קלונאזפאם

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קלונאזפאם
Clonazepam structure.svg
Clonazepam3d.png
שם IUPAC
5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
שמות מסחריים בישראל
קלונקס, ריוווטריל
נתונים כימיים
כתיב כימי C=15
מסה מולרית 315.715 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית 90%
מטבוליזם הכבד
זמן מחצית חיים 50-18 שעות אצל אנשים בריאים
בטיחות
מעמד חוקי תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות[1]
קטגוריית סיכון בהיריון קטגוריית סיכון C (אוסטרליה), קטגוריית סיכון D עריכת הנתון בוויקינתונים
דרכי מתן מתן פומי בקפליות.
מזהים
קוד ACT N03AE01 עריכת הנתון בוויקינתונים
מספר CAS 1622-61-3
PubChem 2802
ChemSpider 4447672
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית OOjs UI icon info big.svg

קלונאזפאם[2] היא תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים נוגדת חרדה, תרופה אנטי-אפילפטית, מרפת שרירים ובעלת השפעה מרדימה[3]. היא משווקת בישראל בשמות ריווטריל וקלונקס. זמן מחצית החיים של קלונזפאם הוא בין 18 ל-56 שעות וכך היא נחשבת בין התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים ארוכות ההשפעה ביותר[4]. קלונזפאם היא נגזרת הלוגנצית של ניטרזפאם (nitrazepam)‏[5].

ההשפעה של קלונזפאם היא איטית ומגיעה לשיא ארבע שעות אחרי לקיחת התרופה. היא בעלת יעילות גבוהה ורעילות נמוכה במקרה של מינון יתר. אבל כמו לרוב התרופות יש לה חסרונות ותופעות לוואי, כולל תוצאות הפוכות מהמצופה מהתרופה. השפעות ארוכות טווח של בנזודיאזפינים כוללות סבילות, תלות בבנזודיאזפינים ותסמונת נסיגה מנטילת בנזודיאזפינים שקורות לשליש מן האנשים שנוטלים קלונזפאם במשך יותר מארבעה שבועות[6]. קלונזפאם ממוין כבנזודיאזפין בעל עוצמה חזקה.

הטיפול בקלונזפאם לטווח ארוך מוגבל על ידי היכולת שלו לגרום לסבילות להשפעת התרופה האנטי-אפילפטית. עם זאת במחקר על חולים עם אפילפסיה ניתן היה להפסיק את מתן התרופה בהצלחה אצל רוב החולים. אצל חלק מן החולים ירדה השליטה בהתקפים אחרי ההפסקה אבל מתן קלונזפאם תוך זמן קצר גרמה לחזרת השליטה באפילפסיה. לא נרשמו שינויים משמעותיים בתפקודים קוגניטיביים, במצב הרוח או בהתנהגות של החולים שהפסיקו לקחת קלונזפאם[7].

שימושים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ניתן לרשום קלונזפאם לטיפול באפילפסיה[8][9]. קלונזפאם מאושרת על ידי FDA לטיפול בניתוקים והתקפים מיוקלוניים[10]. מחקר שנעשה מצא ששילוב של ולפוראט, למוטריג'ין ובנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם יכול להפחית, בצורה משמעותית, את שכיחות התקפי הנפילה בחולים שיש להם אפילפסיה כללית או מרובת מוקדים[11]. תת-קבוצה של אנשים שיש להם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי יכולה להפיק תועלת משימוש ארוך טווח בקלונאזפאם.

נמצא שקלונאזפאם יעיל בטיפול באפילפסיה אצל ילדים ודיכוי פעילות פרכוסית מושג כבר במינון נמוך של קלונאזפאם[12]. לכן משתמשים, לעיתים, בקלונאזפאם כדי לטפל בסוגי אפילפסיה נדירים אצל ילדים. עם זאת היא לא נמצאה יעילה בטיפול בתסמונת וסט[13].

נמצא שקלונאזפאם יעילה בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס לא פרכוסי. עם זאת ההשפעות היו ארעיות אצל רבים מהחולים ונדרשה הוספת פניטואין לשליטה ארוכת טווח בחולים אלה[14].

