קלונאזפאם

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
קלונאזפאם
Clonazepam structure.svg
Clonazepam3d.png
שם IUPAC
5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
שמות מסחריים בישראל
קלונקס, ריוווטריל
נתונים כימיים
כתיב כימי C=15
מסה מולרית 315.715 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית 90%
מטבוליזם הכבד
זמן מחצית חיים 50-18 שעות אצל אנשים בריאים
בטיחות
מעמד חוקי תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות[1]
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון C (אוסטרליה), קטגוריית סיכון D עריכת הנתון בוויקינתונים
דרכי מתן מתן פומי בקפליות.
מזהים
מספר CAS 1622-61-3
PubChem 2802
ChemSpider 4447672
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית OOjs UI icon info big.svg

קלונאזפאם[2] היא תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים נוגדת חרדה, תרופה אנטי-אפילפטית, מרפת שרירים ובעלת השפעה מרדימה.[3] היא משווקת בישראל בשמות ריווטריל וקלונקס. זמן מחצית החיים של קלונזפאם הוא בין 18 ל-56 שעות וכך היא נחשבת בין התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים ארוכות ההשפעה ביותר[4]. קלונזפאם היא נגזרת הלוגנצית של ניטרזפאם (nitrazepam)‏[5].

ההשפעה של קלונזפאם היא איטית ומגיעה לשיא ארבע שעות אחרי לקיחת התרופה. היא בעלת יעילות גבוהה ורעילות נמוכה במקרה של מינון יתר. אבל כמו לרוב התרופות יש לה חסרונות ותופעות לוואי, כולל תוצאות הפוכות מהמצופה מהתרופה. השפעות ארוכות טווח של בנזודיאזפינים כוללות סבילות, תלות בבנזודיאזפינים ותסמונת נסיגה מנטילת בנזודיאזפינים שקורות לשליש מן האנשים שנוטלים קלונזפאם במשך יותר מארבעה שבועות[6]. קלונזפאם ממוין כבנזודיאזפין בעל עוצמה חזקה.

הטיפול בקלונזפאם לטווח ארוך מוגבל על ידי היכולת שלו לגרום לסבילות להשפעת התרופה האנטי-אפילפטית. עם זאת במחקר על חולים עם אפילפסיה ניתן היה להפסיק את מתן התרופה בהצלחה אצל רוב החולים. אצל חלק מן החולים ירדה השליטה בהתקפים אחרי ההפסקה אבל מתן קלונזפאם תוך זמן קצר גרמה לחזרת השליטה באפילפסיה. לא נרשמו שינויים משמעותיים בתפקודים קוגניטיביים, במצב הרוח או בהתנהגות של החולים שהפסיקו לקחת קלונזפאם[7].

שימושים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ניתן לרשום קלונזפאם לטיפול באפילפסיה[8][9]. קלונזפאם מאושרת על ידי FDA לטיפול בניתוקים והתקפים מיוקלוניים[10]. מחקר שנעשה מצא ששילוב של ולפוראט, למוטריג'ין ובנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם יכול להפחית, בצורה משמעותית, את שכיחות התקפי הנפילה בחולים שיש להם אפילפסיה כללית או מרובת מוקדים[11]. תת-קבוצה של אנשים שיש להם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי יכולה להפיק תועלת משימוש ארוך טווח בקלונאזפאם.

נמצא שקלונאזפאם יעיל בטיפול באפילפסיה אצל ילדים ודיכוי פעילות פרכוסית מושג כבר במינון נמוך של קלונאזפאם[12]. לכן משתמשים, לעיתים, בקלונאזפאם כדי לטפל בסוגי אפילפסיה נדירים אצל ילדים. עם זאת היא לא נמצאה יעילה בטיפול בתסמונת וסט[13].

