בופרנורפין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
בופרנופרין - המבנה המולקולרי
בופרנורפין
Buprenorphine molecule from xtal ball.png
שם IUPAC
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-9α-Cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6,14-ethano-3-hydroxy-6-methoxymorphinan-7-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol
נתונים כימיים
כתיב כימי C29H4NO4 
מסה מולרית 467,6401 ± 0,0275 g/mol גרם/מול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית מתחת ללשון - 30%
דרך אף - 48%
מטבוליזם בכבד
זמן מחצית חיים 37 שעות (60-24 שעות)
הפרשה במרה ובכליה
בטיחות
מעמד חוקי נכלל בפקודת הסמים המסוכנים בישראל. בארצות הברית נכלל ב-Schedule III (סם מסוכן לשימוש עם התוויה רפואית מאושרת בארצות הברית).
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון C (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C עריכת הנתון בוויקינתונים
סיכון לתלות גבוה מאוד
דרכי מתן מתחת ללשון; עורי.
מזהים
מספר CAS 52485-79-7
PubChem 644073 CID 644073
ChemSpider 559124
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית OOjs UI icon info big.svg

בופרנורפיןלועזית: Buprenorphine או בקיצור BUP) הוא תרופה אופיואידית משככת כאבים הנמכרת תחת השמות המסחריים Subutex ,Nopan, Butrans. הוא משמש לשיכוך כאבים חריפים וכרוניים, ולטיפול בהתמכרות לתרופות ולסמים מקבוצת האופיואידים. התרופה היא אגוניסטית חלקית (או אגוניסטית-אנטגוניסטית) מורפינית, ונקשרת לקולטנים האופיואידיים המוחיים μ ו-κ. בופרנורפין הוא אנלוג סינתטי למחצה של התבאין, אלקלואיד הנמצא בצמח הפרג. הוא נמס במים, בדומה למלח ההידרוכלורידי שלו. הוא מתפרק בנוכחות האור. [1] המטבוליט הראשי שלו הוא נורבופרנורפין.

הוא ניתן מתחת ללשון, בזריקה, אמצעות מדבקה או שתל (אנ'). בופרנופרין אושר לשימוש רפואי לכאבים בארצות הברית בשנת 1981. ב-2012 בארצות הברית נרשמו 9.3 מיליון מרשמים לתרופה זו. בופרנורפין נמצא גם בשימוש כסם צורכי הנאה והתרוממות רוח בהזרקה או בהסנפה. בארצות הברית הוא רשום כסם בפיקוח בקטגוריה III. בטיפול בכאבי מירב ההשפעה מושגת תוך שעה ונמשכת כ-24 שעות. בטיפול בהתמכרות לסמים אופיואידיים הטיפול בבופרנורפין מתחיל רק אחרי תחילת תסמיני גמילה וביומיים הראשונים של הטיפול המטופל נמצא בהסתכלות ישירה של עובד בריאות הציבור. בטיפולים לטווח ארוך של ההתמכרות משמשים בנוסחה המשלבת בופרנופרין עם נלוקוסון על מנת למנוע שימוש לרעה על ידי הזרקה. משתמשים לאחרונה גם בבופרנורפין בזריקה חודשית תת-עורית. תופעות לוואי כוללות דיכוי נשימתי (הפחתת הנשימה), ישנוניות, אי ספיקה אדרנלית, הארכת האינטרבל QT ב-ECG, לחץ דם נמוך, תגובות אלרגיות, והתמכרות לאופיואידים. אצל בעלי היסטוריה של פרכוסים, קיים סיכון לפרכוסים.

תופעות תסמונת גמילה אחרי הפסקת בופרונרפין הן הדרך כלל פחות חמורות מאשר אחרי אופיואידים אחרים. הבופרנורפין משפיע בצורה שונה על סוגים של קולטנים אופיואידיים. לפי סוג הקולטן הוא יכול להיות אגוניסטי, אגוניסטי חלקית או אנטאגוניסטי. בעת הריון והנקה השימוש בתרופה אינו מומלץ.

שימוש רפואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

התמכרות לאופיואידים[עריכת קוד מקור | עריכה]

השימוש העיקרי של החומר הוא בטיפול ההתחלתי של המכורים לאופיואידים. צריכים להתחיל בו מן הרגע שהופיעו תסמיני גמילה ראשונים. לטווח ארוך מומלץ להשתמש בתרופה הכוללת שילוב של בופנרורפין בשחרור מושהה ונלוקסון. בשנת 2018 שווק בארצות הברית התכשיר Sublocade הכולל בופרנורפין בשחרור מושהה להזרקה תת-עורית. FDA אישר הזרקות אחת לחודש של חומר זה כחלק מהטיפול בהתמכרות לאופיואידים.

בופרנורפין מול מתאדון[עריכת קוד מקור | עריכה]

בופרונרפין ומתאדון (שהוא אגוניסט אופיאוידי מלא) הם שניהם תכשירים לדטוקסיפיקציה על ידי שימוש בטיפול תחליפי לאופיואידים לטווח קצר ולטווח ארוך. יעילות בופרונרפין ומתאדון נראית דומה, עם תופעות לוואי דומות. על המטופל להימנע מליטול את האופיואידים קצרי טווח 12-24 שעות לפני התחלת הטיפול בבופרנורפין. אם השתמש באופיואידים ארוכי טווח כמו מתאדון עליו להימנע מנטילתם 24-48 שעות לפני הטיפול בבופרנורפין. לךקראת הטיפול בבופרנורפין המטופל צריך להיות בתסמונת גמילה קלה על מתונה. ב-24 השעות הראשונות צריך להשיג את סילוק תופעות תסמונת הגמילה. מתחילים מנות של 2-4 מ"ג בופרנורפין פעם ב 1-2 שעות, בשבסך הכל ניתניןם ביום הראשון בין 2-24 מ"ג . בימים הבאים המינון מותאם כך שימנע לחלוטין תופעות של תסמונת גמילה, תופסק השאיפה לעוד מנות של אופיאטים, מינונים של 6-16 מ"ג ליום משיגים תוצאות יותר טובות ממינונים קטנים של 1-4 מ"ג ליום. אין עדות לתועלתם של מינונים מעל 32 מ"ג. מנה של 4 מ"ג בופרנורפין מתחת ללשון בטיפול בהתמכרות לאופיאטים שווה בערך למנה יומית של 40 מ"ג מתאדון. למכורים לאיויואידיםניתן לתת את בופרנופרין פעם ביומיים או שלוש פעמיים בשבוע בהריון או במקרים של אלרגיה מוכחת לנלוקסון ניתן בופרנורפין לבד.[2]

כאבים כרוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

במסגרת הטיפול בכאבים כרוניים קיים טיפול על ידי מדבקות טרנסדרמיות Butrans. מדבקות אלה אינן מומלצות בכאב החד הצפוי להימשך רק לתקופה קצרה או בכאב אחרי ניתוח ואינן מומלצות בהתמכרות לאופיאואידים. קיימם שתלים (אמפלנטים) תת-עוריים המספקים את התרופה ל-6 חדשים.

סוגיות במחקר[עריכת קוד מקור | עריכה]

דיכאון[עריכת קוד מקור | עריכה]

נמצאו מספר עדויות על שימוש בופרונרפין בדיכאון, למשל בשילוב עם סמידורפן, אנטגוניסט לקולטנים אופיואידים μ

התמכרות לקוקאין[עריכת קוד מקור | עריכה]

נחקרת יעילותו בטיפול בהתמכרות לקוקאין, בשילוב עם סמידורפן או עם נלטרקסון.

תסמונת גמילה אצל ילודים[עריכת קוד מקור | עריכה]

זו תסמונת המופיעה אצל ילוד אחרי שאמו השתמשה באיופיואידים בזמן הההריון.

הפרעה טורדנית כפייתית[עריכת קוד מקור | עריכה]

במחקר אחד נמצא כי בופרנורפין עזר בתת-סוג מסוים של הפרעה טורדנית כפייתית עמידה לטיפולים.

מעמד חוקי[עריכת קוד מקור | עריכה]

בופרנורפין נכלל בפקודת הסמים המסוכנים בישראל. בארצות הברית נכלל בקטגוריה הקרויה "Schedule III" (סם מסוכן לשימוש עם התוויה רפואית מאושרת בארצות הברית - בעלת פוטנציאל לתלות פיזית נמוכה עד מתונה או תלות נפשית גבוהה) בשנת 1995 בצרפת אושר בופרנורפין לטיפול בהתמכרות לאופיאידים וכיום הוא מאושר בארצות רבות למטרה זו. גם הממשל הפדרלי של ארצות הברית אישר את הבופרנורפין ואת השילוב בין בופרנורפין ונלטרקסון לטיפול כזה החל משנת 2000. הפרופיל הבטוח של התרופה איפשרה הפחתה ניכרת בהשגחה הדרושה לטיפול הנ"ל. באמצעות בופרנורפין ניתן הטיפול המסגרות קהילתיות ללא צורך בהפניה לתוכניות טיפול ייחודיות אחרות וללא צורך בביקורים יומיומיים. בשנת 2005 אושר הטיפול על ידי בופרנורפין להתמכרות לאופיואידים גם בישראל. מסגרות ציבוריות בישראל טיפלו בשנת 2011 רק ב-613 מטופלים. המספר המשוער של מטופלים במסגרות מרפאתיות פרטיות היה כפול. בשנת 2004 הוקמה בישראל מרפאת "היבטים" שהייתה למרפאה הפרטית הראשונה לטיפול על ידי בופרנורפין. המטופלים מקבלים מינונים של 2–24 מ"ג ליום. לרוב - 16 מ"ג ליום. תחילה הביקורים במרפאה הם התדירות של פעם בשבוע למשך חודש ואחר כך לפעם בחודש.[3]

תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערכה השוואתית של הנזק בשימוש בסמים שונים, כולל בופרונרפין

מתוך רשימה של סמים לצורכי הנאה בופרונרפין תפס את המקום 9 במידת התלות, את המקום 8 מבחינת הנזק הגופני ואת המקום ה-11 מבחינת הנזק החברתי.[4] תופעות הלוואי השכיחות דומות לאלו של אופיואידים אחרים: הרגעת יתר (סדאציה), בחילות והקאות, ישנוניות, סיבובי ראש, כאבי ראש, שכחנות, עכבה קוגניטיבית, הזעות, גירודים, יובש בפה, מיוזיס, תת-לחץ דם אורתוסטטי, קשיי שפיכה אצל גברים, ירידה בליבידו, עיצרות שתן. בופרנורפין גורם פחות לעצירות ולתופעות הקשורות למערכת העצבים המרכזית מהמורפין.

ההשפעה על הנשימה[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעת הלוואי, החמורה ביותר, והאופיינית לאופיואידים, העלולה להופיע אצל מטופלים בבופרנורפין היא דיכוי הנשימה. היא קרתה יותר בשילוב עם בנזודיאזפינים, אלכוהול או אם קיימת מחלת ראות. תכשירי האנטידוט לאופיואידים כגון נלקסון יכולים להיות יעילים רק בצורה חלקית ונדרשים מאמצים טיפוליים נוספים לצורך התמיכה בנשימה. הדיכוי הנשימתי הוא במידה פחותה מאשר בשימוש באופיואידים אחרים, במיוחד בשימוש הכרוני. עם זאת במקרה הטיפול בכאב החד, בופרנורפין גורם לדיכוי נשימתי בשיעור דומה לזה של מורפין. הסיכון של מנת היתר של בופרנורפין קטן יותר מאדר בטיפול במתאדון

התלות בבופרנורפין[עריכת קוד מקור | עריכה]

לטיפול בבופרנורפין סיכון לתלות פסיכולוגית או פיזית. התחלת ההשפעה היא איטית ומחצית החיים שלו היא ארוכה: 24-60 שעות. מן הרגע שמטופל התייצב עם טיפול זה קיימות שלוש אפשרויות: שימוש ממושך; מעבר לבופרנורפינן+נלקסון; או גמילה תחת פיקוח רפואי. תופעות הגמילה הם כמו אחרי מתאדון, אבל קלים יותר:חולשה, חרדה, חוסר תיאבון, חוסר שינה, כאבי בטן, כאבי ראש, הזעות, גלי חום וקור. סימנים ותסמינים אלה עוברים אחרי שבועיים.