קלונאזפאם נמצא יעיל בטיפול ב:

היעילות של קלונאזפאם בטיפול קצר מועד בהפרעת פאניקה הוכחה בניסויים קליניים מבוקרים. כמה ניסויים ארוכי טווח מצאו שיש יתרון בטיפול בקלונאזפאם לתקופה של עד שלוש שנים בתי התפתחות של סבילות אבל מחקרים אלה היו בלי ביקורת עם פלצבו. קלונאזפאם יעיל גם בטיפול במאניה חריפה[20].

הוכח שקלונאזפאם יעילה מאוד בטיפול קצר מועד (שלושה שבועות) כתרופה נוספת ל-SSRI בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית ובדיכאון. במחקר שנעשה על ידי יצרני קלונאזפאם נמצא שהיא מפחיתה את תופעות הלוואי של SSRI והשילוב של שתיהן יעיל יותר מאשר טיפול רק ה-SSRI.‏[21]

מרשמים[עריכת קוד מקור | עריכה]

קלונאזפאם אושרה לשימוש בארצות הברית כתרופה גנרית ב-1997 והיא מיוצרת ומשווקת על ידי כמה חברות.

קלונאזפאם זמינה בטבליות, טיפות וכן כתמיסה להזרקה.

תופעות לוואי[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעות לוואי נפוצות מאוד: נמנום[22], הפרעה בתפקוד הקוגניטיבי והמוטורי ואופוריה.

תופעות לוואי פחות נפוצות: בלבול[6],עצבנות ותוקפנות[23], נענוע פסיכומוטורי[24], חוסר מוטיבציה[25], איבוד הליבידו, תפקוד מוטורי פגום (קואורדינציה פגומה, שיווי משקל פגום וסחרחורת), פגמים קוגניטיביים[26] (הזיות[27], איבוד זיכרון לטווח קצר[28], אמנזיה אנטרוגרדית ששכיחה במינונים גבוהים[29]). בנזודיאזפינים עלולים לגרום או להחריף דיכאון[6].

חולים אחדים דיווחו על סימפטומים דומים להנגאובר: כאב ראש, כבדות ורגזנות אחרי התעוררות אם נטלו את התרופה לפני השינה. זו כנראה תוצאה מכך שלתרופה יש זמן מחצית חיים ארוך, הגורם לתרופה להשפיע גם אחרי שהמשתמש התעורר כבר. בעוד שבנזודיאזפינים גורמים לשינה הרי הם נוטים ליצור שינה בעלת איכות נמוכה יותר מאשר שינה רגילה. בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם מדכאים את שנת REM[30]. אחרי שימוש קבוע בתרופה עלולים להיות נדודי שינה כאשר מפסיקים להשתמש בתרופה[31].

תופעות לוואי לא קבועות[עריכת קוד מקור | עריכה]

נדירות[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • פסיכוזה[41].
  • בריחת שתן[42][43][44].
  • נזק לכבד[45].
  • ביטול עכבות התנהגותיות[6][46] (בדרך כלל אצל ילדים, אצל קשישים ואצל אנשים בעלי לקויות התפתחותיות).
    • זעם.
    • התרגשות.
    • אימפולסיביות.
    • החרפה בפרכוסים.

השפעות ארוכות טווח[עריכת קוד מקור | עריכה]

השפעות ארוכות טווח של קלונאזפאם יכולות לכלול דיכאון, ביטול עכבות ותפקוד מיני לקוי[47]. שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים מתקשר גם ללקויות קוגניטיביות העלולות להימשך לפחות שישה חודשים אחרי הפסקת נטילת התרופה.

תופעות הקשורות בהפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • חרדה, רגזנות, נדודי שינה, רעידות, תחושה של שרפה בעור, טעם מתכתי בפה, רגישות-יתר לריחות ולצלילים, שמיעת צלילים שלא קיימים, טנטון באוזן, בחילות, הקאות, שלשולים, צרבות, כאב ראש, בעיות בהטלת שתן, התכווצויות שרירים וכאבי גב ועוד.
  • אפשרות להרעה בהפרעת פאניקה.
  • פרכוסים[48] דומים לדליריום טרמנס (Delirium tremens) (חרדה, רעד, הזעה והזיות) במקרים של שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים.

בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם, יכולים להיות מאוד יעילים בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס, אבל אם משתמשים בה לאורך זמן עלולות להתפתח תופעות לוואי חמורות. כמו הפרעה לתפקודים הקוגניטיביים ולהתנהגות[49]. אנשים רבים שטופלו בתרופה לאורך זמן על בסיס קבוע פיתחו סוג של התמכרות הידוע כ"תלות במינון נמוך". שימוש באלכוהול או במדכאים אחרים של מערכת העצבים המרכזית בזמן שנוטלים קלונאזפאם מגביר בצורה משמעותית את התופעות ותופעות הלוואי של התרופה. תופעות לוואי של התרופה הן בדרך כלל שפירות אבל הפסקה פתאומית אחרי שימוש לאורך זמן עלולה לגרום לסימפטומים חמורים ואפילו קטלניים.

סבילות והפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

כמו כל הבנזודיאזפינים גם קלונאזפאם הוא אגוניסט[50][51]. שליש מבין המשתמשים בבנזודיאזפינים במשך יותר מארבעה שבועות מפתחים תלות בתרופה וחווים תסמונת הפסקה פתאומית עם הפחתה במינון. מינון גבוה ותקופה ארוכה של שימוש בתרופה מגדיל את הסיכון והחומרה בתלות ובתסמונת ההפסקה הפתאומית. עלולים לקרות פרכוסים ואף פסיכוזה במקרים חמורים כתוצאה מההפסקה וחרדה ונדודי שינה במקרים קלים יותר. הפחתה הדרגתית במינון מורידה את החומרה של התסמונת. בשל הסיכון לסבילות ופרכוסי הפסקה לא ממליצים, בדרך כלל, על שימוש בקלונאזפאם כתרופה אנטי-אפילפטית לשימוש ארוך בטיפול באפילפסיה.

הגדלה במינון יכולה להתגבר על השפעות הסבילות אבל עלולה להתפתח סבילות למינון הגבוה יותר ותופעות הלוואי עלולות להחמיר.

סבילות[עריכת קוד מקור | עריכה]

אצל בני אדם יש לעיתים קרובות סבילות להשפעה האנטי-אפילפטית של קלונאזפאם[52][53]. שימוש קבוע בבנזודיאזפינים גורם להתפתחות סבילות. באופן כללי תרפיה לטווח קצר יעילה יותר בקלונאזפאם מאשר שימוש לטווח ארוך בטיפול באפילפסיה[54]. מחקרים רבים מצאו שמתפתחת סבילות מאפיינים האנטי-אפילפטיים של קלונאזפאם בשימוש כרוני, מה שמגביל את היעילות לטווח ארוך שלה כתרופה אנטי-אפילפטית[55].

הפסקת נטילת התרופה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפסקה פתאומית או מהירה של נטילת קלונאזפאם עלולה לגרום להתפתחות תסמונת נסיגה הגורמת לפסיכוזה המתאפיינת בדיספוריה (מועקה), רגזנות, תוקפנות, חרדה והזיות[56][57][58]. הפסקה פתאומית של נטילת התרופה עלולה לגרום לסטטוס אפילפטיקוס. יש להפחית נטילת תרופות אנטי-אפילפטיות ממשפחת הבנזודיאזפינים, וקלונאזפאם במיוחד, בצורה איטית והדרגתית במשך חודשים כדי להפחית השפעות של ההפסקה[39].

אמצעי זהירות מיוחדים[עריכת קוד מקור | עריכה]

חילוף החומרים אצל קשישים הוא איטי יותר מאשר אצל צעירים ולכן הם רגישים יותר להשפעות הבנזודיאזפינים גם אם ברמות דומות של פלזמה בדם. ההמלצה היא שהמינונים אצל קשישים תהיה מחצית מזו הניתנת לצעירים למשך תקופה שלא תעלה על שבועיים[6].

בנזודיאזפינים דורשים זהירות מיוחדת בשימוש אצל נשים הרות, אנשים המכורים לסמים או אלכוהול ואצל אנשים בעלי הפרעה נפשית[59].

בדרך כלל לא ממליצים לאנשים קשישים להשתמש בקלונאזפאם כתרופת שינה בשל החוזק שלה, יחסית לבנזודיאזפינים אחרים[60].