נמצא שקלונאזפאם יעילה בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס לא פרכוסי. עם זאת ההשפעות היו ארעיות אצל רבים מהחולים ונדרשה הוספת פניטואין לשליטה ארוכת טווח בחולים אלה.[14]

קלונאזפאם נמצא יעיל בטיפול ב:

היעילות של קלונאזפאם בטיפול קצר מועד בהפרעת פאניקה הוכחה בניסויים קליניים מבוקרים. כמה ניסויים ארוכי טווח מצאו שיש יתרון בטיפול בקלונאזפאם לתקופה של עד שלוש שנים בתי התפתחות של סבילות אבל מחקרים אלה היו בלי ביקורת עם פלצבו. קלונאזפאם יעיל גם בטיפול במאניה חריפה[20].

הוכח שקלונאזפאם יעילה מאוד בטיפול קצר מועד (שלושה שבועות) כתרופה נוספת ל-SSRI בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית ובדיכאון. במחקר שנעשה על ידי יצרני קלונאזפאם נמצא שהיא מפחיתה את תופעות הלוואי של SSRI והשילוב של שתיהן יעיל יותר מאשר טיפול רק ה-SSRI.‏[21]

מרשמים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קלונאזפאם אושרה לשימוש בארצות הברית כתרופה גנרית ב-1997 והיא מיוצרת ומשווקת על ידי כמה חברות.

קלונאזפאם זמינה בטבליות, טיפות וכן כתמיסה להזרקה.

תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעות לוואי נפוצות מאוד: נמנום[22], הפרעה בתפקוד הקוגניטיבי והמוטורי ואופוריה.

תופעות לוואי פחות נפוצות: בלבול[6],עצבנות ותוקפנות[23], נענוע פסיכומוטורי[24], חוסר מוטיבציה[25], איבוד הליבידו, תפקוד מוטורי פגום (קואורדינציה פגומה, שיווי משקל פגום וסחרחורת), פגמים קוגניטיביים[26] (הזיות[27], איבוד זיכרון לטווח קצר[28], אמנזיה אנטרוגרדית ששכיחה במינונים גבוהים[29]). בנזודיאזפינים עלולים לגרום או להחריף דיכאון.[6]

חולים אחדים דיווחו על סימפטומים דומים להנגאובר: כאב ראש, כבדות ורגזנות אחרי התעוררות אם נטלו את התרופה לפני השינה. זו כנראה תוצאה מכך שלתרופה יש זמן מחצית חיים ארוך, הגורם לתרופה להשפיע גם אחרי שהמשתמש התעורר כבר. בעוד שבנזודיאזפינים גורמים לשינה הרי הם נוטים ליצור שינה בעלת איכות נמוכה יותר מאשר שינה רגילה. בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם מדכאים את שנת REM[30]. אחרי שימוש קבוע בתרופה עלולים להיות נדודי שינה כאשר מפסיקים להשתמש בתרופה[31].

תופעות לוואי לא קבועות[עריכת קוד מקור | עריכה]

נדירות[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • פסיכוזה[41].
  • בריחת שתן[42][43][44].
  • נזק לכבד[45].
  • ביטול עכבות התנהגותיות[6][46] (בדרך כלל אצל ילדים, אצל קשישים ואצל אנשים בעלי לקויות התפתחותיות).
    • זעם.
    • התרגשות.
    • אימפולסיביות.
    • החרפה בפרכוסים.

השפעות ארוכות טווח[עריכת קוד מקור | עריכה]

השפעות ארוכות טווח של קלונאזפאם יכולות לכלול דיכאון, ביטול עכבות ותפקוד מיני לקוי[47]. שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים מתקשר גם ללקויות קוגניטיביות העלולות להימשך לפחות שישה חודשים אחרי הפסקת נטילת התרופה.

תופעות הקשורות בהפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • חרדה, רגזנות, נדודי שינה, רעידות, תחושה של שריפה בעור, טעם מתכתי בפה, רגישות-יתר לריחות ולצלילים, שמיעת צלילים שלא קיימים, טנטון באוזן, בחילות, הקאות, שלשולים, צרבות, כאב ראש, בעיות בהטלת שתן, התכווצויות שרירים וכאבי גב ועוד.
  • אפשרות להרעה בהפרעת פאניקה.
  • פרכוסים[48] דומים לדליריום טרמנס (Delirium tremens) (חרדה, רעד, הזעה והזיות) במקרים של שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים.

בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם, יכולים להיות מאוד יעילים בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס, אבל אם משתמשים בה לאורך זמן עלולות להתפתח תופעות לוואי חמורות. כמו הפרעה לתפקודים הקוגניטיביים ולהתנהגות[49]. אנשים רבים שטופלו בתרופה לאורך זמן על בסיס קבוע פיתחו סוג של התמכרות הידוע כ"תלות במינון נמוך". שימוש באלכוהול או במדכאים אחרים של מערכת העצבים המרכזית בזמן שנוטלים קלונאזפאם מגביר בצורה משמעותית את התופעות ותופעות הלוואי של התרופה. תופעות לוואי של התרופה הן בדרך כלל שפירות אבל הפסקה פתאומית אחרי שימוש לאורך זמן עלולה לגרום לסימפטומים חמורים ואפילו קטלניים.

סבילות והפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

כמו כל הבנזודיאזפינים גם קלונאזפאם הוא אגוניסט[50][51]. שליש מבין המשתמשים בבנזודיאזפינים במשך יותר מארבעה שבועות מפתחים תלות בתרופה וחווים תסמונת הפסקה פתאומית עם הפחתה במינון. מינון גבוה ותקופה ארוכה של שימוש בתרופה מגדיל את הסיכון והחומרה בתלות ובתסמונת ההפסקה הפתאומית. עלולים לקרות פרכוסים ואף פסיכוזה במקרים חמורים כתוצאה מההפסקה וחרדה ונדודי שינה במקרים קלים יותר. הפחתה הדרגתית במינון מורידה את החומרה של התסמונת. בשל הסיכון לסבילות ופרכוסי הפסקה לא ממליצים, בדרך כלל, על שימוש בקלונאזפאם כתרופה אנטי-אפילפטית לשימוש ארוך בטיפול באפילפסיה.

הגדלה במינון יכולה להתגבר על השפעות הסבילות אבל עלולה להתפתח סבילות למינון הגבוה יותר ותופעות הלוואי עלולות להחמיר.

סבילות[עריכת קוד מקור | עריכה]

אצל בני אדם יש לעיתים קרובות סבילות להשפעה האנטי-אפילפטית של קלונאזפאם[52][53]. שימוש קבוע בבנזודיאזפינים גורם להתפתחות סבילות. באופן כללי תרפיה לטווח קצר יעילה יותר בקלונאזפאם מאשר שימוש לטווח ארוך בטיפול באפילפסיה[54]. מחקרים רבים מצאו שמתפתחת סבילות מאפיינים האנטי-אפילפטיים של קלונאזפאם בשימוש כרוני, מה שמגביל את היעילות לטווח ארוך שלה כתרופה אנטי-אפילפטית[55].

הפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפסקה פתאומית או מהירה של נטילת קלונאזפאם עלולה לגרום להתפתחות תסמונת נסיגה הגורמת לפסיכוזה המתאפיינת בדיספוריה (מועקה), רגזנות, תוקפנות, חרדה והזיות[56][57][58]. הפסקה פתאומית של נטילת התרופה עלולה לגרום לסטטוס אפילפטיקוס. יש להפחית נטילת תרופות אנטי-אפילפטיות ממשפחת הבנזודיאזפינים, וקלונאזפאם במיוחד, בצורה איטית והדרגתית במשך חודשים כדי להפחית השפעות של ההפסקה[39].

אמצעי זהירות מיוחדים[עריכת קוד מקור | עריכה]

חילוף החומרים אצל קשישים הוא איטי יותר מאשר אצל צעירים ולכן הם רגישים יותר להשפעות הבנזודיאזפינים גם אם ברמות דומות של פלזמה בדם. ההמלצה היא שהמינונים אצל קשישים תהיה מחצית מזו הניתנת לצעירים למשך תקופה שלא תעלה על שבועיים[6].

בנזודיאזפינים דורשים זהירות מיוחדת בשימוש אצל נשים הרות, אנשים המכורים לסמים או אלכוהול ואצל אנשים בעלי הפרעה נפשית[59].

