המארח קובע אילו תאים יוכלו לשמש כמארחים לנגיף. כך נגיף ה-HIV פוגע רק בתאי T אנושיים, וזאת כיוון שחלבון במעטפת שלו בשם gp120 נקשר לתאים באמצעות קולטן CD4 הנמצא על תאי ה-T.
  • חדירה לתא - לאחר ההתקשרות חייב הנגיף להעביר את המטען הגנטי שלו לתוך התא. יש נגיפים המסוגלים לאחות את המעטפת שלהם עם מעטפת התא. נגיפים אחרים נבלעים אל תוך התא בתהליך הנקרא אנדוציטוזה כאשר התא מתייחס לנגיף כאל מזון. במקרים מסוימים התא רואה בנגיף גורם פתוגני, בכך שהוא תוקף אותו הוא משחרר את החומר התורשתי הנגיפי מהקופסית ומאפשר לו לחדור בקלות לתוך התא. החדירה לתאי צמח שונה מהחדירה לתאים של בעלי חיים. לצמחים יש דופן תא קשה העשוי צלולוז, ונגיפים יכולים לחדור אל תוך התא רק בעקבות נזק הנגרם לדופן. נגיפים כגון נגיף מוזאיקת הטבק מסוגלים לעבור בין תא לתא דרך תעלות בתאים הנקראות פלסמודמות. בחיידקים, בדומה לצמחים, קיים דופן תא חזק שצריך להינזק כדי שנגיפים יחדרו אל התא. חלק מן הנגיפים פיתחו מנגנונים להזריק את הגנום שלהם אל התא החיידקי כשהקפסיד הוויראלי נותר מחוץ לתא.
  • איבוד המעטפת החיצונית (Uncoating) - לאחר שהנגיף חודר לתא מפורק הקפסיד הוויראלי באמצעות אנזימים של הנגיף או אנזימים של התא המארח, בעקבות זאת נחשף הגנום הנגיפי.
  • שכפול והרכבת הנגיף - השכפול של הנגיף כולל סינתוז של ה-mRNA הנגיפי למעט נגיפי RNA, סינתוז של החלבונים הנגיפיים, הרכבת החלבונים הנגיפיים ושכפול הגנום. בצורה זו משוכפל המטען הגנטי של הנגיף פעמים רבות.
  • לאחר הרכבתם של חלקיקי הנגיף, עוברים לעתים החלבונים הנגיפיים שינויים לאחר תרגום. בנגיפים כדוגמת HIV שינויים אלו מתרחשים לאחר שהנגיף משתחרר מן התא.
  • שחרור מתא המאחסן - הנגיפים החדשים יוצאים מהתא, חלקם בתהליך האקסוציטוזה, חלקם מפרישים חומר הממוסס את קרום התא (ליזיס). נגיפים עטופים (Enveloped viruses) כדוגמת HIV משתחררים לרוב מן התא בהנצה, תהליך שבו הנגיף רוכש מעטפת שמקורה ממברנת התא המארח.

לעתים רבות גורם תהליך שכפול נגיפי כזה למחלות, חלקן קטלניות, אך לעתים אין הוא גורם למחלה כלל, או לזיהום מקומי בלבד. התפשטות הזיהום הנגיפי בגוף באמצעות מערכת הדם בדרך כלל תגרום לפגיעה קשה יותר.

נגיפי DNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימים שני סוגי נגיפי DNA - בעלי DNA דו-גדילי ובעלי DNA חד גדילי. זאת בניגוד לתאים החיים שבהם כל ה-DNA הוא דו גדילי. במקרה של DNA חד גדילי הוא תמיד יהיה SENSE POSITIVE זאת אומרת שלגדיל יהיה mRNA בעל רצף זהה. (לא תמונת ראי) בנוסף קיים נגיף DNA המכיל גם intermediate RNA משפחת ה Hepadnaviridae, קבוצת נגיפים הגורמים לדלקות של הכבד.