זהירות אצל ילדים: לא מומלץ לתת קלונאזפאם לילדים מתחת לגיל 18. שימוש אצל ילדים צעירים מאוד עלול להיות מסוכן במיוחד. מבין התרופות האנטי-אפילפטיות קלונאזפאם ופנוברביטל גורמות להפרעות התנהגותיות בשכיחות הגבוהה ביותר[59][61].

היריון[עריכת קוד מקור | עריכה]

יש הוכחות רפואיות מסוימות לפגמים שונים, למשל, פגמים בלב או עיוותים בפנים כאשר משתמשים בקלונאזפאם בשלבים הראשונים של ההיריון, אבל הנתונים אינם פסקניים. הנתונים גם אינם פסקניים לגבי האם בנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם גורמים להפחתה או העלאה של מנת משכל בעובר המתפתח. כאשר לוקחים קלונאזפאם בשלבים המאוחרים של ההיריון עלולה להתפתח תסמונת נסיגה אצל היילוד.

פרופיל הבטיחות של קלונאזפאם בזמן היריון הוא פחות ברור מאשר בנזודיאזפינים אחרים. השימוש בקלונאזפאם בזמן היריון צריך להיות רק אם בטוחים שהרווח הקליני גדול יותר מהסיכונים הקליניים לעובר. יש להיזהר בשימוש בקלונאזפאם גם בהנקה.

תגובות בין תרופות[עריכת קוד מקור | עריכה]

קלונאזפאם מפחיתה את רמת קארבאמאזפין[62][63] ורמת קלונאזפאם מופחתת על ידי קארבאמאזפין. נוגדי פטריות ממשפחת אזול (azole) עלולים לדכא את המטבוליזם של קלונאזפאם[6]. קלונאזפאם עלולה להשפיע על רמות של פניטואין בהפחתה שלה[62][64] או העלאה שלה[65][66]. פניטואין יכולה להפחית את רמת הקלונאזפאם על ידי הגדלת מהירות הסילוק של קלונאזפאם הכמעט 50% והפחת מחצית החיים שלה ב-31%[67]. קלונאזפאם מגדילה את רמות פרימידון[65] ופנוברביטל[68].

מנה עודפת[עריכת קוד מקור | עריכה]

אדם שצרך יותר מדי קלונאזפאם עלול לסבול מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים:

  • ישנוניות (קושי להישאר ער)
  • בלבול
  • בחילה
  • תפקודים מוטוריים פגומים
    • רפלקסים פגומים
    • קואורדינציה פגומה
    • בעיה בשיווי משקל
    • סחרחורת
    • לחץ דם נמוך
    • תרדמת