בדרך כלל לא ממליצים לאנשים קשישים להשתמש בקלונאזפאם כתרופת שינה בשל החוזק שלה, יחסית לבנזודיאזפינים אחרים[60].

זהירות אצל ילדים: לא מומלץ לתת קלונאזפאם לילדים מתחת לגיל 18. שימוש אצל ילדים צעירים מאוד עלול להיות מסוכן במיוחד. מבין התרופות האנטי-אפילפטיות קלונאזפאם ופנוברביטל גורמות להפרעות התנהגותיות בשכיחות הגבוהה ביותר[59][61].

היריון[עריכת קוד מקור | עריכה]

יש הוכחות רפואיות מסוימות לפגמים שונים, למשל, פגמים בלב או עיוותים בפנים כאשר משתמשים בקלונאזפאם בשלבים הראשונים של ההיריון, אבל הנתונים אינם פסקניים. הנתונים גם אינם פסקניים לגבי האם בנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם גורמים להפחתה או העלאה של מנת משכל בעובר המתפתח. כאשר לוקחים קלונאזפאם בשלבים המאוחרים של ההיריון עלולה להתפתח תסמונת נסיגה אצל היילוד.

פרופיל הבטיחות של קלונאזפאם בזמן היריון הוא פחות ברור מאשר בנזודיאזפינים אחרים. השימוש בקלונאזפאם בזמן היריון צריך להיות רק אם בטוחים שהרווח הקליני גדול יותר מהסיכונים הקליניים לעובר. יש להיזהר בשימוש בקלונאזפאם גם בהנקה.

תגובות בין תרופות[עריכת קוד מקור | עריכה]

קלונאזפאם מפחיתה את רמת קארבאמאזפין[62][63] ורמת קלונאזפאם מופחתת על ידי קארבאמאזפין. נוגדי פטריות ממשפחת אזול (azole) עלולים לדכא את המטבוליזם של קלונאזפאם[6]. קלונאזפאם עלולה להשפיע על רמות של פניטואין בהפחתה שלה[62][64] או העלאה שלה[65][66]. פניטואין יכולה להפחית את רמת הקלונאזפאם על ידי הגדלת מהירות הסילוק של קלונאזפאם הכמעט 50% והפחת מחצית החיים שלה ב-31%[67]. קלונאזפאם מגדילה את רמות פרימידון[65] ופנוברביטל[68].

מנה עודפת[עריכת קוד מקור | עריכה]

אדם שצרך יותר מדי קלונאזפאם עלול לסבול מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים:

  • ישנוניות (קושי להישאר ער)
  • בלבול
  • בחילה
  • תפקודים מוטוריים פגומים
    • רפלקסים פגומים
    • קואורדינציה פגומה
    • בעיה בשיווי משקל
    • סחרחורת
    • לחץ דם נמוך
    • תרדמת