שכפול הגנום של מרבית נגיפי ה-DNA מתרחש בגרעין התא המאחסן. על פני התא המאחסן יש חלבונים שונים שחלקם משמשים, בנוסף לתפקידם המקורי במחזור חיי התא, גם כקולטן מתאים לכניסת הנגיפים אל התא. אחרי היקשרות לקולטנים אלה, הנגיפים יכולים להיכנס אל התא באמצעות הסתפחות לממברנת התא או באנדוציטוזה. אחרי החדירה אל התא, נגיפים אלה או חלקים מהם חייבים לחדור באופן דומה את ממברנת הגרעין. נגיפי ה-DNA תלויים לחלוטין במנגנוני ייצור ה-DNA, ה-RNA והחלבונים של התא המארח. הגנום הויראלי חייב לעבור את הממברנה של גרעין התא כדי להגיע למנגנון ייצור ה-DNA וה-RNA.

נגיפי RNA[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימים שני סוגי נגיפי RNA - בעלי RNA דו גדילי ובעלי RNA חד גדילי. זאת בניגוד לתאים החיים שבהם כל ה-RNA הוא חד גדילי.

את נגיפי ה RNA החד גדיליים ניתן לחלק ל sense חיובי ו sense שלילי.

נגיפי ה-RNA בנויים ברובם מחומצת גרעין מסוג RNA - שמוקפת מעטפת חלבונית בשם קפסיד עליה מצויים חלבונים המאפשרים הצמדות לקרום התא. הנגיף הוא היצור היחיד המוכר למדע שיכול להכיל RNA במקום DNA בתור חומר גנטי. התרבותם מתרחשת לרוב בציטופלזמה. נגיפי RNA ניתנים לסיווג לארבע קבוצות על פי צורת העתקתם. נגיפי RNA משתמשים באנזים RNA רפליקאז משלהם להעתקת הגנום שלהם.

דוגמאות מוכרות של נגיפי RNA הם נגיפי השפעת, נגיפים בעלי גנום המורכב ממקטעי RNA חד גדיליים שליליים, דוגמה ידועה נוספת היא נגיף ממשפחת הקורונה בעל גנום RNA חד-גדילי חיובי הגורם למחלת הסארס. המיוחד בנגיף זה הוא הרצף הארוך יחסית של 29,736 נוקלאוטידים המרכיבים את חומצת הגרעין בשרשרת בודדת של RNA.

ה-RNA עמיד פחות מה-DNA ולכן הוא פחות יעיל לשמירה חומר תורשתי בלא שינוי. אולם, הנגיפים מתרבים בכמות גדולה ובמהירות וכך הם מפצים על חיסרון זה. RNA יכול לעשות גם פעילות קטליטית כמו חלבון אולם הוא פחות יעיל מחלבונים בפעילות זו. ישנה השערה אבולוציונית שעל פיה הייתה תקופה באבולוציה המוקדמת שבה כל פעילויות החיים נעשו על ידי ה-RNA. תקופה זו נקראת "עולם ה-RNA". על פי השערה זו, נגיפי ה-RNA הם שריד מתקופה זו ונגיפי הרטרו (ראו בסעיף הבא) הם שריד לשלב המעבר בין עולם ה-RNA ממצב המוכר לנו בביולוגיה.

נגיפים משעתקים לאחור[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – רטרו וירוס

נגיפים משעתקים לאחור (Reverse transcribing viruses) מועתקים באמצעות שעתוק לאחור, תהליך יצירה של DNA על פי תבנית RNA. נגיפים אלו הם בעלי גנום RNA ומשתמשים ב-DNA כחומר ביניים בהעתקתם (כדוגמת רטרו וירוסים), או נגיפים בעלי גנום DNA ומשתמשים בתוצר ביניים של RNA להעתקתם (כדוגמת נגיפי Hepadnaviridae). שני סוגים אלו הם בעלי אנזים רוורס טרנסקריפטאז.

רטרו וירוסים לרוב משתמשים ב-DNA הנוצר משעתוק לאחור של הגנום שלהם למיזוג אל הגנום של התא המארח. נגיף ה-HIV הגורם לאיידס הוא אחד הידועים לשמצה מסוג הנגיפים הללו.