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא קלונאזפאם בוויקישיתוף

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ למוטריג'ין, אגף הרוקחות, משרד הבריאות
  2. ^ US Patent 3123529
  3. ^ Cowen PJ; Green AR; Nutt DJ (במרץ 1981). "Ethyl beta-carboline carboxylate lowers seizure threshold and antagonizes flurazepam-induced sedation in rats". Nature. 290 (5801): 54–5. doi:10.1038/290054a0. PMID 6259533. {{cite journal}}: (עזרה)
  4. ^ "Benzodiazepine Names". non-benzodiazepines.org.uk. אורכב מ-המקור ב-2012-10-19. נבדק ב-2008-12-29.
  5. ^ Dreifuss FE; Penry JK; Rose SW; Kupferberg HJ; Dyken P; Sato S (במרץ 1975). "Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures". Neurology. 25 (3): 255–8. PMID 1089913. {{cite journal}}: (עזרה)
  6. ^ 1 2 3 4 5 6 7 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (אוג' 2008). "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics". Acta Neurol Scand. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2020-04-04. נבדק ב-2013-01-13. {{cite journal}}: (עזרה)
  7. ^ Chataway J, Fowler A, Thompson PJ, Duncan JS (בדצמבר 1993). "Discontinuation of clonazepam in patients with active epilepsy". Seizure. 2 (4): 295–300. PMID 8162399. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  8. ^ Rossetti AO; Reichhart MD; Schaller MD; Despland PA; Bogousslavsky J (ביולי 2004). "Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes". Epilepsia. 45 (7): 757–63. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.x. PMID 15230698. {{cite journal}}: (עזרה)
  9. ^ Ståhl Y, Persson A, Petters I, Rane A, Theorell K, Walson P (באפריל 1983). "Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects". Epilepsia. 24 (2): 225–31. doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x. PMID 6403345. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  10. ^ Browne TR (במאי 1976). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch. Neurol. 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697. {{cite journal}}: (עזרה)
  11. ^ Machado VH, Palmini A, Bastos FA, Rotert R (ביולי 2011). "Long-term control of epileptic drop attacks with the combination of valproate, lamotrigine, and a benzodiazepine: a 'proof of concept,' open label study". Epilepsia. 52 (7): 1303–10. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03075.x. PMID 21729037. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  12. ^ Dahlin MG, Amark PE, Nergårdh AR (בינואר 2003). "Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy". Pediatr. Neurol. 28 (1): 48–52. PMID 12657420. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  13. ^ Hrachovy RA, Frost JD Jr, Kellaway P, Zion TE (באוקטובר 1983). "Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms". J Pediatr. 103 (4): 641–5. doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4. PMID 6312008. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  14. ^ Tomson T; Svanborg E; Wedlund JE (במאי–יוני 1986). "Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status". Epilepsia. 27 (3): 276–85. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x. PMID 3698940. {{cite journal}}: (עזרה)
  15. ^ Cloos, Jean-Marc (2005). "The Treatment of Panic Disorder". Curr Opin Psychiatry. 18 (1): 45–50. PMID 16639183. נבדק ב-2007-09-25.
  16. ^ Curtin F, Schulz P (2004). "Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis". J Affect Disord. 78 (3): 201–8. doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8. PMID 15013244.
  17. ^ Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D (2005). Gillies, Donna (ed.). "Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis". Cochrane Database Syst Rev (4): CD003079. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub2. PMID 16235313.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  18. ^ Schenck, CH.; Arnulf, I.; Mahowald, MW. (יוני 2007). "Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences". Sleep. 30 (6): 683–702. PMC 1978350. PMID 17580590. {{cite journal}}: (עזרה)
  19. ^ Lipton, S.A.; Rosenberg, P.A.; Rosenberg, Paul A. (1994). "Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders". New Engl. J. Med. 330 (9): 613–22. doi:10.1056/NEJM199403033300907. PMID 7905600.
  20. ^ Nardi, AE.; Perna, G. (במאי 2006). "Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update". Int Clin Psychopharmacol. 21 (3): 131–42. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135. {{cite journal}}: (עזרה)
  21. ^ Smith WT, Londborg PD, Glaudin V, Painter JR (1998). "Short-term augmentation of fluoxetine (a.k.a. Prozac) with clonazepam in the treatment of depression: a double-blind study". Am J Psychiatry. 155 (10): 1339–45. PMID 9766764.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  22. ^ Stacy, M. (2002). "Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management". Drugs Aging. 19 (10): 733–9. doi:10.2165/00002512-200219100-00002. PMID 12390050.