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא קלונאזפאם בוויקישיתוף

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ למוטריג'ין, אגף הרוקחות, משרד הבריאות
  2. ^ US Patent 3123529
  3. ^ Cowen PJ; Green AR; Nutt DJ (מרץ 1981). "Ethyl beta-carboline carboxylate lowers seizure threshold and antagonizes flurazepam-induced sedation in rats". Nature 290 (5801): 54–5. PMID 6259533. doi:10.1038/290054a0. 
  4. ^ "Benzodiazepine Names". non-benzodiazepines.org.uk. בדיקה אחרונה ב-29 בדצמבר 2008. 
  5. ^ Dreifuss FE; Penry JK; Rose SW; Kupferberg HJ; Dyken P; Sato S (מרץ 1975). "Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures". Neurology 25 (3): 255–8. PMID 1089913. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (אוגוסט 2008). "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics." (PDF). Acta Neurol Scand 118 (2): 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. 
  7. ^ Chataway J, Fowler A, Thompson PJ, Duncan JS (דצמבר 1993). "Discontinuation of clonazepam in patients with active epilepsy". Seizure 2 (4): 295–300. PMID 8162399. 
  8. ^ Rossetti AO; Reichhart MD; Schaller MD; Despland PA; Bogousslavsky J (יולי 2004). "Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes". Epilepsia 45 (7): 757–63. PMID 15230698. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.x. 
  9. ^ Ståhl Y, Persson A, Petters I, Rane A, Theorell K, Walson P (אפריל 1983). "Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects". Epilepsia 24 (2): 225–31. PMID 6403345. doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x. 
  10. ^ Browne TR (מאי 1976). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch. Neurol. 33 (5): 326–32. PMID 817697. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. 
  11. ^ Machado VH, Palmini A, Bastos FA, Rotert R (יולי 2011). "Long-term control of epileptic drop attacks with the combination of valproate, lamotrigine, and a benzodiazepine: a 'proof of concept,' open label study". Epilepsia 52 (7): 1303–10. PMID 21729037. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03075.x. 
  12. ^ Dahlin MG, Amark PE, Nergårdh AR (ינואר 2003). "Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy". Pediatr. Neurol. 28 (1): 48–52. PMID 12657420. 
  13. ^ Hrachovy RA, Frost JD Jr, Kellaway P, Zion TE (אוקטובר 1983). "Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms". J Pediatr 103 (4): 641–5. PMID 6312008. doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4. 
  14. ^ Tomson T; Svanborg E; Wedlund JE (May–Jun 1986). "Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status". Epilepsia 27 (3): 276–85. PMID 3698940. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x. 
  15. ^ Cloos, Jean-Marc (2005). "The Treatment of Panic Disorder". Curr Opin Psychiatry 18 (1): 45–50. PMID 16639183. בדיקה אחרונה ב-25 בספטמבר 2007. 
  16. ^ Curtin F, Schulz P (2004). "Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis". J Affect Disord 78 (3): 201–8. PMID 15013244. doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8. 
  17. ^ Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D (2005). Gillies, Donna, ed. "Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis". Cochrane Database Syst Rev (4): CD003079. PMID 16235313. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub2. 
  18. ^ Schenck, CH.; Arnulf, I.; Mahowald, MW. (יוני 2007). "Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences". Sleep 30 (6): 683–702. PMC 1978350. PMID 17580590. 
  19. ^ Lipton, S.A.; Rosenberg, P.A.; Rosenberg, Paul A. (1994). "Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders". New Engl. J. Med. 330 (9): 613–22. PMID 7905600. doi:10.1056/NEJM199403033300907. 
  20. ^ Nardi, AE.; Perna, G. (מאי 2006). "Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update". Int Clin Psychopharmacol 21 (3): 131–42. PMID 16528135. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. 
  21. ^ Smith WT, Londborg PD, Glaudin V, Painter JR (1998). "Short-term augmentation of fluoxetine (a.k.a. Prozac) with clonazepam in the treatment of depression: a double-blind study". Am J Psychiatry 155 (10): 1339–45. PMID 9766764. 
  22. ^ Stacy, M. (2002). "Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management". Drugs Aging 19 (10): 733–9. PMID 12390050. doi:10.2165/00002512-200219100-00002. 