בעוד שהשעתוק בגנטיקה מתרחש בדרך כלל מ-DNA ל-RNA, השעתוק לאחור מתעתק RNA ל-DNA. המונח "רטרו" בשם "רטרו וירוס" מתייחס לכך שהוא מפר את הדוֹגְמָה המרכזית של הגנטיקה. היות שבתהליך השעתוק לאחור לא מתקיימת הגהה (תיקון שגיאות על ידי אנזימים), סוג זה של נגיפים עובר מוטציות לעתים קרובות מאוד. דבר זה מאפשר לנגיף להגדיל את ההתנגדות לתרופות אנטי-נגיפיות במהירות; זאת אחת הסיבות הראשיות שעדיין לא פותחה תרופה אפקטיבית ל-HIV.

מיון[עריכת קוד מקור | עריכה]

מטרת מיון הנגיפים היא מתן שמות למגוון הנגיפים המוכרים למדע, וסיווגם לקבוצות על פי דמיון. ב-1962 אנדרה לווף, רוברט הורן ופאול טורנייר היו הראשונים לפתח שיטות למיון נגיפים, בהסתמך על מערכת לינאית היררכית. מערכת זו הסתמכה על מערכות, מחלקות, סדרות, משפחות, סוגים ומינים. הנגיפים סווגו על סמך מאפיינים משותפים (לא על פי מארחיהם), וסוג חומצות הגרעין המרכיבות את הגנומים שלהם. בהמשך הוקמה הוועדה הבינלאומית לטקסונומיה של נגיפים (International Committee on Taxonomy of Viruses; ICTV).

מיון ICTV[עריכת קוד מקור | עריכה]

הוועדה הבינלאומית לטקסונומיה של נגיפים פיתחה את מערכת המיון הנוכחית וכתבה קווים מנחים אשר שמו דגש רב יותר על תכונות מסוימות של נגיפים כדי לשמור על אחידות בחלוקה למשפחות. מערכת כללית לסיווג נגיפים וטקסונומיה מאוחדת יוסדה החל מ-1966. במיון זה רמת המין היא הטקסון הנמוך ביותר במיון נגיפים. נכון להיום רק מקצת ממגוון הנגיפים הקיימים נחקרו, ובניתוח דוגמיות מבני אדם כ-20% מרצפי הנגיפים שנמצאו לא נצפו קודם לכן, ומדוגמיות מהסביבה, כגון ממי ים וממשקעים באוקיינוס, נמצא כי רובם הגדול של הרצפים חדשים לחלוטין.

המבנה הטקסונומי הכללי הוא:

סדרה (-virales)
משפחה (-viridae)
תת משפחה (-virinae)
סוג (-virus)
מין (-virus)

בטקסונומיה הנוכחית (2008) של ICTV מוגדרות חמש סדרות: Caudovirales, Herpesvirales, Mononegavirales, Nidovirales, ו-Picornavirales, הכוללות 82 משפחות, 11 תת-משפחות, 307 סוגים, 2,083 מינים וכ-3,000 שטרם סווגו.

מיון בולטימור[עריכת קוד מקור | עריכה]

הביולוג זוכה פרס נובל דייוויד בולטימור הגדיר את מיון בולטימור. במיון מודרני של נגיפים נעשה שימוש במיון בולטימור בצירוף מיון ICTV.

מיון בולטימור מסתמך על מבנה הגנום והמנגנון לסינתוז RNA

מיון בולטימור מתבסס על השוני ברכיבי הגנום, ועל ההבדלים בין המנגנונים המתווכים בין הגנום לייצור החלבונים . הגנום הנגיפי עשוי להיות חד גדילי (ss) או דו גדילי (ds)‏, RNA או DNA, ועשוי להשתמש או לא להשתמש ברוורס טרנסקריפטאז (RT). כמו כן, נגיפי ssRNA עשויים להיות בעלי גנום RNA מובן (sense; +), או בעלי גנום חסר מובן (negative sense; -); נגיפי RNA שהגנום שלהם מתורגם ישירות לחלבונים, ללא שעתוק מתווך, הם הנגיפים בעלי הגנום המובן. לעומת זאת, נגיפי RNA שיצירת החלבונים שלהם דורשת שעתוק RNA מתווך, הם הנגיפים בעלי הגנום חסר המובן. על פי מיון זה ניתן לחלק את הנגיפים ל-7 קבוצות:

כדוגמה למיון נגיפים, הנגיף varicella zoster האחראי לאבעבועות רוח שייך לסדרה Herpesvirales, למשפחה Herpesviridae, לתת המשפחה Alphaherpesvirinae, לסוג Varicellovirus. במיון בלטימור שייך הנגיף לקבוצה I מאחר שהוא בעל DNA דו גדילי (dsDNA) והנגיף לא עושה שימוש ברוורס טרנסקריפטאז.

מארחים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הנגיפים היו ידועים עוד לפני המצאת המיקרוסקופ האלקטרוני אך מדענים חשבו אותם לרעלן שיוצרים החיידקים, ומכאן שמם. במאה ה-20 החלו להצטבר עדויות לכך שנגיפים אינם חלק מחיידקים אלא יכולים להתקיפם, להתרבות בתוכם ואף לגרום למות החיידק. נגיפים מהסוג התוקף חיידקים כונו בקטריופאג'ים.

ויריון הוא חלק או שבר של נגיף המסוגל אף הוא להדביק באופן עצמאי תאים אחרים.

הנגיפים נטפלים ומזיקים לכל יצור חי. לאדם, לחיות, לצמחים, לפטריות, ליצורים אאוקריוטיים חד תאיים ואף לחיידקים. יתרה מזאת, ישנם חיידקים ההופכים למחוללי מחלות בחיות ובצמחים רק כשהם בעצמם נתקפים בנגיף.

יש נגיפים של צמחים כדוגמת נגיף מוזאיקת הטבק. ישנם גם נגיפים אנימליים, המוכרים יותר לאדם כמחוללי מחלות השפעת, אבעבועות רוח ועוד. כל נגיף שאינו מצוי בתא אנימלי צמחי או חיידקי, נחשב לחלקיק דומם חסר תכונות המוגדרות כחיים - יכולת התרבות, צריכת אנרגיה ויצירתה, תנועה, גדילה או תגובה. גם בעלי חיים סובלים ממחלות הנגרמות על ידי נגיפים, למשל מחלת הפה והטלפיים, כלבת, נגיף הכשל החיסוני בחתול ("איידס חתולים") ועוד.

מחלות נגיפיות[עריכת קוד מקור | עריכה]

Influenza virus.jpg

נגיפים אחראיים לרבות מן המחלות, בהן מחלות נפוצות כמו הצטננות, שפעת, אבעבועות רוח ושלבקת (הרפס). מחלות קשות שנגרמות על ידי נגיפים כוללות בין היתר את האבולה, האיידס, שפעת העופות ו-SARS. חלק מהמחלות הנגרמות על ידי נגיפים הן מחלות עונתיות. לדוגמה, בחורף נפוצים נגיפים של מערכת הנשימה כמו שפעת, RSV, נגיף הפארהאינפלואנזה ועוד. בקיץ, למשל, נפוצים נגיפי המעיים שעלולים לגרום לדלקת קרום המוח הנגיפית.

נגיפים מסוימים כמו אדמת, שלבקת ונגיף הציטומגלו מסוכנים לעובר בשליש הראשון של ההריון ולכן מחסנים היום נשים כנגד אדמת. נגיף ההרפס (שלבקת) הוא הנגיף הראשון שבודד בתרביות רקמה, ההרפס נמצא בגוף בצורה לטנטית (רדומה) ומתפרץ אצל אנשים שונים בכל פעם מחדש, במיוחד אחרי מחלת חום כלשהי, חשיפה לשמש, וסת אצל נשים ומועקה נפשית.

לזני נגיפים שונים יש מנגנונים אחרים הגורמים למחלות באורגניזם המארח. ברמה התאית יכולים נגיפים לגרום להרס תא (cell lysis), ובאורגניזמים רב תאיים מוות של תאים רבים עשוי לפגוע בכל האורגניזם. נגיפים יכולים לפגוע בהומאוסטזה ולגרום למחלה, אולם הם יכולים להתקיים באורגניזם גם מבלי לגרום נזק. דוגמה לכך היא נגיף ההרפס הגורם לשלפוחיות בעור, ויכול להיות רדום בגוף האדם בלי שיורגש. מצב רדום זה נקרא תקופת חביון (latency). הנגיף עשוי להתפרץ מאוחר יותר ממצבו הרדום, כמו בשלבקת חוגרת.

נגיפים מסוימים גורמים למחלות כרוניות, שבהן ממשיך הנגיף להתרבות בגוף למרות מנגנוני ההגנה של המארח. דוגמאות לכך הם הפטיטיס B והפטיטיס C. בני אדם הנדבקים כרונית בנגיף נקראים "נשאים", ובאוכלוסיות שבהן יש שיעור גדול של נשאים הנגיף נחשב אנדמי.

אפידמיולוגיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

אפידמיולוגיה ויראלית הוא הענף המדעי החוקר העברה של נגיפים ובקרה על כך. העברה יכולה להיות אנכית, מאם אל בנה, או אופקית, שבה נגיף עובר מאדם אחד לאחר. דוגמה להעברה אנכית הוא נגיף הפטיטיס B ו-HIV שבו התינוק נולד כשהוא נושא את הנגיף. דוגמה נדירה יותר הוא נגיף וריצלה-זוסטר, שאף על פי שהוא אחראי לדלקות קלות יחסית, עשוי להיות קטלני לעובר. העברה אופקית היא הצורה הנפוצה ביותר של התרבות של נגיפים באוכלוסייה. העברה אופקית עשויה להתרחש כתוצאה ממגע עם נוזלי גוף בעקבות פעילות מינית, כמו הפטיטיס B, הפטיטיס C ו-HIV; כתוצאה ממגע עם רוק דרך הפה, כגון נגיף אפשטיין בר או כתוצאה מצריכת מזון או מים מזוהמים כמו נורווירוס; כתוצאה משאיפת נגיפים כדוגמת נגיף האינפלואנזה; או כתוצאה מהדבקה על ידי וקטור כמו הדבקה מיתוש בקדחת דנגי. קצב ומהירות ההידבקות בנגיף תלוי במגוון גורמים ובהם בין היתר צפיפות האוכלוסייה, מספר הפרטים הרגישים (כאלו ללא חיסון לנגיף), טיב מערכת הבריאות ומזג האוויר.

האפידמיולוגיה מנסה למנוע התפשטות של נגיפים באוכלוסייה כשמתפרצת מחלה ויראלית. אמצעי בקרה המתבססים על ידע אודות אופן התפשטות הנגיף ננקטים כדי למנוע את ההתפשטות. ישנה חשיבות להבנת המקור או מקורות ההתפרצות וזיהוי הנגיף האחראי, ומשזוהה הנגיף ניתן לעתים לעצור את ההתפרצות באמצעות חיסון. כאשר חיסונים אינם זמינים תברואה וחיטוי יכולים לסייע במניעת התפשטות. לעתים קרובות מופרדים חולים משאר הקהילה, ואלו אשר נחשפו לנגיף מוכנסים לבידוד. כדי לשלוט על ההתפרצות של מחלת הפה והטלפיים בבקר בבריטניה בשנת 2001 נשחטו אלפי פרטים של בקר. ברוב המחלות הויראליות באדם ובבעלי חיים ישנה תקופת דגירה שבמהלכה לא מופיעים סימנים או סימפטומים. לאחר תקופת הדגירה יש תקופה שבה הפרט הנגוע מידבק ויכול להעביר את המחלה לחיה או לאדם נוסף. הכרה של משכה של כל אחת מהתקופות חשובה לבקרה על ההתפרצות.

מגפות[עריכת קוד מקור | עריכה]

האפקט הציטופתי שמשרה הנגיף אדנוירוס 5 בעת הדבקת תאי W162. קבוצת תאים בלתי מודבקים (מסומנים בחץ אדום) נראים בתמונה השמאלית, כשהם מוארכים וצמודים היטב לצלחת ואילו תאים מודבקים, הנראים בתמונה הימנית נראים נפוחים, עגולים ופחות צמודים לצלחת.

באמריקה אוכלוסיות של אינדיאנים הושמדו עקב מחלות מדבקות, ובפרט אבעבועות שחורות שהביאו עימם הכובשים האירופאים. לא ידוע מניין המתים כתוצאה ממחלות זרות לאחר בואו של קולמבוס, אולם ישנן הערכות על כך שכ-70% מאוכלוסיית האינדיאנים מתו ממחלות. הנזק שגרמו המחלות סייע בידיהם של האירופאים לגרש ולשלוט באוכלוסייה האינדיאנית.

ב-1918 התפרצה מגפת השפעת הספרדית, שנגרמה כתוצאה מנגיף אינפלואנזה A קטלני וחמור במיוחד. המגפה הייתה יוצאת דופן בכך שגרמה למותם של מבוגרים צעירים ואנשים אחרים שהיו בריאים בדרך-כלל, וזאת בניגוד לשפעת רגילה שהמתים ממנה הם בעיקר תינוקות, קשישים וחולים כרוניים. המגפה, שהתרחשה במהלך כשנה מ-1918 ועד 1919, קטלה בין 50 ל-100 מיליון נפש ברחבי העולם, כשההערכה הגבוהה מדברת על כ-5% מאוכלוסיית העולם ב-1918.

נגיף ה-HIV שככל הנראה התפתח במהלך המאה ה-20 באפריקה שמדרום לסהרה אחראי למגפת האיידס, שכיום חיים כ-38.6 מיליון נשאים שלה ברחבי העולם. להערכת סוכנות האו"ם למאבק באיידס וארגון הבריאות העולמי הפילה מגפת האיידס יותר מ-25 מיליון קורבנות מאז גילויה לראשונה ב-1981. בשנת 2007 היו כ-2.7 מיליון נדבקים חדשים במחלה, וכ-2 מיליונים מתו ממנה.

מספר נגיפים קטלניים במיוחד שייכים למשפחת Filoviridae. זוהי משפחה של נגיפים הכוללת בתוכה את נגיף האבולה וכן את נגיף מרבורג. התפרצות של נגיף מרבורג באנגולה עוררה עניין עולמי באפריל 2005.

סרטן[עריכת קוד מקור | עריכה]

נגיפים הם גורם ידוע לסרטן בבני אדם ובאורגניזמים אחרים. הסרטן אינו מידבק, אלא הימצאות הנגיף מגדילה את הסיכון לכך שתאים בגוף יהפכו לסרטניים. הנגיפים העיקריים הקשורים לסרטן בבני אדם הם נגיף הפפילומה האנושי, נגיפי הכבד הפטיטיס B והפטיטיס C, נגיף אפשטיין בר וכן נגיף לימפוטרופי של תאי T אנושיים (HTLV-1). נגיפי הפטיטיס עלולים לעורר זיהום וירלי כרוני הגורם לסרטן הכבד. פגיעה של נגיף לימפוטרופי של תאי T אנושיים עלולה לגרום לפגיעה במערכת העצבים (HTLV associated myelopathy / Tropical spastic paraparesis) וללוקמיה של תאי T בבוגרים מסוג ATLL. נגיפי פפילומה אנושיים הם גורם מוכר לסרטן בצוואר הרחם, בעור, בפי הטבעת ובפין. בין נגיפי ההרפס (Herpesviridae) נגיף ההרפס הקשור בקפוסי סרקומה (KSHV) אחראי לסרקומת קפוסי וללימפומה, ונגיף אפשטיין בר גורם ללימפומת בירקיט, לימפומת הודג'קין, פגם בפרוליפרציית לימפוציטים מסוג B, ולגידולים סרטניים בלוע האפי.