  23. ^ Lander CM; Donnan GA; Bladin PF; Vajda FJ (1979). "Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy". Clin Exp Neurol. 16: 325–32. PMID 121707.
  24. ^ Sorel L; Mechler L; Harmant J (1981). "Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus". Clin Ther. 4 (4): 326–36. PMID 6120763.
  25. ^ Wollman M; Lavie P; Peled R (1985). "A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt". Chronobiol Int. 2 (4): 277–80. doi:10.3109/07420528509055890. PMID 3870855.
  26. ^ Aronson, Jeffrey Kenneth (20 נוב' 2008). Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects). Elsevier Science. p. 403. ISBN 978-0-444-53266-4. {{cite book}}: (עזרה)
  27. ^ "Clonazepam Side Effects". Drugs.com. 2010.
  28. ^ The interface of neurology internal medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins. 1 בספטמבר 2007. p. 963. ISBN 978-0-7817-7906-7. {{cite book}}: (עזרה)
  29. ^ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology). USA: American Psychiatric Publishing, Inc. 31 ביולי 2009. p. 471. ISBN 978-1-58562-309-9. {{cite book}}: (עזרה)
  30. ^ Lee-chiong, Teofilo (24 באפריל 2008). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. pp. 463–465. ISBN 978-0-19-530659-0. {{cite book}}: (עזרה)
  31. ^ Trevor, Anthony J.; Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B. (1 בינואר 2008). Katzung Trevor's pharmacology: examination board review. New York: McGraw Hill Medical. p. 191. ISBN 978-0-07-148869-3. {{cite book}}: (עזרה)
  32. ^ Sjö O; Hvidberg EF; Naestoft J; Lund M (4 באפריל 1975). "Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man". Eur J Clin Pharmacol. 8 (3–4): 249–54. doi:10.1007/BF00567123. PMID 1233220. {{cite journal}}: (עזרה)
  33. ^ Veall RM; Hogarth HC (22 בנובמבר 1975). "Letter: Thrombocytopenia during treatment with clonazepam". Br Med J. 4 (5994): 462. doi:10.1136/bmj.4.5994.462. PMC 1675341. PMID 1192127. {{cite journal}}: (עזרה)
  34. ^ Hansson O; Tonnby B (24 במרץ 1976). "[Serious psychological symptoms caused by clonazepam]". Lakartidningen. 73 (13): 1209–10. PMID 1263638. {{cite journal}}: (עזרה)
  35. ^ Barfod S; Wendelboe J (10 באוקטובר 1977). "[Severe psychiatric side effects of clonazepam treatment. 2 cases]". Ugeskr Laeger. 139 (41): 2450. PMID 906141. {{cite journal}}: (עזרה)
  36. ^ Alvarez N; Hartford E; Doubt C (באפריל 1981). "Epileptic seizures induced by clonazepam". Clin Electroencephalogr. 12 (2): 57–65. PMID 7237847. {{cite journal}}: (עזרה)
  37. ^ Ishizu T, Chikazawa S, Ikeda T, Suenaga E (ביולי 1988). "[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]". No to Hattatsu (ביפנית). 20 (4): 337–9. PMID 3214607. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  38. ^ Bang F; Birket-Smith E; Mikkelsen B (בספטמבר 1976). "Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study". Epilepsia. 17 (3): 321–4. doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x. PMID 824124. {{cite journal}}: (עזרה)
  39. ^ 1 2 Bruni J (7 באפריל 1979). "Recent advances in drug therapy for epilepsy". Can Med Assoc J (PDF). 120 (7): 817–24. PMC 1818965. PMID 371777. {{cite journal}}: (עזרה)
  40. ^ Rosenfeld WE, Beniak TE, Lippmann SM, Loewenson RB (1987). "Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy". Epilepsy Res. 1 (6): 347–56. doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3. PMID 3504409.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  41. ^ White MC; Silverman JJ; Harbison JW (בפברואר 1982). "Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm". J Nerv Ment Dis. 170 (2): 117–9. doi:10.1097/00005053-198202000-00010. PMID 7057171. {{cite journal}}: (עזרה)
  42. ^ Williams A; Gillespie M (ביולי 1979). "Clonazepam-induced incontinence". Ann Neurol. 6 (1): 86. doi:10.1002/ana.410060127. PMID 507767. {{cite journal}}: (עזרה)
  43. ^ Sandyk R (13 באוגוסט 1983). "Urinary incontinence associated with clonazepam therapy". S Afr Med J. 64 (7): 230. PMID 6879368. {{cite journal}}: (עזרה)
  44. ^ Anders RJ; Wang E; Radhakrishnan J; Sharifi R; Lee M (באוקטובר 1985). "Overflow urinary incontinence due to carbamazepine". J Urol. 134 (4): 758–9. PMID 4032590. {{cite journal}}: (עזרה)
  45. ^ Olsson R, Zettergren L (במאי 1988). "Anticonvulsant-induced liver damage". Am. J. Gastroenterol. 83 (5): 576–7. PMID 3364416. {{cite journal}}: (עזרה)
  46. ^ van der Bijl P, Roelofse JA (1991). "Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review". J. Oral Maxillofac. Surg. 49 (5): 519–23. doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T. PMID 2019899.
  47. ^ Cohen LS, Rosenbaum JF (באוקטובר 1987). "Clonazepam: new uses and potential problems". J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID 2889724. {{cite journal}}: (עזרה)