  23. ^ Lander CM; Donnan GA; Bladin PF; Vajda FJ (1979). "Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy". Clin Exp Neurol 16: 325–32. PMID 121707. 
  24. ^ Sorel L; Mechler L; Harmant J (1981). "Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus". Clin Ther 4 (4): 326–36. PMID 6120763. 
  25. ^ Wollman M; Lavie P; Peled R (1985). "A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt". Chronobiol Int 2 (4): 277–80. PMID 3870855. doi:10.3109/07420528509055890. 
  26. ^ Aronson, Jeffrey Kenneth (20 בנובמבר 2008). Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects). Elsevier Science. עמ' 403. ISBN 978-0-444-53266-4. 
  27. ^ "Clonazepam Side Effects". Drugs.com. 2010. 
  28. ^ The interface of neurology internal medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins. 1 בספטמבר 2007. עמ' 963. ISBN 978-0-7817-7906-7. 
  29. ^ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology). USA: American Psychiatric Publishing, Inc.. 31 ביולי 2009. עמ' 471. ISBN 978-1-58562-309-9. 
  30. ^ Lee-chiong, Teofilo (24 באפריל 2008). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. עמ' 463–465. ISBN 978-0-19-530659-0. 
  31. ^ Trevor, Anthony J.; Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B. (1 בינואר 2008). Katzung Trevor's pharmacology: examination board review. New York: McGraw Hill Medical. עמ' 191. ISBN 978-0-07-148869-3. 
  32. ^ Sjö O; Hvidberg EF; Naestoft J; Lund M (4 באפריל 1975). "Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man". Eur J Clin Pharmacol 8 (3–4): 249–54. PMID 1233220. doi:10.1007/BF00567123. 
  33. ^ Veall RM; Hogarth HC (22 בנובמבר 1975). "Letter: Thrombocytopenia during treatment with clonazepam". Br Med J 4 (5994): 462. PMC 1675341. PMID 1192127. doi:10.1136/bmj.4.5994.462. 
  34. ^ Hansson O; Tonnby B (24 במרץ 1976). "[Serious psychological symptoms caused by clonazepam]". Lakartidningen 73 (13): 1209–10. PMID 1263638. 
  35. ^ Barfod S; Wendelboe J (10 באוקטובר 1977). "[Severe psychiatric side effects of clonazepam treatment. 2 cases]". Ugeskr Laeger 139 (41): 2450. PMID 906141. 
  36. ^ Alvarez N; Hartford E; Doubt C (אפריל 1981). "Epileptic seizures induced by clonazepam". Clin Electroencephalogr 12 (2): 57–65. PMID 7237847. 
  37. ^ Ishizu T, Chikazawa S, Ikeda T, Suenaga E (יולי 1988). "[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]". No to Hattatsu (ביפנית) 20 (4): 337–9. PMID 3214607. 
  38. ^ Bang F; Birket-Smith E; Mikkelsen B (ספטמבר 1976). "Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study". Epilepsia 17 (3): 321–4. PMID 824124. doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x. 
  39. ^ 39.0 39.1 Bruni J (7 באפריל 1979). "Recent advances in drug therapy for epilepsy". Can Med Assoc J (PDF) 120 (7): 817–24. PMC 1818965. PMID 371777. 
  40. ^ Rosenfeld WE, Beniak TE, Lippmann SM, Loewenson RB (1987). "Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy". Epilepsy Res. 1 (6): 347–56. PMID 3504409. doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3. 
  41. ^ White MC; Silverman JJ; Harbison JW (פברואר 1982). "Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm". J Nerv Ment Dis 170 (2): 117–9. PMID 7057171. doi:10.1097/00005053-198202000-00010. 
  42. ^ Williams A; Gillespie M (יולי 1979). "Clonazepam-induced incontinence". Ann Neurol 6 (1): 86. PMID 507767. doi:10.1002/ana.410060127. 
  43. ^ Sandyk R (13 באוגוסט 1983). "Urinary incontinence associated with clonazepam therapy". S Afr Med J 64 (7): 230. PMID 6879368. 
  44. ^ Anders RJ; Wang E; Radhakrishnan J; Sharifi R; Lee M (אוקטובר 1985). "Overflow urinary incontinence due to carbamazepine". J Urol 134 (4): 758–9. PMID 4032590. 
  45. ^ Olsson R, Zettergren L (מאי 1988). "Anticonvulsant-induced liver damage". Am. J. Gastroenterol. 83 (5): 576–7. PMID 3364416. 
  46. ^ van der Bijl P, Roelofse JA (1991). "Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review". J. Oral Maxillofac. Surg. 49 (5): 519–23. PMID 2019899. doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T. 
  47. ^ Cohen LS, Rosenbaum JF (אוקטובר 1987). "Clonazepam: new uses and potential problems". J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID 2889724. 