המלחמה בנגיף[עריכת קוד מקור | עריכה]

רוב הנגיפים גורמים ליצירת אינטרפרון (קבוצת חלבונים המופרשים ממערכת החיסון), דבר הגורם לכך שמרוב המחלות שנגרמות על ידי נגיפים מבריאים לבד ללא כל טיפול. קיימות מחלות ילדים רבות כמו אדמת המאופיינות בכך שלאחר שנדבקים בהן מתחסן הגוף ובדרך כלל אין נדבקים בהן בשנית משום שהגוף מפתח נוגדנים שמקנים חסינות. כיום מחסנים את התינוקות כנגד רוב מחלות הילדים הנגרמות מנגיפים כי בגיל מבוגר עלולות מחלות הילדים להיות חריפות הרבה יותר ועלולות לגרום לסיבוכים. כ-30 אחוזים מהילדים שנדבקים ממחלות ילדים נגיפיות אינם מראים כל סימני מחלה אבל הם מתחסנים. את התרכיבים מכינים מנגיף מוחלש או מנגיף מומת.

במחקרים על תגובת התאים לנגיפים התגלתה תופעה מעניינת של "התאבדות" התא לפני שהושלם תהליך השכפול. בכך "מקריב" עצמו התא הנגוע ומונע את התפשטות הזיהום. מערכת החיסון נלחמת בנגיפים גם באמצעות לימפוציטים (תאי דם לבנים) מסוג B ו- T. תאי B נלחמים בזיהום באמצעות שחרור נוגדנים ואילו תאי T משחררים פרפורין (מולקולות שהורסות את התא הנגוע באמצעות הריסת מעטפת הליפידים של התא). נגיפים רבים רגישים לטמפרטורה גבוהה, ולעתים קרובות נפגעת יכולת השכפול שלהם. לכן, במקרים רבים מגביר הגוף את חומו, בעזרת סוג של ציטוקינים, חלבונים המופרשים על ידי מערכת החיסון.

ניתן להשמיד נגיפים רבים על ידי חימום לטמפרטורה של 60 מעלות, וכן על ידי חשיפתם לחומרים כמו פורמלין או כלור, אך עם זאת הם עמידים לחלוטין בפני אנטיביוטיקה. כשהם מוקפאים הם בעלי יכולת כמעט בלתי מוגבלת להמשיך להתקיים עד להפשרתם.

בפני מפתחי תרופות נגד נגיפים ניצב הקושי להשמיד את הנגיף בלי לפגוע בתא החי עצמו, בשל החיבור הסימביוטי בין הנגיף לבין מערכת ההתרבות של התא שיוצר מעין ישות חיה חדשה.

ברוב המקרים יוצרות חשיפה לזיהום נגיפי והחלמה ממנו חיסון נגד אותו סוג נגיף. ישנם סוגי נגיפים (למשל נגיף ה-HIV) המשנים את תכונותיהם על ידי מוטציות רבות ומהירות, מולן אין החיסון הקיים מספק.

נגיף קורונה

שימוש בנגיפים ברפואה, בתעשייה ובחקלאות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בזכות יכולתו היעילה של הנגיף לגרום לתא המארח לייצר חלבונים בצורה סדרתית, עושה האדם שימוש בשיטות המחקות פעולה זו לצרכים במגוון תחומים בהם מחקר, רפואה, תעשייה וחקלאות.

בביולוגיה של התא וביולוגיה מולקולרית נעשה שימוש בנגיפים ככלי פשוט לשינוי וחקירת פעילותם של תאים. השימוש בנגיפים תרם מידע חשוב בנושאי ביולוגיה של התא. כך נגיפים סייעו במחקר הגנטיקה ובהבנת המנגנונים הבסיסיים של גנטיקה מולקולרית בהם שכפול DNA, שעתוק, עיבוד RNA, תרגום ואימונולוגיה.

גנטיקאים משתמשים בנגיפים כנשא (וקטור) כדי להוסיף לתא גנים, וכך לגרום לתא לייצר חומר זר, או לחקור את השפעת הוספת הגן לגנום. תחום שימוש בנגיפים לטיפול במחלות, וירותרפיה, מנצל את הספציפיות של נגיפים לפגיעה ב-DNA ובתאים מסוימים. בין היתר הנגיפים עוזרים בריפוי גני (gene therapy), שבו משתמשים בנגיפים כדי להחליף גנים פגומים בתקינים. כיוון מחקרי נוסף הוא במלחמה בגידולים סרטניים. החוקרים משנים את המבנה הגנטי של נגיפים מסוימים כדי לגרום להם להשמיד את התאים הממאירים בלבד. במזרח אירופה נעשה שימוש בתרפיית פאג' (שבה משתמשים בבקטריופאג'ים) כתחליף לאנטיביוטיקות, וכיוון מחקר זה צובר עניין עקב העמידות לאנטיביוטיקה שנרכשה על ידי חיידקים פתוגניים.

גם בתחום הננוטכנולוגיה יש עניין בנגיפים. מנקודת המבט של חוקרי חומרים ניתן להתייחס לנגיפים כחלקיקים אורגניים. פני השטח שלהם כוללים כלים המיוחדים לחציית מחסומים שמעמיד בפניהם התא המארח. גודלם וצורתם של הנגיפים, כמו גם מספרן וטבען של הקבוצות הפונקציונליות על פניהם מוגדר בדיוק. ככאלו משמשים נגיפים רבות במדע החומרים כפיגומים לשינויים בפני השטח הנקשרים בצורה קוולנטית. יתרון של הנגיפים הוא בכך שניתן לתפור אותם באמצעות אבולוציה מוכוונת.

בחקלאות עושים שימוש בנגיפים לצורך קטילת מזיקים. נגיפים עשויים לשמש את האדם גם כנשק ביולוגי.

ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC (1980). Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 Dec;77(12):7415-9. PMID: 6261256
  2. ^ Iyer LM, Balaji S, Koonin EV, Aravind L (April 2006). "Evolutionary genomics of nucleo-cytoplasmic large DNA viruses". Virus Res. 117 (1): 156–84. doi:10.1016/j.virusres.2006.01.009. PMID 16494962. אוחזר ב־2008-09-14. 
  3. ^ Liu Y, Nickle DC, Shriner D, et al (2004). "Molecular clock-like evolution of human immunodeficiency virus type 1". Virology. 10;329(1):101–8, PMID 15476878
  4. ^ Shors, Teri (2008). Understanding Viruses. Jones and Bartlett Publishers. ISBN 0763729329 p. 16
  5. ^ Collier, Leslie; Balows, Albert; Sussman, Max (1998) Topley and Wilson's Microbiology and Microbial Infections ninth edition, Volume 1, Virology, volume editors: Mahy, Brian and Collier, Leslie. Arnold. ISBN 0340663162 pp. 18–19
  6. ^ Shors pp. 14–16
  7. ^ Collier pp. 11–21
  8. ^ 8.0 8.1 Dimmock, N.J; Easton, Andrew J; Leppard, Keith (2007) Introduction to Modern Virology sixth edition, Blackwell Publishing, ISBN 1405136456 p. 16
  9. ^ Collier p. 11
  10. ^ Collier pp. 11–12
  11. ^ Shors p. 574
  12. ^ McClintock, B. (June 1950). "The origin and behavior of mutable loci in maize". Proc Natl Acad Sci U S A. 36 (6): 344–55. doi:10.1073/pnas.36.6.344. PMID 15430309. 
  13. ^ Dimmock p. 55
  14. ^ Shors 551–3
  15. ^ Tsagris EM, de Alba AE, Gozmanova M, Kalantidis K (September 2008). "Viroids". Cell. Microbiol.. doi:10.1111/j.1462-5822.2008.01231.x. PMID 18764915. אוחזר ב־2008-09-19. 
  16. ^ Shors p. 492–3
  17. ^ Collier p. 777
  18. ^ Dimmock p. 55–7
  19. ^ Liberski PP (2008). "Prion diseases: a riddle wrapped in a mystery inside an enigma". Folia Neuropathol 46 (2): 93–116. PMID 18587704. אוחזר ב־2008-09-19. 
  20. ^ Dimmock pp. 57–58
  21. ^ Lupi O, Dadalti P, Cruz E, Goodheart C (2007). "Did the first virus self-assemble from self-replicating prion proteins and RNA?". Med. Hypotheses 69 (4): 724–30. doi:10.1016/j.mehy.2007.03.031. PMID 17512677. אוחזר ב־2008-09-19. 
  22. ^ Dimmock pp. 15–16