  48. ^ Lockard JS; Levy RH; Congdon WC; DuCharme LL; Salonen LD (בדצמבר 1979). "Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management". Epilepsia. 20 (6): 683–95. doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x. PMID 115680. {{cite journal}}: (עזרה)
  49. ^ Vining EP (באוגוסט 1986). "Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy". Neurol Clin. 4 (3): 617–32. PMID 3528811. {{cite journal}}: (עזרה)
  50. ^ Adjeroud, S; Tonon, Mc; Leneveu, E; Lamacz, M; Danger, Jm; Gouteux, L; Cazin, L; Vaudry, H (במאי 1987). "The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro". Life Sciences. 40 (19): 1881–7. doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4. PMID 3033417. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  51. ^ Yokota, K; Tatebayashi, H; Matsuo, T; Shoge, T; Motomura, H; Matsuno, T; Fukuda, A; Tashiro, N (במרץ 2002). "The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl− current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics" (PDF). British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1547–55. doi:10.1038/sj.bjp.0704608. PMC 1573270. PMID 11906969. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  52. ^ Loiseau P (1983). "[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]". Encephale. 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234.
  53. ^ Scherkl R, Scheuler W, Frey HH (בדצמבר 1985). "Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence". Arch Int Pharmacodyn Ther. 278 (2): 249–60. PMID 4096613. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  54. ^ Bacia T; Purska-Rowińska E; Okuszko S (1980). "Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short- and long-term follow-up study". Monogr Neural Sci. 5: 153–9. PMID 7033770.
  55. ^ Browne TR (במאי 1976). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch Neurol. 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697. {{cite journal}}: (עזרה)
  56. ^ Sironi VA; Miserocchi G; De Riu PL (באפריל 1984). "Clonazepam withdrawal syndrome". Acta Neurol (Napoli). 6 (2): 134–9. PMID 6741654. {{cite journal}}: (עזרה)
  57. ^ Sironi VA; Franzini A; Ravagnati L; Marossero F (באוגוסט 1979). "Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy". J Neurol Neurosurg Psychiatry. 42 (8): 724–30. doi:10.1136/jnnp.42.8.724. PMC 490305. PMID 490178. {{cite journal}}: (עזרה)
  58. ^ Jaffe R; Gibson E (ביוני 1986). "Clonazepam withdrawal psychosis". J Clin Psychopharmacol. 6 (3): 193. doi:10.1097/00004714-198606000-00021. PMID 3711371. {{cite journal}}: (עזרה)
  59. ^ 1 2 Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. (בנובמבר 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. {{cite journal}}: (עזרה)
  60. ^ Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (במאי 2007). "Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people". CMAJ. 176 (10): 1449–54. doi:10.1503/cmaj.070335. PMC 1863539. PMID 17485699. {{cite journal}}: (עזרה)
  61. ^ Trimble MR; Cull C (1988). "Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect". Epilepsia. 29 Suppl 3: S15–9. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID 3066616.
  62. ^ 1 2 Lander CM; Eadie MJ; Tyrer JH (1975). "Interactions between anticonvulsants". Proc Aust Assoc Neurol. 12: 111–6. PMID 2912.
  63. ^ Pippenger CE (1987). "Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview". Epilepsia. 28 (Suppl 3): S71–6. doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x. PMID 3319544.
  64. ^ Saavedra IN; Aguilera LI; Faure E; Galdames DG (באוגוסט 1985). "Phenytoin/clonazepam interaction". Ther Drug Monit. 7 (4): 481–4. doi:10.1097/00007691-198512000-00022. PMID 4082246. {{cite journal}}: (עזרה)
  65. ^ 1 2 Windorfer A Jr; Sauer W (1977). "Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate". Neuropadiatrie. 8 (1): 29–41. doi:10.1055/s-0028-1091502. PMID 321985.
  66. ^ Windorfer A; Weinmann HM; Stünkel S (במרץ 1977). "[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]". Monatsschr Kinderheilkd. 125 (3): 122–8. PMID 323695. {{cite journal}}: (עזרה)
  67. ^ Khoo KC; Mendels J; Rothbart M; Garland WA; Colburn WA; Min BH; Lucek R; Carbone JJ; Boxenbaum HG; Kaplan SA (בספטמבר 1980). "Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam". Clin Pharmacol Ther. 28 (3): 368–75. doi:10.1038/clpt.1980.175. PMID 7408397. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
  68. ^ Bendarzewska-Nawrocka B; Pietruszewska E; Stepień L; Bidziński J; Bacia T (בינואר–בפברואר 1980). "[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]". Neurol Neurochir Pol. 14 (1): 39–45. PMID 7374896. {{cite journal}}: (עזרה)

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.