קשיים בטיפול בכאב[עריכת קוד מקור | עריכה]

אצל אנשים המטופלים בבופרנורפין כתחליף לאופיואידים אחרים אצל מכורים, קשה להשיג שיכוך כאב חד בעזרת התרופה.

פרמקולוגיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פרמקודינמיקה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מודולטור של קולטנים אופיואידים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הבופרנורפין פועל על הקולטנים הבאים:

  • על הקולטן האופיואידי μ‏ (MOR) - כאגוניסט חלקי. - השפעה משככת כאבים (אנלגזית), אופורית, נוגדת דיכאון וחרדה[5]

מתקשר מתוך זיקה גבוהה, אולם משפעל רק חלקית את הקולטן. תכונה זו מאפשרת לבופרנורפין במינונים נמוכים יותר לפעול בצורה דומה לאגוניסטים המלאים האופיואידים, במיוחד אצל אנשים שלא פיתחו סיבולת, ולהשיג רמת "פלאטו" ("אפקט תקרה") במינונים גבוהים יותר שאחריהם אין יותר עלייה באפקטים האופיואידים הטיפוסיים (אגוניסטים). יש לציין שאין אפקט תקרה להשפעה המשככת כאבים. דפוס זה אחראי ליכולת הבופרנורפין לחסום את מרבית האגוניסטים MOR ואת תופעות הגמילה המופיעות אצל המכורים לאופיואידים.

  • על הקולטן האופיואידי κ‏ (KOR) -אנטגוניסט חלש - השפעה נוגדת דיכאון.[6]
  • על הקולטן האופיואידי δ‏ (DOR) - אנטגוניסט -
  • על הקולטן נוציצפטין (NOP, ORL-1) - זיקה חלשה. אגוניסט חלקי חלש מאוד. זה יכול להסביר את העדר הדיכוי הנשימתי אחרי מנת יתר.

לצורך פישוט ניתן להגדיר את הבופרנורפין כמודולטור של קולטנים אופיואידים, מעורב אגוניסט-אנטגוניסט ובלתי בררני. בופרנורפין ידוע גם כמתקשר עם זיקה גבוהה וכאנטגוניסט לקולטן האופיואידי ε המשוער.

אף על פי שבופרנורפין הוא אגוניסט חלקי של MOR, מחקרים על בני אדם הראו שהוא פועל כאגוניסט מלא בנוגע לשיכוך הכאבים אצל מטופלים ללא סיבולת לאופיואידים. להפך, בופרנורפין פועל כאגוניסט חלקי של MOR בנוגע לדיכוי הנשימתי. לכן החלון התרפויטי בטיפול בו הוא רחב יותר מהאגוניסטים המלאים של הקולטן μ . הוא גורם גם תסמונת גמילה קלה.

יעילות הפעילות המשככת כאבים (אנלגטית) של בופרנורפין נזקקת לווריאנטים משוחברים של הקולטן האופיואידי μ הקשורים לאקסון 11 ולאקסון 1. המטבוליטים של בופרנורפין הם נורבופרנורפין, בופרנורפין גלוקורוניד ונורבופרנורפין גלוקורוניד הו פעילים מבחינה ביולוגית. נורבופרנורפין הוא אגוניסט פוטנטי אופיואידי עם זיקה גבוהה גם לקולטנים MOR KOR DOR גורמים גנטיים, מיץ אשכוליות ותרופות רבות כמו פלואוקסטין ופלובוקסמין מפחיתים את מטבוליזציה של בופרנורפין בכבד וגורמות לעמידות לבופרנורפין.[7]

פעילויות נוספות[עריכת קוד מקור | עריכה]

להבדיל מכמה אופיואידים ואנטגוניסטים אופיואידים אחרים, בופרנורפין נקשר רק קשר חלש עם הקולטן סיגמא והשפעתו עליו אינה משמעותית אם בכלל.

בופרנורפין חוסם את תעלת הנתרן תלוית מתח באמצעות אתר קישור אלחושי מקומי, מה שעומד מאחורי תכונותיו האלחושיות (מרדימות) המקומיות החזקות שלו.

בדומה לאופיואידים שונים אחרים, נמצא שבופרנורפין פועל כאגוניסט של הקולטן (TLR 4 (toll-like receptor, אם כי מתוך זיקה מאוד חלשה.

פרמקוקינטיקה[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדרך פומית - בליעה- לבופרנורפין זמינות ביולוגית נמוכה בגלל מטבוליזציה מוקדמת first pass effect: מרבית התרופה מתפרקת בכבד ובמעיים. משום כך מעדיפים מתן התרופה מתחת ללשון. אז הספיגה היא מהירה ונמנע ה-first pass effect. אחרי הנחת הטבליה מתחת ללשון מתחילה באיטיות פעולתה עם השפעת שיא אחרי 3-4 שעות.[8] מחצית החיים היא מעל 24 שעות - עד 60 שעות. בופרנורפין נפרד באיטיות ממקום הקישור שלו לקולטנים, מה שמאפשר אף נטילתו כל יומיים.[9] בופרנורפין עובר מטבוליזציה בכבד, בעזרת הציטוכרומים CYP3A4 ו-CYP2C8 (כמו כן נראה שמעורבים בכך גם איזואנזימים של מערכת האנזים ציטוכרום P450. הוא הופך כך לנורבופרנורפין (על ידי N-דה-אלקילציה). הגלוקורונידציה של בופרנורפין מבוצעת על ידי UGT1A1 ו-UGT2B7 וזו של הנורבופרנורפין על ידי UGT1A1 ו-UGT1A3. עם זאת ביחס לבופרנופרין, נתגלה כי לנורבופרנופרין השפעה נוציצפטיבית מאוד זעירה, אולם הוא עלול לדכא את הנשימה באופן ניכר. אחד ההסברים לכך הוא החדירה הדלה מאוד של נורבופרנופרין למוח בגלל זיקה גבוהה של החומר לגליקופרוטאין P. בניגוד לנורבופרנורפין, הבופרנורפין והמטבוליטים הגלוקורונידים שלו מובלים במידה זניחה על ידי גליקופרוטאין.

הגלוקורונידים הנוצרים כך מופרשים בעיקר דרך המרה.

מחצית החיים של בופרנורפין הוא 22–73 שעות (בממוצע - 37 שעות). מכיוון שההפרשה נעשית בעיקר דרך הכבד אין סיכון להצטברות אצל חולי כליות.

גילוי החומר בנוזלי הגוף[עריכת קוד מקור | עריכה]

ניתן לכמת את הבופרנורפין והנורבופרנורפין בדם או בשתן כדי לנטר את השימוש או את השימוש לרעה, לאשר אבחנה של הרעלה, או לסייע לחקירה בתחום הרפואה המשפטית. קיימת מידה של חפיפה בריכוזי התרופה בנוזלי הגוף עם ספקטרום אפשרי של תגובות פיזיולוגיות בין העדר תסמינים לתרדמת. על כן חיוני להכיר את שתי דרכי מתן החומר ואת רמת הסיבולת לאופיואידים אצל האדם הנבדק.

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

בשנת 1969, אחרי עשר שנות ניסויים, הצליחו חוקרים בחברת רקיט אנד קולמן (כיום רקיט בנקיזר - Reckitt Benckiser, לסנתז מרכיב אופיואידי עם מבנים הרבה יותר מורכבים מהמורפין והיכולים עדיין לשמר את התופעות רצויות ולהיות עם תופעות לוואי פחות מסוכנות. התלות הפיזית והגמילה מבופרנרפין נותרו סוגיות חשובות מכיוון שבופרונרפין הוא חומר בעל פעילות ממושכת. החוקרים בחברת רקיט הצליחו לסנתז את החומר RX6029 שהראה הצלחות בהורדת התלות אצל חיות מעבדה. RX6029 קיבל את השם בופרונרפין ובשנת 1971 הוחל בבדיקות אצל בני אדם. ב-1978 בבריטניה הוחל בשימוש בבופרנורפין בהזרקה נגד כאבים עזים וב-1982 נמצאה נוסחה לטיפול במתן מתחת ללשון.


שמות מסחריים[עריכת קוד מקור | עריכה]

בופרנורפין זמין בשמות המסחריים Subutex ו Suboxone (לטיפול בהתמכרות), Cizdol, Zubsolv, Buavail, Sublocade, Probuphine, Temgesic - טבליות מתחת ללשון לכאבים מתונים עד עזים,Norspan וButrans במדבקות עוריות (transdermal skin patch) לכאבים כרוניים. בארצות אירופיות נמצאות בשימוש מדבקות Transtec לטיפול לכאבים כרוניים שלא הגיבו לתכשירים נון-אופיאוידיים. השילוב עם נלוקסון, אנטגוניסט לאופיאטים, בתכשירים Suboxone, מונע שימוש לרעה בדרך הזרקה תוך ורידית . הנלוקסון נספג פחות בנטילה תחת הלשון ואינו מונע את השפעת הבופרנורפין. אם אדם מכור לסמים מזריק לעצמו את השילוב של בופרנורפין עם נלוקסון, הנלוקסון גורם לו לתגובת גמילה ("קריז") ותגובה מרתיעה את השימוש בהזרקה של התכשיר שנועד לשימוש מתחת ללשון.[10] בנובמבר 2017 אישר FDA טיפול בזריקות ארוכות-טווח חודשיות של Sublocade - במתן תת-עורי בבטן לצורך גמילה מסמים אופיואידים מסוכנים - - סמי רחוב או תרופות מרשם אופיאטיותמשככות כאבים-, לצורך הפחתת ה-craving והפחתת תסמונת הגמילה (ה"קריז"). לטיפול בזריקות חודשיות קודם שבוע של שימוש יומיומי של בופרנורפין פומי מתחת ללשון 8- 24 mg. הטבליות מופסקות 5 ימים אחרי קבלת הזריקה. [11] [12] Sublocade קיים בשתי צורות: 100mg/05ml ו-300mg/1.5ml. הטיפול מוענק רק על ידי רופאים שהוזמכו לכך . בחודשיים הראשונים 300 מ"ג פעם בחודש, אחר כך מנת אחזקה של 100 מ"ג בחודש.הטיפול מחייב ייעוץ ותמיכה פסיכוסוציאלית.

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • Limor Goren, Ziv Carmel, Sergio Marchevski - Buprenorphine for Opiate Dependence Clinic Based Therapy in Israel, Isr J Psychiatry Relat Sc vol 51 No 4 (2014)

Benjamin J.Saddock, Norman Sussman, Virginia A.Sadock - Kaplan & Saddock 's Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment Wolters Kluwer, ed 7th Philadelphia 2019 -

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא בופרנורפין בוויקישיתוף

Joseph Pergolizzi,Rainer H Böger, Keith Budd, Serdar Erdine, Guy Hans, Hans‐Georg Kress, Richard Langford ,Rudolf Likar, Robert B.Raffa, Paola Sacerdote Organization step III Opioids (Buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone) pp.287-313 Pain Practice, col.8, Issue 4

Haight BR et al. Efficacy and safety of a monthly buprenorphine depot injection for opioid use disorder: A multicentre,randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2019 Feb 23; 393:778.

buprenorphine, long-acting injection (Rx)

Rachna Kumar; Abdolreza Saadabadi Buprenorphine. StatPearls 2019

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Heel RC, Brogden RN et al 1979
  2. ^ Kaplan & Saddock 2019
  3. ^ L.Goren.et al 2014
  4. ^ Nutt, King, Aulsbury, Blakemore Lancet 24.03.2007. vol 369 p.1047-53
  5. ^ Kaplan & Saddock 2019
  6. ^ Kaplan & Saddock 2019
  7. ^ Kaplan & Saddock Pocket 2019
  8. ^ R.Kumar 2019
  9. ^ Kaplan & Saddock 2019
  10. ^ Kaplan & Saddock 2019
  11. ^ [1]
  12. ^ Haight BR 2019