  48. ^ Lockard JS; Levy RH; Congdon WC; DuCharme LL; Salonen LD (דצמבר 1979). "Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management". Epilepsia 20 (6): 683–95. PMID 115680. doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x. 
  49. ^ Vining EP (אוגוסט 1986). "Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy". Neurol Clin 4 (3): 617–32. PMID 3528811. 
  50. ^ Adjeroud, S; Tonon, Mc; Leneveu, E; Lamacz, M; Danger, Jm; Gouteux, L; Cazin, L; Vaudry, H (מאי 1987). "The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro". Life Sciences 40 (19): 1881–7. PMID 3033417. doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4. 
  51. ^ Yokota, K; Tatebayashi, H; Matsuo, T; Shoge, T; Motomura, H; Matsuno, T; Fukuda, A; Tashiro, N (מרץ 2002). "The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl− current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics" (PDF). British Journal of Pharmacology 135 (6): 1547–55. PMC 1573270. PMID 11906969. doi:10.1038/sj.bjp.0704608. 
  52. ^ Loiseau P (1983). "[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]". Encephale 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234. 
  53. ^ Scherkl R, Scheuler W, Frey HH (דצמבר 1985). "Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence". Arch Int Pharmacodyn Ther 278 (2): 249–60. PMID 4096613. 
  54. ^ Bacia T; Purska-Rowińska E; Okuszko S (1980). "Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short- and long-term follow-up study". Monogr Neural Sci 5: 153–9. PMID 7033770. 
  55. ^ Browne TR (מאי 1976). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch Neurol 33 (5): 326–32. PMID 817697. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. 
  56. ^ Sironi VA; Miserocchi G; De Riu PL (אפריל 1984). "Clonazepam withdrawal syndrome". Acta Neurol (Napoli) 6 (2): 134–9. PMID 6741654. 
  57. ^ Sironi VA; Franzini A; Ravagnati L; Marossero F (אוגוסט 1979). "Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy". J Neurol Neurosurg Psychiatry 42 (8): 724–30. PMC 490305. PMID 490178. doi:10.1136/jnnp.42.8.724. 
  58. ^ Jaffe R; Gibson E (יוני 1986). "Clonazepam withdrawal psychosis". J Clin Psychopharmacol 6 (3): 193. PMID 3711371. doi:10.1097/00004714-198606000-00021. 
  59. ^ 59.0 59.1 Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. (נובמבר 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr 67 (6): 408–13. PMID 19900604. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. 
  60. ^ Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (מאי 2007). "Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people". CMAJ 176 (10): 1449–54. PMC 1863539. PMID 17485699. doi:10.1503/cmaj.070335. 
  61. ^ Trimble MR; Cull C (1988). "Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect". Epilepsia. 29 Suppl 3: S15–9. PMID 3066616. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. 
  62. ^ 62.0 62.1 Lander CM; Eadie MJ; Tyrer JH (1975). "Interactions between anticonvulsants". Proc Aust Assoc Neurol 12: 111–6. PMID 2912. 
  63. ^ Pippenger CE (1987). "Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview". Epilepsia 28 (Suppl 3): S71–6. PMID 3319544. doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x. 
  64. ^ Saavedra IN; Aguilera LI; Faure E; Galdames DG (אוגוסט 1985). "Phenytoin/clonazepam interaction". Ther Drug Monit 7 (4): 481–4. PMID 4082246. doi:10.1097/00007691-198512000-00022. 
  65. ^ 65.0 65.1 Windorfer A Jr; Sauer W (1977). "Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate". Neuropadiatrie 8 (1): 29–41. PMID 321985. doi:10.1055/s-0028-1091502. 
  66. ^ Windorfer A; Weinmann HM; Stünkel S (מרץ 1977). "[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]". Monatsschr Kinderheilkd 125 (3): 122–8. PMID 323695. 
  67. ^ Khoo KC; Mendels J; Rothbart M; Garland WA; Colburn WA; Min BH; Lucek R; Carbone JJ; Boxenbaum HG; Kaplan SA (ספטמבר 1980). "Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam". Clin Pharmacol Ther 28 (3): 368–75. PMID 7408397. doi:10.1038/clpt.1980.175. 
  68. ^ Bendarzewska-Nawrocka B; Pietruszewska E; Stepień L; Bidziński J; Bacia T (January–February 1980). "[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]". Neurol Neurochir Pol 14 (1): 39–45. PMID 7374896. 

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי