מערכת המשלים – הבדלי גרסאות

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
עיון אינטראקטיבי בהיסטוריה
→ העריכה הקודמתהעריכה הבאה ←
תוכן שנמחק תוכן שנוסף
חזותיקוד ויקי
הרחבה נכרת + תמונות
אין תקציר עריכה
שורה 1: שורה 1:
{{מקורות|רמה=מחפש}}
{{מקורות|רמה=מחפש}}
'''מערכת המַשְׁלִים''' (או בפשטות: '''משלים'''; ב[[אנגלית]]: '''Complement''' וב[[עברית]] לעיתים: '''קומפלמנט''') היא מערכת [[חלבון|חלבונים]] הזורמים ב[[דם]] ומהווים חלק מ[[מערכת החיסון]].
'''מערכת המַשְׁלִים''' (או בפשטות: '''משלים'''; ב[[אנגלית]]: '''Complement''' וב[[עברית]] לעיתים: '''קומפלמנט''') היא מערכת [[חלבון|חלבונים]] הזורמים ב[[דם]] ומהווים חלק מ[[מערכת החיסון]].
[[קובץ:Zymogen.png|ממוזער|מנגנון כללי של זימוגן. בתחילה החלבון שרוי במצב בלתי פעיל. במידה והוא נחתך על ידי פרוטאז תואם, תוצר הפירוק יכנס למצב פעיל.]]
⚫
מערכת המשלים מורכבת מקסקדה {{אנ|Biochemical cascade}} של [[זימוגן|זימוגנים]] - חלבונים ה[[שפעול|משופעלים]] על ידי חיתוכם ב[[שפעול פרוטאוליטי|פרוטאוליזה]] <ref>{{צ-מאמר|מחבר=P. N. Nesargikar & B. Spiller & R. Chavez|שם=The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors|כתב עת=European Journal of Microbiology and Immunology|שנת הוצאה=2012|doi=10.1556/EuJMI.2.2012.2.2|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3956958/}}</ref>. התוצרים הפעילים של חלבוני מערכת המשלים מגבירים ומשלימים את התגובה החיסונית, ומכאן נגזר שמה של המערכת. מכיוון שרבים מהחלבונים המשופעלים הם בתורם פרוטאזות נוספים, מתקבלת הרחבה בתגובה של המשלים בכל שלב. המערכת יכולה להיות מופעלת דרך שלושה מסלולים: '''המסלול הקלאסי'''; '''מסלול הלקטין'''; '''והמסלול האלטרנטיבי''' <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Nicolas S. Merle et al|שם=Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation|כתב עת=Frontiers|קישור=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00262/full|doi=https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00262|שנת הוצאה=2015}}</ref>. אף על פי שכל מסלול משופעל על ידי טריגרים שונים, כולם מביאים ליצירה של אותן מולקולות אפקטוריות.


מערכת המשלים, הכוללת כ-40 חלבונים שונים, מגנה מפני פתוגנים בשלושה מנגנונים מרכזיים <ref name=":0">{{צ-מאמר|מחבר=Jason R Dunkelberger & Wen-Chao Song|שם=Complement and its role in innate and adaptive immune responses|כתב עת=Nature|קישור=https://www.nature.com/articles/cr2009139|doi=https://doi.org/10.1038/cr.2009.139|שנת הוצאה=2009}}</ref>:
⚫
מערכת המשלים מורכבת מקסקדה {{אנ|Biochemical cascade}} של [[זימוגן|זימוגנים]] - חלבונים ה[[שפעול|משופעלים]] על ידי [[שפעול פרוטאוליטי|פרוטאוליזה]]{{אנ|Proteolysis}}. בצורה כזו מתקבלת הגברה בתגובה של המשלים בכל שלב. המערכת יכולה להיות מופעלת דרך שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי; מסלול הלקטין; והמסלול האלטרנטיבי. אף על פי שכל מסלול משופעל על ידי טריגרים שונים, כולם מביאים ליצירה של אותן מולקולות אפקטוריות.
⚫
# חלבונים משופעלים רבים נקשרים בצורה קוולנטית ל[[פתוגניות|פתוגנים]], וכך מתווכים [[אופסוניזציה]] (הגברת [[פאגוציטוזה]]). משמעות הדבר היא ש[[פגוציט]]ים עם קולטנים לחלבוני המשלים יוכלו לעכל ולהשמיד את הפתוגנים הללו.

⚫
# מקטעים קטנים של חלק מחלבוני המשלים פועלים כ[[כימוקין|כימוקינים]], ([[כימוטקסיס|מושכנים כימיים]]) המגייסים תאים חיסוניים לאתר הזיהום ומשפעלים אותם.
מערכת המשלים מגנה מפני פתוגנים בשלושה מנגנונים:
⚫
# התוצרים הסופיים של מערכת המשלים הורגים [[חיידקים]] באמצעות יצירת חורים ב[[קרום התא|ממברנות]] שלהם. התעלה החלבונית אשר מחוררת את ממברנת [[פתוגניות|הפתוגן]] נקראת Membrane Attack Complex - '''MAC'''.
⚫
# נוצר מספר גדול של חלבונים משופעלים שנקשרים בצורה קוולנטית ל[[פתוגניות|פתוגנים]], וכך מבצעים [[אופסוניזציה]] (הגברת [[פאגוציטוזה]]). משמעות הדברי היא ש[[פגוציט]]ים עם קולטנים לחלבוני המשלים יוכלו לעכל ולהשמיד את הפתוגנים הללו.
⚫
[[קובץ:Complement Overview.png|ממוזער|239x239px|סקירה כללית של מערכת המשלים.]]
⚫
# מקטעים קטנים של חלק מחלבוני המשלים פועלים כ[[כימוקין|כימוקינים]], ([[כימוטקסיס|מושכנים כימיים]]) המגייסים ומשפעלים תאים חיסוניים.
⚫
מרבית חלבוני מערכת המשלים מסומנים באות C ולאחריה מספר, כגון החלבונים C1 ו-C2. מבין חלבוני המערכת, '''C3''' ו-'''C5''' מהווים צמתים מרכזיים; כל אחד מהמסלולים מביא לחיתוך שיטתי של חלבוני המשלים בזה אחר זה, כאשר חלק מתוצרי הפירוק נותרים קשורים לפתוגן, ואילו אחרים מתפזרים בזרם ה[[דם]]. שברי החלבונים הנערמים על גבי הפתוגנים נקשרים זה לזה ומרכיבים את הקומפלקס הפרוטאליטי '''C3 Convertase'''. כעת ביכולתם לחתוך את C3 כדי ליצור כמויות גדולות של הפרגמנט ''C3b'', המולקולה האפקטורית העיקרית של מערכת המשלים. מולקולה זו קושרת את קומפלקס ה-C3 Convertase ליצירת קומפלקס נוסף בשם '''C5 Convertase''', אשר אחראי לחיתוך החלבון C5. תוצרי הפירוק של C5 מתווכים יצירת תעלות ההרג '''Membrane-Attack Complex'''{{כ}} ('''MAC'''), אשר מחוררות את ממברנות הפתוגנים ומובילות למותם. נוסף על כך, תוצר הפירוק C3b פועל כאופסונין (מגביר פאגוציטוזה), ופרגמנטים רבים אחרים פועלים כאנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins), חלבונים המעוררים [[דלקת]].
⚫
# התוצרים הסופיים של מערכת המשלים הורגים חיידקים באמצעות יצירת חורים בממברנות שלהם.
⚫
[[קובץ:Complement Overview.png|ממוזער|270x270 פיקסלים|סקירה כללית של מערכת המשלים.]]
⚫
מרבית חלבוני מערכת המשלים מסומנים באות C ולאחריה מספר, לדוגמה החלבונים C1 ו-C2. מבין חלבוני המערכת, '''C3''' ו-'''C5''' מהווים צמתים מרכזיים; כל אחד מהמסלולים מביא לחיתוך שיטתי של חלבוני המשלים בזה אחר זה, כאשר חלק מתוצרי הפירוק נותרים קשורים לפתוגן, ואילו אחרים מתפזרים בזרם הדם. שברי החלבונים הנערמים על גבי הפתוגנים נקשרים זה לזה ומרכיבים את הקומפלקס הפרוטאליטי '''C3 Convertase'''. כעת הם חותכים את C3 כדי ליצור כמויות גדולות של הפרגמנט ''C3b'', המולקולה האפקטורית העיקרית של מערכת המשלים. מולקולה זו קשורת את קומפלקס ה-C3 Convertase ליצירת קומפלקס נוסף בשם '''C5 Convertase''', אשר אחראי לחיתוך החלבון C5. תוצרי הפירוק של C5 מתווכים היצירה של מבנה הקרוי '''Membrane-Attack Complex'''{{כ}} ('''MAC'''), אשר יוצר חורים בממברנות התאים של פתוגנים וכך מוביל למותם. נוסף על כך, תוצר הפירוק C3b פועל כאופסונין (מגביר פאגוציטוזה), ופרגמנטים רבים אחרים פועלים כאנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins), מרכיבים המעוררים [[דלקת]].


כלל התהליכים המובילים ליצירת הקומפלקס C3 Convertase נקראים '<nowiki/>''השלבים המוקדמים''<nowiki/>' של מערכת המשלים, ואילו התהליכים שמופיעים לאחר השלמת הקומפלקס C5 Convertase מכונים '''השלבים המאוחרים''<nowiki/>'.
כלל התהליכים המובילים ליצירת הקומפלקס C3 Convertase נקראים '<nowiki/>''השלבים המוקדמים''<nowiki/>' של מערכת המשלים, ואילו התהליכים שמופיעים לאחר השלמת הקומפלקס C5 Convertase מכונים '''השלבים המאוחרים''<nowiki/>'.


== תפקידים (מבוא) ==
== תפקידים (מבוא) ==
למערכת המשלים מספר תפקידים מכריעים בתגובה החיסונית <ref name=":0" />:
למערכת, הכוללת כ-40 חלבונים שונים, שלושה תפקידים מרכזיים:
* '''אופסוניזציה''' (Opsonisation): חלבוני המשלים נצמדים ל[[פתוגניות|פתוגנים]] ([[מיקרואורגניזם|מיקרואורגניזמים]] מעוררי [[מחלה|מחלות]]) אשר פלשו ל[[מחזור הדם]] ומסמנים אותם. [[תא דם לבן|תאי הדם הלבנים]] מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים וה[[פגוציט]]ים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע '''פגוציטוזה'''). פאגוציטים מסוגלים לבלוע ולהשמיד פתוגנים גם ללא אופסוניזציה, אך ישנו הבדל של מספר סדרי גודל ביעילות בין שני התרחישים הללו. כפועל יוצא, רוב רובה של הפאגוציטוזה החיסונית נשען על '''אופסונינים''' (נוגדנים וחלבוני מערכת המשלים).
* '''אופסוניזציה''' (Opsonisation): חלבוני המשלים נצמדים ל[[פתוגניות|פתוגנים]] ([[מיקרואורגניזם|מיקרואורגניזמים]] מעוררי [[מחלה|מחלות]]) אשר פלשו ל[[מחזור הדם]] ומסמנים אותם. [[תא דם לבן|תאי הדם הלבנים]] מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים וה[[פגוציט]]ים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע '''פגוציטוזה'''). פאגוציטים מסוגלים לבלוע ולהשמיד פתוגנים גם ללא אופסוניזציה, אך ישנו הבדל של מספר סדרי גודל ביעילות בין שני התרחישים הללו. כפועל יוצא, רוב רובה של הפאגוציטוזה החיסונית נשען על '''אופסונינים''' (נוגדנים וחלבוני מערכת המשלים).
* '''[[כימוטקסיס]]''': חלבוני המשלים שאינם נצמדים לפתוגנים נסחפים בזרם הדם ובכך משמשים כ"מערכת אזעקה"; תאי דם לבנים במקומות מרוחקים בגוף מזהים את חלבוני המשלים (בעזרת [[קולטן|קולטנים]] המצויים על ה[[קרום התא|ממברנה]] שלהם) ונעים אל עבר מקום הזיהום. המונח '''כימוטקסיס''' מתייחס לתופעות [[ביולוגיה|ביולוגיות]] רבות בהן [[חומר]]ים, גופים או [[אורגניזם|יצורים]] נעים למקום מסוים על פי מפל ריכוזים עקב גירוי [[כימיה|כימי]].
* '''[[כימוטקסיס]]''': חלבוני המשלים שאינם נצמדים לפתוגנים נסחפים בזרם הדם ובכך משמשים כ"מערכת אזעקה"; תאי דם לבנים במקומות מרוחקים בגוף מזהים את חלבוני המשלים (בעזרת [[קולטן|קולטנים]] המצויים על ה[[קרום התא|ממברנה]] שלהם) ונעים אל עבר מקום הזיהום. המונח '''כימוטקסיס''' מתייחס לתופעות [[ביולוגיה|ביולוגיות]] רבות בהן [[חומר]]ים, גופים או [[אורגניזם|יצורים]] נעים למקום מסוים על פי מפל ריכוזים עקב גירוי [[כימיה|כימי]].
* '''[[ציטוליזה]]''': חלק מחלבוני המשלים מסוגלים בעצמם להרוג או לעזור בהרג הפתוגן. פירוש המונח '''ציטוליזה''' הוא "הרג של [[תא]]ים" (ציט - תא; ליזיס - פירוק).
* '''[[ציטוליזה]]''': חלק מחלבוני המשלים מסוגלים בעצמם להרוג או לעזור בהרג הפתוגן. פירוש המונח '''ציטוליזה''' הוא "הרג של [[תא]]ים" (ציט - תא; ליזיס - פירוק).
* '''ביסוס דלקת''': מרכיבי המשלים מתווכים תקשורת בין הפתוגן לבין תאים נוספים, כמו למשל הגברת פאגוציטוזה על ידי תאים בולעניים (אופסוניזציה), ושינוע תאי דם לבנים באמצעות כימוטקסיס. חלק מחלבוני מערכת המשלים משפיעים על תאי ה[[אנדותל]] השייכים ל[[כלי דם|כלי הדם]], וכן על תאים סטרומליים (מבניים). כך מתרחשים מספר רב של אירועים, וביניהם הרחבת כלי דם מקומיים, הגברת החדירות של כלי הדם, הפרשה מוגברת של חלבוני Acute Phase Proteins (הנאבקים בפתוגן), עלייה בחום הגוף, ירידה בתיאבון ותחושת חולשה. מרכיבים המובילים לביסוס דלקת נקראים אנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins).
* '''סיום תגובה חיסונית:''' מרכיבי מערכת המשלים מסייעים בפינוי תאים אפופטוטיים, וכן בסילוק קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן).


מערכת המשלים קרויה כך כיוון שהיא מסייעת, או משלימה, את התגובות החיסוניות האחרות בגוף. באופן מסורתי משויכים חלבוני המשלים ל'''[[מערכת החיסון המולדת]]'''; פירוש הדבר הוא שפעולת ההגנה נעשית ללא הבחנה כנגד כל פתוגן באשר הוא - ללא ספציפיות גבוהה, וללא זיכרון חיסוני. יחד עם זאת, למערכת המשלים תפקיד מכריע במתקפה החיסונית הנרכשת עקב שפעולם על ידי נוגדנים; במקביל, מערכת המשלים תומכת בביסוס דלקת אשר חיונית לגיוס תאים חיסוניים, וכן בשפעול תאי B על ידי מנגנון דמוי-אופסוניזציה. לכן ישנם אלו המציבים את מערכת המשלים על גבי קו התפר שבין המערכות.
באופן מסורתי משויכים חלבוני המשלים ל'''[[מערכת החיסון המולדת]]''', מכיוון שפעולת ההגנה נעשית ללא ספציפיות גבוהה, וללא זיכרון חיסוני. יחד עם זאת, למערכת המשלים תפקיד מכריע במתקפה החיסונית הנרכשת עקב שפעולם על ידי [[נוגדן|נוגדנים]]; במקביל, מערכת המשלים תומכת בביסוס דלקת אשר חיונית לגיוס תאים חיסוניים, וכן בשפעול תאי B על ידי מנגנון דמוי-אופסוניזציה. לכן ישנם אלו המציבים את מערכת המשלים על גבי קו התפר שבין תת-המערכות.


== מנגנוני הפעלה ==
== מנגנוני הפעלה ==
שורה 25: שורה 27:


===המסלול הקלאסי===
===המסלול הקלאסי===
[[קובץ:Complement Pathways.png|ממוזער|373x373 פיקסלים|מסלולי מערכת המשלים.]]תחילתו של המסלול הקלאסי הוא איננו במערכת המשלים, אלא במערכת החיסון הנרכשת. פתוגן אשר חודר לגוף נקשר במוקדם או במאוחר על ידי [[נוגדן]]. ראשו של הנוגדן מכיל איזור משתנה המותאם בדיוק רב למעטפת הפתוגן (Fab), אך בסיסו (Fc) מכיל אתר קבוע אשר נקשר ל[[קולטן|קולטנים]] שונים ב[[מערכת החיסון]]. חלק מן הנוגדנים - ביתר פירוט נוגדנים מסוג IgM ו-IgG - קושרים באמצעות בסיסם הקבוע את חלבון מערכת המשלים '''C1'''. יש לציין שאינטרקציה זו בין הנוגדן לבין החלבון C1 יכולה להתרחש אך ורק לאחר קישור הנוגדן לפתוגן, ולא בהיעדרו. חלבון המשלים C1 הוא למעשה איננו חלבון בודד - אלא קומפלקס המורכב משלושה: C1s, C1q ו-C1r (כאשר C1s ו-C1r הם חלבוני חיתוך פרוטאוליטיים). כעת תת היחידה C1s תחל בתהליך חיתוך סדרתי של חלבוני מערכת המשלים, אשר יבוקעו לשני תוצרים; שבר החלבון הקטן מבין השניים יסומן באות 'a', ואילו תוצר הפירוק הגדול יסומן באות 'b' (מרבית שברי ה-b ישארו צמודים לקרבת הקומפלקס C1-נוגדן, ואילו מרבית שברי ה-a ישוחררו לזרם הדם).
[[קובץ:Complement Pathways.png|ממוזער|373x373 פיקסלים|מסלולי מערכת המשלים.]]תחילתו של המסלול הקלאסי הוא איננו במערכת המשלים, אלא במערכת החיסון הנרכשת. פתוגן אשר חודר לגוף נקשר במוקדם או במאוחר על ידי [[נוגדן]]. ראשו של הנוגדן מכיל איזור משתנה המותאם בדיוק רב למעטפת הפתוגן (Fab), אך בסיסו (Fc) מכיל אתר קבוע אשר נקשר ל[[קולטן|קולטנים]] שונים ב[[מערכת החיסון]]. חלק מן הנוגדנים - ביתר פירוט נוגדנים מסוג IgM ו-IgG - קושרים באמצעות בסיסם הקבוע את חלבון מערכת המשלים '''C1''' <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Marina Noris & Giuseppe Remuzzi|שם=Overview of Complement Activation and Regulation|כתב עת=Seminars in Nephrology|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3820029/|doi=10.1016/j.semnephrol.2013.08.001|שנת הוצאה=2013}}</ref>. יש לציין שאינטרקציה זו בין הנוגדן לבין החלבון C1 יכולה להתרחש אך ורק לאחר קישור הנוגדן לפתוגן, ולא בהיעדרו. חלבון המשלים C1 הוא למעשה איננו חלבון בודד - אלא קומפלקס המורכב משלושה: C1s, C1q ו-C1r (כאשר C1s ו-C1r הם חלבוני חיתוך פרוטאוליטיים). כעת תת היחידה C1s תחל בתהליך חיתוך סדרתי של חלבוני מערכת המשלים, אשר יבוקעו לשני תוצרים; שבר החלבון הקטן מבין השניים יסומן באות 'a', ואילו תוצר הפירוק הגדול יסומן באות 'b' (מרבית שברי ה-b ישארו צמודים לקרבת הקומפלקס C1-נוגדן, ואילו מרבית שברי ה-a ישוחררו לזרם הדם).


ה[[זימוגן]] הראשון שיחתך הוא C4. תת-השבר C4a יתפזר בזרם הדם, ואילו C4b יקשר באופן קוולנטי לממברנה של הפתוגן. לאחר מכן החלבון C2 יעבור [[שפעול פרוטאוליטי|ביקוע פרוטאוליטי]], ממנו C2a יוותר קשור ל-C4b, ואילו C2b ישתחרר. הקומפלקס שהתקבל בשלב זה נקרא '''C4bC2a''' עקב שברי-החלבונים המרכיבים אותו, אך נהוג לכנות אותו גם '''C3 Convertase''', עקב פעילותו הפרוטאוליטית כלפי החלבון C3. כעת יחתכו מולקולות C3 רבות, מהן התוצר C3b ישאר קשור לקומפלקס ולממברנה, ואילו C3a יתפזר בזרם הדם. הקומפלקס החדש, '''C4bC2aC3b''' מקבל גם הוא שם נוסף עקב פעילותו - '''C5 Convertase'''. כפי שיובהר בהמשך, קומפלקס ה-C5 Convertase ישפעל את חלבוני המשלים C8, C7, C6 ו-C9 - מהם יורכב ה-MAC שמחורר את הממברנה של הפתוגן ומוביל להשמדתו. חלק מחלבוני ה-C3b אינם מתפקדים כמרכיב של C5 Convertase, אלא הם נקשרים לפתוגן ומסמנים אותו עבור תאים בולעניים. תאים אלו, אשר מכילים קולטן תואם לC3b (נקרא C3b Receptor), מזהים את הפתוגן המסומן ומסלקים אותו באמצעות פאגוציטוזה. תהליך זה נקרא '''אופסוניזציה''', ובמקרה הנ"ל החלבון C3b מתפקד כאופסונין. קולטנים לפרגמנטים נוספים של מערכת המשלים ממוקמים על גבי תאים נוספים, הן חיסוניים והן לאו.
ה[[זימוגן]] הראשון שיחתך הוא C4. תת-השבר C4a יתפזר בזרם הדם, ואילו C4b יקשר באופן קוולנטי לממברנה של הפתוגן. לאחר מכן החלבון C2 יעבור [[שפעול פרוטאוליטי|ביקוע פרוטאוליטי]], ממנו C2a יוותר קשור ל-C4b, ואילו C2b ישתחרר. הקומפלקס שהתקבל בשלב זה נקרא '''C4bC2a''' עקב שברי-החלבונים המרכיבים אותו, אך נהוג לכנות אותו גם '''C3 Convertase''', עקב פעילותו הפרוטאוליטית כלפי החלבון C3. כעת יחתכו מולקולות C3 רבות, מהן התוצר C3b ישאר קשור לקומפלקס ולממברנה, ואילו C3a יתפזר בזרם הדם. הקומפלקס החדש, '''C4bC2aC3b''' מקבל גם הוא שם נוסף עקב פעילותו - '''C5 Convertase''' <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Nicole D. Schartz & Andrea J. Tenner|שם=The good, the bad, and the opportunities of the complement system in neurodegenerative disease|כתב עת=Journal of Neuroinflammation|קישור=https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-020-02024-8|doi=https://doi.org/10.1186/s12974-020-02024-8|שנת הוצאה=2020}}</ref>. כפי שיובהר בהמשך, קומפלקס ה-C5 Convertase ישפעל את חלבוני המשלים C8, C7, C6 ו-C9 - מהם יורכב ה-MAC שמחורר את הממברנה של הפתוגן ומוביל להשמדתו. חלק מחלבוני ה-C3b אינם מתפקדים כמרכיב של C5 Convertase, אלא הם נקשרים לפתוגן ומסמנים אותו עבור תאים בולעניים. תאים אלו, אשר מכילים קולטן תואם לC3b (נקרא C3b Receptor), מזהים את הפתוגן המסומן ומסלקים אותו באמצעות פאגוציטוזה. תהליך זה נקרא '''אופסוניזציה''', ובמקרה הנ"ל החלבון C3b מתפקד כאופסונין. קולטנים לפרגמנטים נוספים של מערכת המשלים ממוקמים על גבי תאים נוספים, הן חיסוניים והן לאו.


=== מסלול הלקטין ===
=== מסלול הלקטין ===
[[קובץ:Complement Pathways 2 - closer look.png|ממוזער|פירוט נוסף של מסלולי מערכת המשלים.]]
[[קובץ:Complement Pathways 2 - closer look.png|ממוזער|פירוט נוסף של מסלולי מערכת המשלים.]]
מסלול הלקטין דומה למדי למסלול הקלאסי. גם הוא נפתח באמצעות קישור למעטפת פתוגנים, וגם כאן יחתכו C2 ו-C4 ליצירת הקומפלקס C3 Convertase. יחד עם זאת, בעוד שהמסלול הקלאסי מתווך על ידי קישור של נוגדנים, מסלול הלקטין נקשר בישירות לפתוגן. [[לקטין|לקטינים]] הינם [[חלבונים]] קושרי [[פחמימה|סוכרים]], וישנם [[פתוגן|פתוגנים]] רבים אשר עטופים בסוכרים כדרך קבע. דוגמאות בולטות של פתוגנים כאלה הינם: [[חיידקים|החיידקים]] ''[[Salmonella]]'', ''[[Listeria]]'', ''[[Neisseria]]''; [[פטריות|הפטריות]] [[Cryptococcus neoformans|''Cryptococcus neoformans'']] ו-''[[Candida albicans]]''; [[נגיף|והנגיפים]] [[HIV|HIV-1]] ו-[[Human respiratory syncytial virus|RSV]]. ביכולתם של מספר חלבוני מערכת המשלים לפעול כלקטינים, ולפתוח בתגובה חיסונית. החלבון הלקטיני הראשון שתואר כחלק ממערכת המשלים הינו החלבון '''MBL'''; לאחריו התגלו כמה נוספים, כגון '''MASP-1, MASP-2''', וכן חלבונים ממשפחת הפיקולין: '''L-ficolin''', '''H-ficolin''', ו-'''M-ficolin'''.
מסלול הלקטין דומה למדי למסלול הקלאסי. גם הוא נפתח באמצעות קישור למעטפת פתוגנים, וגם כאן יחתכו C2 ו-C4 ליצירת הקומפלקס C3 Convertase. יחד עם זאת, בעוד שהמסלול הקלאסי מתווך על ידי קישור של נוגדנים, מסלול הלקטין נקשר בישירות לפתוגן. [[לקטין|לקטינים]] הינם [[חלבונים]] קושרי [[פחמימה|סוכרים]], וישנם [[פתוגן|פתוגנים]] רבים אשר עטופים בסוכרים כדרך קבע. דוגמאות בולטות של פתוגנים כאלה הינם: [[חיידקים|החיידקים]] ''[[Salmonella]]'', ''[[Listeria]]'', ''[[Neisseria]]''; [[פטריות|הפטריות]] [[Cryptococcus neoformans|''Cryptococcus neoformans'']] ו-''[[Candida albicans]]''; [[נגיף|והנגיפים]] [[HIV|HIV-1]] ו-[[Human respiratory syncytial virus|RSV]] <ref name=":1">{{צ-ספר|מחבר=Judith A. Owen & Jenni Punt & Sharon A. Stranford|שם=Kuby Immunology|מקום הוצאה=41 Madison Avenue
New York, NY 10010|מו"ל=W. H. Freeman and Company|שנת הוצאה=2013|ISBN=978-14641-3784-6}}</ref>. ביכולתם של מספר חלבוני מערכת המשלים לפעול כלקטינים, ולפתוח בתגובה חיסונית. החלבון הלקטיני הראשון שתואר כחלק ממערכת המשלים הינו החלבון '''MBL'''; לאחריו התגלו כמה נוספים, כגון '''MASP-1, MASP-2''', וכן חלבונים ממשפחת הפיקולין: '''L-ficolin''', '''H-ficolin''', ו-'''M-ficolin''' <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Teizo Fujita|שם=Evolution of the lectin–complement pathway and its role in innate immunity|כתב עת=Nature|קישור=https://www.nature.com/articles/nri800|doi=https://doi.org/10.1038/nri800|שנת הוצאה=2002}}</ref>.


לאחר שחלבון משלים לקטיני נקשר לסוכר של פתוגן (לצורך העניין, MBL) - יבוקעו החלבונים C2 ו-C4, ויווצר קומפלקס ה-C3 Convertase אשר מורכב מ-C4bC2a. מכאן ואילך המסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני חופפים במלואם.
לאחר שחלבון משלים לקטיני נקשר לסוכר של פתוגן (לצורך העניין, MBL) - יבוקעו החלבונים C2 ו-C4, ויווצר קומפלקס ה-C3 Convertase אשר מורכב מ-C4bC2a. מכאן ואילך המסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני חופפים במלואם.
שורה 39: שורה 42:




מתברר כי המסלול האלטרנטיבי עצמו עשוי להיפתח באחד משלושה מנגנונים:
מתברר כי המסלול האלטרנטיבי עצמו עשוי להיפתח באחד משלושה מנגנונים <ref name=":1" />:


# מנגנון ה-Tickover
# מנגנון ה-Tickover
שורה 47: שורה 50:
==== מנגנון ה-Tickover ====
==== מנגנון ה-Tickover ====
[[קובץ:Tickover Initiation of the Alternative Complement Pathway.png|ממוזער|מנגנון ה-Tickover של מסלול המשלים האלטרנטיבי.]]
[[קובץ:Tickover Initiation of the Alternative Complement Pathway.png|ממוזער|מנגנון ה-Tickover של מסלול המשלים האלטרנטיבי.]]
חלבון ה-C3 נמצא בכל עת בזרם הדם, וכן כדרף קבע חלק קטן ממנו עובר ביקוע ספונטני. הביקוע זה אשר מכונה ''''''Tickover'''''<nowiki/>' הינו חלקי, ותוצר הפירוק נקרא '''C3(H2O)'''. תוצר זה מסוגל לקשור את חלבון המסלול האלטרנטיבי '''פקטור B'''. הקומפלקס שנוצר C3(H2O)B איננו פעיל ואיננו קשור לממברנה, ולכן הוא נישא בזרם הדם, עד אשר שהוא פוגש חלבון משלים נוסף שנקרא '''פקטור D'''. פקטור D הוא חלבון ביקוע פרוטאוליטי אשר מפרק את פקטור B; תוצר הפירוק הקטן Ba משוחרר לזרם הדם, ואילו הפרגמנט הגדול Bb נותר קשור ל-C3(H2O). קומפלקס זה, '''C3(H2O)Bb''' מסוגל לבצע חיתוך של חלבוני C3, ולכן נקרא '''C3 Convertase'''. כעת ייחתכו מולקולות C3, אך בהיעדר הקישור לממברנה, הקומפלקס יתפרק ולא תיווצר תגובה חיסונית.
חלבון ה-C3 נמצא בכל עת בזרם הדם, וכן כדרף קבע חלק קטן ממנו עובר ביקוע ספונטני. הביקוע זה אשר מכונה ''''''Tickover'''''<nowiki/>' הינו חלקי, ותוצר הפירוק נקרא '''C3(H2O)'''. תוצר זה מסוגל לקשור את חלבון המסלול האלטרנטיבי '''פקטור B'''. הקומפלקס שנוצר C3(H2O)B איננו פעיל ואיננו קשור לממברנה, ולכן הוא נישא בזרם הדם, עד אשר שהוא פוגש חלבון משלים נוסף שנקרא '''פקטור D'''. פקטור D הוא חלבון ביקוע פרוטאוליטי אשר מפרק את פקטור B; תוצר הפירוק הקטן Ba משוחרר לזרם הדם, ואילו הפרגמנט הגדול Bb נותר קשור ל-C3(H2O) <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Fredrik Bexborn et al|שם=The Tick-Over Theory Revisited: Formation and Regulation of the Soluble Alternative Complement C3 Convertase (C3(H2O)Bb)|כתב עת=Molecular Immunology|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2701500/|doi=10.1016/j.molimm.2007.11.003|שנת הוצאה=2007}}</ref>. קומפלקס זה, '''C3(H2O)Bb''' מסוגל לבצע חיתוך של חלבוני C3, ולכן נקרא '''C3 Convertase'''. כעת ייחתכו מולקולות C3, אך בהיעדר הקישור לממברנה, הקומפלקס יתפרק ולא תיווצר תגובה חיסונית.


גורל הקומפלקס משתנה במידה ויש זיהום במקביל. במקרה כזה, חלק ממולקולות ה-C3b יקשרו לממברנה של הפתוגן. מכיוון שפקטור B מסוגל לקשור גם את C3(H2O), אבל גם את C3b, יווצרו קומפלקסים של C3bB על פני ממברנות של פתוגנים. גם כעת פקטור D יבצע חיתוך של B, ויתקבל קומפלקס '''C3bBb''' מעוגן לממברנה של הפתוגן. הקומפלקס C3bBb הוא בעצמו C3 Convertase נוסף של המסלול האלטרנטיבי, וכאמור ביכולתו לבקע את חלבון המשלים C3. בדיוק כפי שבמסלול הלקטין ובמסלול הקלאסי C3 נחתך, וממנו C3a נישא בזרם הדם ו-C3b נקשר להרכבת קומפלקס ה-'''C5 Convertase''' - כך גם מתרחש במסלול הלקטין. לכן מתקבל קומפלקס חדש בשם '''C3bBbC3b''' שתפקידו הוא חיתוך C5. יש לציין כי קומפלקס ה-C3 Convertase שמורכב מ-C3bBb איננו יציב עד אשר הוא קושר חלבון מייצב בשם '''פרופרדין'''.
גורל הקומפלקס משתנה במידה ויש זיהום במקביל. במקרה כזה, חלק ממולקולות ה-C3b יקשרו לממברנה של הפתוגן. מכיוון שפקטור B מסוגל לקשור גם את C3(H2O), אבל גם את C3b, יווצרו קומפלקסים של C3bB על פני ממברנות של פתוגנים. גם כעת פקטור D יבצע חיתוך של B, ויתקבל קומפלקס '''C3bBb''' מעוגן לממברנה של הפתוגן. הקומפלקס C3bBb הוא בעצמו C3 Convertase נוסף של המסלול האלטרנטיבי, וכאמור ביכולתו לבקע את חלבון המשלים C3. בדיוק כפי שבמסלול הלקטין ובמסלול הקלאסי C3 נחתך, וממנו C3a נישא בזרם הדם ו-C3b נקשר להרכבת קומפלקס ה-'''C5 Convertase''' - כך גם מתרחש במסלול הלקטין. לכן מתקבל קומפלקס חדש בשם '''C3bBbC3b''' שתפקידו הוא חיתוך C5. יש לציין כי קומפלקס ה-C3 Convertase שמורכב מ-C3bBb איננו יציב עד אשר הוא קושר חלבון מייצב בשם '''פרופרדין''' <ref name=":2">{{צ-מאמר|מחבר=Dennis E. Hourcade|שם=The Role of Properdin in the Assembly of the Alternative Pathway C3 Convertases of Complement|כתב עת=Journal of Biological Chemistry|קישור=https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)70765-9/fulltext|doi=https://doi.org/10.1074/jbc.M508928200|שנת הוצאה=2006}}</ref>.


==== מנגנון הפרופרדין ====
==== מנגנון הפרופרדין ====
חלבון הפרופרדין הינו חלבון בקרה מייצב של מסלול ה-Tickover כפי שצוין לעיל - אך ביכולתו גם לפתוח בעצמו במסלול האלטרנטיבי. לעיתים פרופרדין נקשר באופן ספונטני לממברנות של תאים. במידה ונוצרות מולקולות C3b חופשיות עקב פעילותו של C3(H2O)Bb, הן עשויות להיקשר לפרופרין שמעוגן מבועד מועד לממברנה. קומפלקס זה קושר ביעילות רבה את פקטור B, ובמידה והוא מבוקע על ידי פקטור D, מתקבל הקומפלקס '''C3bPBb'''. כאמור, קומפלקס זה הינו C3 Convertase אלטרנטיבי. מנגנון זה הוכח כאפקטיבי במאבק בחיידק [[Neisseria gonorrhoeae|''Neisseria gonorrhoeae'']], ומטופלים אשר סובלים מחסר בפרופרדין נוטים לפתח מחלה קשה לאחר הידבקות בחיידק זה.
חלבון הפרופרדין הינו חלבון בקרה מייצב של מסלול ה-Tickover כפי שצוין לעיל - אך ביכולתו גם לפתוח בעצמו במסלול האלטרנטיבי. לעיתים פרופרדין נקשר באופן ספונטני לממברנות של תאים. במידה ונוצרות מולקולות C3b חופשיות עקב פעילותו של C3(H2O)Bb, הן עשויות להיקשר לפרופרין שמעוגן מבועד מועד לממברנה. קומפלקס זה קושר ביעילות רבה את פקטור B, ובמידה והוא מבוקע על ידי פקטור D, מתקבל הקומפלקס '''C3bPBb'''. כאמור, קומפלקס זה הינו C3 Convertase אלטרנטיבי <ref name=":2" />. מנגנון זה הוכח כאפקטיבי במאבק בחיידק [[Neisseria gonorrhoeae|''Neisseria gonorrhoeae'']], ומטופלים אשר סובלים מחסר בפרופרדין נוטים לפתח מחלה קשה לאחר הידבקות בחיידק זה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Sarika Agarwal et al|שם=An evaluation of the role of properdin in alternative pathway activation on Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae|כתב עת=The Journal of Immunology|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2933790/|doi=10.4049/jimmunol.0903598|שנת הוצאה=2010}}</ref>.


==== המנגנון הפרוטאוליטי ====
==== המנגנון הפרוטאוליטי ====
מלבד מערכת המשלים, ישנן מערכות זימוגניות נוספות בזרם הדם. דוגמאות לקסקדות דומות הן [[קרישת דם|מערכת הקרישה]] ו[[מערכת הקליקראין]] (Kallikrein System). ישנן הוכחות רבות לכך שחלבוני חיתוך שונים ממערכת קרישת הדם מבקעים גם את חלבוני מערכת המשלים. כך למשל, ביכולתם של [[תרומבין]] ו[[פלסמין]] לבקע את C3 ו-C5. כפועל יוצא, משתחררים C3a ו-C5a לזרם הדם, שם הם מתפקדים כ'''אנאפילטוקסינים''' - חלבונים המעוררים [[דלקת]]. לכן תגובות קרישה חזקות עשויות לעורר גם תגובה דלקתית, וכן לעודד כניסה למסלול האלטרנטיבי באמצעות שחרור כמויות גדולות של C3b לזרם הדם.
מלבד מערכת המשלים, ישנן מערכות זימוגניות נוספות בזרם הדם. דוגמאות לקסקדות דומות הן [[קרישת דם|מערכת הקרישה]] ו[[מערכת הקליקראין]] (Kallikrein System). ישנן הוכחות רבות לכך שחלבוני חיתוך שונים ממערכת קרישת הדם מבקעים גם את חלבוני מערכת המשלים <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Hany Ibrahim Kenawy & Ismet Boral & Alan Bevington|שם=Complement-coagulation cross-talk: a potential mediator of the physiological activation of complement by low pH|כתב עת=Frontiers|קישור=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00215/full|doi=https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00215|שנת הוצאה=2015}}</ref><ref>{{צ-מאמר|מחבר=Sunny Dzik|שם=Complement and Coagulation: Cross Talk Through Time|כתב עת=Transfusion Medicine Reviews|שנת הוצאה=2019|doi=https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2019.08.004|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887796319301038}}</ref><ref>{{צ-מאמר|מחבר=S. Borkowska et al|שם=Novel evidence that crosstalk between the complement, coagulation and fibrinolysis proteolytic cascades is involved in mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs)|כתב עת=Nature|קישור=https://www.nature.com/articles/leu2014115|doi=https://doi.org/10.1038/leu.2014.115|שנת הוצאה=2014}}</ref>. כך למשל, ביכולתם של [[תרומבין]] ו[[פלסמין]] לבקע את C3 ו-C5 <ref name=":1" />. כפועל יוצא, משתחררים C3a ו-C5a לזרם הדם, שם הם מתפקדים כ'''אנאפילטוקסינים''' - חלבונים המעוררים [[דלקת]]. לכן תגובות קרישה חזקות עשויות לעורר גם תגובה דלקתית, וכן לעודד כניסה למסלול האלטרנטיבי באמצעות שחרור כמויות גדולות של C3b לזרם הדם.


== מנגנוני השמדה ופעילות חיסונית ==
== מנגנוני השמדה ופעילות חיסונית ==
שורה 61: שורה 64:
===Membrane-Attack Complex===
===Membrane-Attack Complex===
[[קובץ:Membrane Attack Complex (Terminal Complement Complex C5b-9).png|ממוזער]]
[[קובץ:Membrane Attack Complex (Terminal Complement Complex C5b-9).png|ממוזער]]
לאחר ביסוס היצירה של C5 Convertase, מתבצע חיתוך מאסיבי של מולקולות C5 אשר מתפרקות לכדי C5a ו-C5b. הפרגמנט הקטן C5a משתחרר לזרם הדם, ואילו C5b נצמד לקומפלקס - אך בזווית כזו שראשו פונה לממברנה של תא המטרה. תת-חלבון זה איננו יציב, ועל כן קושר במהרה את החלבון C6. בניגוד לשלבים המקדימים של מערכת המשלים, כעת החיתוך הפרוטאוליטי של מרכיבי המערכת נפסק. C6 השלם קושר את חלבון ה-C7, אשר חודר לעומק הממברנה של תא המטרה. בהמשך נקשרת גם יחידה של C8, כך שמתקבל קומפלקס C5b678 המחורר קלות את ממברנת תא המטרה. דרך החריר, קושר הקומפלקס 10-19 יחידות של C9, כך שמתקבלת תעלה בקוטר 70-100Å.
לאחר ביסוס היצירה של C5 Convertase, מתבצע חיתוך מאסיבי של מולקולות C5 אשר מתפרקות לכדי C5a ו-C5b. הפרגמנט הקטן C5a משתחרר לזרם הדם, ואילו C5b נצמד לקומפלקס - אך בזווית כזו שראשו פונה לממברנה של תא המטרה. תת-חלבון זה איננו יציב, ועל כן קושר במהרה את החלבון C6. בניגוד לשלבים המקדימים של מערכת המשלים, כעת החיתוך הפרוטאוליטי של מרכיבי המערכת נפסק. C6 השלם קושר את חלבון ה-C7, אשר חודר לעומק הממברנה של תא המטרה. בהמשך נקשרת גם יחידה של C8, כך שמתקבל קומפלקס C5b678 המחורר קלות את ממברנת תא המטרה. דרך החריר, קושר הקומפלקס 10-19 יחידות של C9, כך שמתקבלת תעלה בקוטר 70-100Å <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Anaïs Menny et al|שם=CryoEM reveals how the complement membrane attack complex ruptures lipid bilayers|כתב עת=Nature|קישור=https://www.nature.com/articles/s41467-018-07653-5|doi=https://doi.org/10.1038/s41467-018-07653-5|שנת הוצאה=2018}}</ref>.


התעלה מורכבת מחלק חיצוני [[הידרופוביות|הידרופובי]] וחלק [[הידרופיליות|הידרופילי]] פנימי, מה שמאפשר מעבר של [[מים]] ומומסים דרך ממברנת הפתוגן. הריסת השכבה השומנית, שינוי מפל המומסים מצידי הממברנה והחדירה של [[אנזים|אנזימים]] כמו [[ליזוזים]] לתוך התא גורמים בסופו של דבר להרג הפתוגן.
התעלה מורכבת מחלק חיצוני [[הידרופוביות|הידרופובי]] וחלק [[הידרופיליות|הידרופילי]] פנימי, מה שמאפשר מעבר של [[מים]] ומומסים דרך ממברנת הפתוגן. הריסת השכבה השומנית, שינוי מפל המומסים מצידי הממברנה והחדירה של [[אנזים|אנזימים]] כמו [[ליזוזים]] לתוך התא גורמים בסופו של דבר להרג הפתוגן.


=== אופסוניזציה ===
=== אופסוניזציה ===
חלבוני המשלים C3b ו-C4b אשר נערמים על גבי ממברנת הפתוגן מהווים אופסונינים מרכזיים. חלבונים אלו נקשרים לקולטן המשלים [[CR1]] אשר מבוטא על גבי [[פגוציט|פאגוציטים]], [[תאי B]] ו[[תא דם אדום|תאי דם אדומים]]. כאשר CR1 על גבם של פאגוציטים ותאי B קושר את C3b ו-C4b, הפתוגן נבלע במהירות, מפורק, ומבוטא על גבי [[MHC|מולקולות MHC]]. כמו כן, קישור זה מגרה את התאים הבולעניים להפריש את ה[[ציטוקין]] מעודד הדלקת [[IL-1]]. לעומת זאת, הקישור ל-CR1 הממוקם על גבי תאי דם אדומים לא מוביל לבליעת הפתוגן באופן ישיר, אלא תאים אלו משנעים את הפתוגן ל[[כבד]] ול[[טחול]], שם הוא מסולק על ידי מקרופאג'ים הממוקמים ברקמה בדרך קבע. קולטנים נוספים המתווכים פאגוציטוזה הינם [[CR3]] ו-[[CR4]], אשר קושרים C3b ותוצרי פירוק שלו (iC3b, C3c, C3dg). יש לציין כי אופסוניזציה היא מנגנון ההגנה המרכזי הן של נוגדנים והן של מערכת המשלים.
חלבוני המשלים C3b ו-C4b אשר נערמים על גבי ממברנת הפתוגן מהווים אופסונינים מרכזיים. חלבונים אלו נקשרים לקולטן המשלים [[CR1]] אשר מבוטא על גבי [[פגוציט|פאגוציטים]], [[תאי B]] ו[[תא דם אדום|תאי דם אדומים]]. כאשר CR1 על גבם של פאגוציטים ותאי B קושר את C3b ו-C4b, הפתוגן נבלע במהירות, מפורק, ומבוטא על גבי [[MHC|מולקולות MHC]]. כמו כן, קישור זה מגרה את התאים הבולעניים להפריש את ה[[ציטוקין]] מעודד הדלקת [[IL-1]]. לעומת זאת, הקישור ל-CR1 הממוקם על גבי תאי דם אדומים לא מוביל לבליעת הפתוגן באופן ישיר, אלא תאים אלו משנעים את הפתוגן ל[[כבד]] ול[[טחול]], שם הוא מסולק על ידי מקרופאג'ים הממוקמים ברקמה בדרך קבע. קולטנים נוספים המתווכים פאגוציטוזה הינם [[CR3]] ו-[[CR4]], אשר קושרים C3b ותוצרי פירוק שלו (iC3b, C3c, C3dg). יש לציין כי אופסוניזציה היא מנגנון ההגנה המרכזי הן של נוגדנים והן של מערכת המשלים <ref name=":0" />.


=== אנאפילטוקסינים - ביסוס דלקת ===
=== אנאפילטוקסינים - ביסוס דלקת ===
הפרגמנטים הקטנים C3a ו-C5a אינם נקשרים למערום מערכת המשלים, ומשוחררים לזרם הדם. חלבונים אלה נקלטים על ידי [[C3a Receptor]] ו-[[C5a Receptor]] (בהתאמה), אשר מבוטאים בתורם על גבי תאים רבים, וביניהם: [[תא פיטום|תאי מאסט]], [[באזופיל|באזופילים]], [[אאוזינופיל|אאוזינופילים]], [[נויטרופיל|נויטרופילים]], [[מונוציט|מונציטים]], [[מקרופאג|מקרופאג'ים]], [[תא דנדריטי|תאים דנדריטיים]], [[טסית דם|טסיות דם]], [[אנדותל|תאי אנדותל]], [[תאי T]] ועוד. שני הקולטנים הללו שייכים ל[[קולטן המצומד לחלבון G|משפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G]], ולכן מתווכים פעילויות רבות. C3aR קיים בעיקר על גבי התאים הגרנולוציטים שתוארו, ומעודד דה-גרנולציה. C5aR מבוטא גם הוא בכמות גבוהה על גבי גרנולוציטים, ומעודד דה-גרנולציה, אך פעילויות נוספות אותן הוא מתווך הן [[כימוטקסיס]] (ראה [[כימוקין|כימוקינים]]), הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כמו [[IL-1]], [[IL-6]] ו-[[TNF-α]], שפעול נויטרופילים, ועוד. הציטוקינים IL-1, IL-6 ו-TNF-α מובילים להרחבה מקומית של כלי הדם, וכן להגדלת המרווחים שבין תאי האנדותל, וכך מוקלת הנדידה של תאי מערכת החיסון לאיזור. בנוסף, מתווכי הדלקת הללו מגבירים את הפעילות הפאגוציטית של תאים בולעניים, וכן את תהליך הדה-גרנולציה של נויטרופילים, אאוזינופילים ובאזופילים. כפועל יוצא, מופרשים מתווכי דלקת נוספים כגל שני, אשר כוללים [[היסטמין]] ומספר [[פרוסטגלנדינים]]. חשוב לציין שגם מולקולות דלקתיות אלה מאיצות את תנועת [[לימפוציט|הלימפוציטים]] ל[[איברים לימפואידיים שניוניים]], שם הם יפגשו ב[[אנטיגן]] ויפצחו בתגובה חיסונית נרחבת (למידע נוסף, ראה [[מערכת החיסון הנרכשת]]).
הפרגמנטים הקטנים C3a ו-C5a אינם נקשרים למערום מערכת המשלים, ומשוחררים לזרם הדם. חלבונים אלה נקלטים על ידי [[C3a Receptor]] ו-[[C5a Receptor]] (בהתאמה), אשר מבוטאים בתורם על גבי תאים רבים, וביניהם: [[תא פיטום|תאי מאסט]], [[באזופיל|באזופילים]], [[אאוזינופיל|אאוזינופילים]], [[נויטרופיל|נויטרופילים]], [[מונוציט|מונציטים]], [[מקרופאג|מקרופאג'ים]], [[תא דנדריטי|תאים דנדריטיים]], [[טסית דם|טסיות דם]], [[אנדותל|תאי אנדותל]], [[תאי T]] ועוד. שני הקולטנים הללו שייכים ל[[קולטן המצומד לחלבון G|משפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G]], ולכן מתווכים פעילויות רבות <ref name=":1" />. C3aR קיים בעיקר על גבי התאים הגרנולוציטים שתוארו, ומעודד דה-גרנולציה. C5aR מבוטא גם הוא בכמות גבוהה על גבי גרנולוציטים, ומעודד דה-גרנולציה, אך פעילויות נוספות אותן הוא מתווך הן [[כימוטקסיס]] (ראה [[כימוקין|כימוקינים]]), הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כמו [[IL-1]], [[IL-6]] ו-[[TNF-α]], שפעול נויטרופילים, ועוד. הציטוקינים IL-1, IL-6 ו-TNF-α מובילים להרחבה מקומית של כלי הדם, וכן להגדלת המרווחים שבין תאי האנדותל, וכך מוקלת הנדידה של תאי מערכת החיסון לאיזור <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Shinwan Kany & Jan Tilmann Vollrath & Borna Relja|שם=Cytokines in Inflammatory Disease|כתב עת=International Journal of Molecular Sciences|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6929211/|doi=10.3390/ijms20236008|שנת הוצאה=2019}}</ref>. בנוסף, מתווכי הדלקת הללו מגבירים את הפעילות הפאגוציטית של תאים בולעניים, וכן את תהליך הדה-גרנולציה של נויטרופילים, אאוזינופילים ובאזופילים. כפועל יוצא, מופרשים מתווכי דלקת נוספים כגל שני, אשר כוללים [[היסטמין]] ומספר [[פרוסטגלנדינים]]. חשוב לציין שגם מולקולות דלקתיות אלה מאיצות את תנועת [[לימפוציט|הלימפוציטים]] ל[[איברים לימפואידיים שניוניים]], שם הם יפגשו ב[[אנטיגן]] ויפצחו בתגובה חיסונית נרחבת (למידע נוסף, ראה [[מערכת החיסון הנרכשת]]).


=== הגברת פעילות תאי B ===
=== הגברת פעילות תאי B ===
[[קובץ:T independent B cell Activation.png|ממוזער]]
[[קובץ:T independent B cell Activation.png|ממוזער]]
תאי B הנמצאים במצב מנוחה אינם מפרישים [[נוגדן|נוגדנים]]; תהליך הפרשת הנוגדנים מחייב את שפעול הלימפוציטים בתהליך מבוקר ורב שלבי. בתחילה, קושר תא ה-B אנטיגן דרך הקולטן בעל הספציפיות הגבוהה שלו (B Cell Receptor; '''BCR'''). בהתאם לעוצמת הקישור, וכן לאותות נוספים המאשררים את פרוץ התגובה החיסונית, מתרבה תא ה-B ומתמיין לכדי [[תא פלזמה|תאי פלזמה]] מפרישי נוגדנים. עוצמת הסיגנל הראשוני יכולה להתגבר פלאים, עד פי 4 סדרי גודל, במידה ובנוסף לקישור דרך קולטן ה-BCR יקשור תא ה-B את האנטיגן גם באמצעות קולטן מערכת המשלים. תאי B מבטאים את קולטן מערכת המשלים [[CR2]], אשר נקרא גם [[CD21]]. קולטן זה קושר את מרכיבי הפירוק של C3b (נקראים iC3b, C3c, C3dg). למעשה הקולטן CR2, יחד עם מולקולות איתות נוספות ([[CD19]] ו-[[CD81]]), מרכיבים יחדיו את [[קומפלקס הקו-רצפטור של תאי B]]. בכך משלימה ומחזקת מערכת המשלים את פעילותם של תאי B.
תאי B הנמצאים במצב מנוחה אינם מפרישים [[נוגדן|נוגדנים]]; תהליך הפרשת הנוגדנים מחייב את שפעול הלימפוציטים בתהליך מבוקר ורב שלבי. בתחילה, קושר תא ה-B אנטיגן דרך הקולטן בעל הספציפיות הגבוהה שלו (B Cell Receptor; '''BCR'''). בהתאם לעוצמת הקישור, וכן לאותות נוספים המאשררים את פרוץ התגובה החיסונית, מתרבה תא ה-B ומתמיין לכדי [[תא פלזמה|תאי פלזמה]] מפרישי נוגדנים. עוצמת הסיגנל הראשוני יכולה להתגבר פלאים, עד פי 4 סדרי גודל, במידה ובנוסף לקישור דרך קולטן ה-BCR יקשור תא ה-B את האנטיגן גם באמצעות קולטן מערכת המשלים. תאי B מבטאים את קולטן מערכת המשלים [[CR2]], אשר נקרא גם [[CD21]]. קולטן זה קושר את מרכיבי הפירוק של C3b (נקראים iC3b, C3c, C3dg) <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Anthony LDeFranco|שם=B-cell co-receptors: The two-headed antigen|כתב עת=Cell|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982202005390|doi=https://doi.org/10.1016/S0960-9822(02)00539-0|שנת הוצאה=1996}}</ref>. למעשה הקולטן CR2, יחד עם מולקולות איתות נוספות ([[CD19]] ו-[[CD81]]), מרכיבים יחדיו את [[קומפלקס הקו-רצפטור של תאי B]]. בכך משלימה ומחזקת מערכת המשלים את פעילותם של תאי B.


=== סיום תגובה חיסונית <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Nicolas S. Merle et al|שם=Complement system part II: role in immunity|כתב עת=Frontiers|קישור=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00257/full|doi=https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00257|שנת הוצאה=2015}}</ref> ===
=== סיום תגובה חיסונית ===
בסופה של תגובה חיסונית נרכשת ישנם לימפוציטים רבים אשר חודלים מפעולתם באמצעות כניסה ל[[אפופטוזה|אפופטוזיס]], וכן שאריות של קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). על מנת שלא תתפתח תגובה אוטואימונית, יש לסלק במהירות ובבטחה את המרכיבים הללו. מערכת המשלים מסייעת רבות לפעולה זו באמצעות מנגנוני אופסוניזציה, כפי שנראה מיד.
בסופה של תגובה חיסונית נרכשת ישנם לימפוציטים רבים אשר חודלים מפעולתם באמצעות כניסה ל[[אפופטוזה|אפופטוזיס]], וכן שאריות של קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). על מנת שלא תתפתח תגובה אוטואימונית, יש לסלק במהירות ובבטחה את המרכיבים הללו. מערכת המשלים מסייעת רבות לפעולה זו באמצעות מנגנוני אופסוניזציה, כפי שנראה מיד.




⚫
תאים אפופטוטיים מתכסים בשני מרכיבים אשר מובילים,בסופו של דבר, לפאגוציטוזה. הראשון הוא הפוספוליפיד פוספטידיל סרין, אשר בתאים בריאים מופיע רק בעלה הפנימי של הממברנה של התא. המרכיב השני הוא מקטעי DNA. עבודות רבות הראו כי חלבון מערכת המשלים C1q קושר DNA, וקשירתו מובילה לשפעול המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. בסופו של דבר התא מתכסה ב-C3d, ומסולק באמצעות אופסוניזציה ופאגוציטוזה.


⚫
תאים אפופטוטיים מתכסים בשני מרכיבים אשר מובילים,בסופו של דבר, לפאגוציטוזה. הראשון הוא הפוספוליפיד '''פוספטידיל-סרין''', אשר בתאים בריאים מופיע רק בעלה הפנימי של הממברנה של התא <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Greg Lemke|שם=How macrophages deal with death|כתב עת=Nature|קישור=https://www.nature.com/articles/s41577-019-0167-y|doi=https://doi.org/10.1038/s41577-019-0167-y|שנת הוצאה=2019}}</ref>. המרכיב השני הוא מקטעי [[DNA]]. עבודות רבות הראו כי חלבון מערכת המשלים C1q קושר DNA, וקשירתו מובילה לשפעול המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. בסופו של דבר התא מתכסה ב-C3d, ומסולק באמצעות אופסוניזציה ופאגוציטוזה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=H Jiang et al|שם=DNA binds and activates complement via residues 14-26 of the human C1q A chain|כתב עת=Journal of Biological Chemistry|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1460055/|שנת הוצאה=1992}}</ref>.


קומפלקסים חיסוניים נקשרים דרך קישור לקולטן ה-CR1 אשר מבוטא, בין היתר, על תאי דם אדומים. קולטן זה קושר כאמור את מרכיב המשלים C3d. אמנם כל תא דם אדום מבטא מעט מולקולות של CR1 בהשוואה לתאים אחרים, אך בגלל ריבוי תאים אלו כ-90% מכלל קולטני ה-CR1 נמצאים על גבי אריתרוציטים. לפיכך, קישור ל-CR1 ושינוע המרכיב הזר לפירוק בכבד ובטחול מהווה סוגייה מרכזית. במחלת הלופוס, תצמידי אנטיגן-נוגדן מצטברים בזרם הדם, ולבסוף שוקעים בכליות - מה שפוגע בכליות באופן חמור ביותר. מבחינה גנטית, לופוס מקושרת בין היתר לחסר ב-C4, מרכיב ראשוני של מערכת המשלים. מכיוון שבהיעדר C4 לא מתקדמת קסקדת המשלים, נוצר חסר ב-C3b, וישנו סילוק ירוק של נוגדנים בתום תגובות חיסוניות. ניתן לראות אם כן כי מערכת המשלים מסייעת גם להשמדת הפתוגן, אך גם לאלמנטים נוספים במערכת העיכול כמו שיפור רגישותם של תאי B, ובסיום תגובות חיסוניות.
קומפלקסים חיסוניים נקשרים דרך קישור לקולטן ה-CR1 אשר מבוטא, בין היתר, על תאי דם אדומים. קולטן זה קושר כאמור את מרכיב המשלים C3d. אמנם כל תא דם אדום מבטא מעט מולקולות של CR1 בהשוואה לתאים אחרים, אך בגלל ריבוי תאים אלו כ-90% מכלל קולטני ה-CR1 נמצאים על גבי אריתרוציטים. לפיכך, קישור ל-CR1 ושינוע המרכיב הזר לפירוק בכבד ובטחול מהווה סוגייה מרכזית <ref>{{צ-מאמר|מחבר=N Madi et al|שם=Immune complex binding efficiency of erythrocyte complement receptor 1 (CR1)|כתב עת=Clinical & Experimental Immunology|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1535347/|שנת הוצאה=1991}}</ref>. במחלת ה[[זאבת|לופוס]], תצמידי אנטיגן-נוגדן מצטברים בזרם הדם, ולבסוף שוקעים ב[[כליה|כליות]] - מה שפוגע בכליות באופן נרחב. מבחינה גנטית, לופוס מקושרת בין היתר לחסר ב-C4, מרכיב ראשוני של מערכת המשלים. מכיוון שבהיעדר C4 לא מתקדמת קסקדת המשלים, נוצר חסר ב-C3b, וישנו סילוק ירוק של נוגדנים בתום תגובות חיסוניות <ref name=":1" />. ניתן לראות אם כן כי מערכת המשלים מסייעת גם להשמדת הפתוגן, אך גם לאלמנטים נוספים במערכת העיכול כמו שיפור רגישותם של תאי B, ובסיום תגובות חיסוניות.


==מנגנוני בקרה==
==מנגנוני בקרה==

גרסה מ־14:25, 25 במרץ 2022


שגיאות פרמטריות בתבנית:מקורות
פרמטרי חובה [ נושא ] חסרים

ערך מחפש מקורות
רובו של ערך זה אינו כולל מקורות או הערות שוליים, וככל הנראה, הקיימים אינם מספקים.
אנא עזרו לשפר את אמינות הערך באמצעות הבאת מקורות לדברים ושילובם בגוף הערך בצורת קישורים חיצוניים והערות שוליים.
אם אתם סבורים כי ניתן להסיר את התבנית, ניתן לציין זאת בדף השיחה.
ערך מחפש מקורות
רובו של ערך זה אינו כולל מקורות או הערות שוליים, וככל הנראה, הקיימים אינם מספקים.
אנא עזרו לשפר את אמינות הערך באמצעות הבאת מקורות לדברים ושילובם בגוף הערך בצורת קישורים חיצוניים והערות שוליים.
אם אתם סבורים כי ניתן להסיר את התבנית, ניתן לציין זאת בדף השיחה.

מערכת המַשְׁלִים (או בפשטות: משלים; באנגלית: Complement ובעברית לעיתים: קומפלמנט) היא מערכת חלבונים הזורמים בדם ומהווים חלק ממערכת החיסון.

מנגנון כללי של זימוגן. בתחילה החלבון שרוי במצב בלתי פעיל. במידה והוא נחתך על ידי פרוטאז תואם, תוצר הפירוק יכנס למצב פעיל.

מערכת המשלים מורכבת מקסקדה (אנ') של זימוגנים - חלבונים המשופעלים על ידי חיתוכם בפרוטאוליזה [1]. התוצרים הפעילים של חלבוני מערכת המשלים מגבירים ומשלימים את התגובה החיסונית, ומכאן נגזר שמה של המערכת. מכיוון שרבים מהחלבונים המשופעלים הם בתורם פרוטאזות נוספים, מתקבלת הרחבה בתגובה של המשלים בכל שלב. המערכת יכולה להיות מופעלת דרך שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי; מסלול הלקטין; והמסלול האלטרנטיבי [2]. אף על פי שכל מסלול משופעל על ידי טריגרים שונים, כולם מביאים ליצירה של אותן מולקולות אפקטוריות.

מערכת המשלים, הכוללת כ-40 חלבונים שונים, מגנה מפני פתוגנים בשלושה מנגנונים מרכזיים [3]:

  1. חלבונים משופעלים רבים נקשרים בצורה קוולנטית לפתוגנים, וכך מתווכים אופסוניזציה (הגברת פאגוציטוזה). משמעות הדבר היא שפגוציטים עם קולטנים לחלבוני המשלים יוכלו לעכל ולהשמיד את הפתוגנים הללו.
  2. מקטעים קטנים של חלק מחלבוני המשלים פועלים ככימוקינים, (מושכנים כימיים) המגייסים תאים חיסוניים לאתר הזיהום ומשפעלים אותם.
  3. התוצרים הסופיים של מערכת המשלים הורגים חיידקים באמצעות יצירת חורים בממברנות שלהם. התעלה החלבונית אשר מחוררת את ממברנת הפתוגן נקראת Membrane Attack Complex - MAC.
סקירה כללית של מערכת המשלים.

מרבית חלבוני מערכת המשלים מסומנים באות C ולאחריה מספר, כגון החלבונים C1 ו-C2. מבין חלבוני המערכת, C3 ו-C5 מהווים צמתים מרכזיים; כל אחד מהמסלולים מביא לחיתוך שיטתי של חלבוני המשלים בזה אחר זה, כאשר חלק מתוצרי הפירוק נותרים קשורים לפתוגן, ואילו אחרים מתפזרים בזרם הדם. שברי החלבונים הנערמים על גבי הפתוגנים נקשרים זה לזה ומרכיבים את הקומפלקס הפרוטאליטי C3 Convertase. כעת ביכולתם לחתוך את C3 כדי ליצור כמויות גדולות של הפרגמנט C3b, המולקולה האפקטורית העיקרית של מערכת המשלים. מולקולה זו קושרת את קומפלקס ה-C3 Convertase ליצירת קומפלקס נוסף בשם C5 Convertase, אשר אחראי לחיתוך החלבון C5. תוצרי הפירוק של C5 מתווכים יצירת תעלות ההרג Membrane-Attack Complex‏ (MAC), אשר מחוררות את ממברנות הפתוגנים ומובילות למותם. נוסף על כך, תוצר הפירוק C3b פועל כאופסונין (מגביר פאגוציטוזה), ופרגמנטים רבים אחרים פועלים כאנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins), חלבונים המעוררים דלקת.

כלל התהליכים המובילים ליצירת הקומפלקס C3 Convertase נקראים 'השלבים המוקדמים' של מערכת המשלים, ואילו התהליכים שמופיעים לאחר השלמת הקומפלקס C5 Convertase מכונים 'השלבים המאוחרים'.

תפקידים (מבוא)

למערכת המשלים מספר תפקידים מכריעים בתגובה החיסונית [3]:

  • אופסוניזציה (Opsonisation): חלבוני המשלים נצמדים לפתוגנים (מיקרואורגניזמים מעוררי מחלות) אשר פלשו למחזור הדם ומסמנים אותם. תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה). פאגוציטים מסוגלים לבלוע ולהשמיד פתוגנים גם ללא אופסוניזציה, אך ישנו הבדל של מספר סדרי גודל ביעילות בין שני התרחישים הללו. כפועל יוצא, רוב רובה של הפאגוציטוזה החיסונית נשען על אופסונינים (נוגדנים וחלבוני מערכת המשלים).
  • כימוטקסיס: חלבוני המשלים שאינם נצמדים לפתוגנים נסחפים בזרם הדם ובכך משמשים כ"מערכת אזעקה"; תאי דם לבנים במקומות מרוחקים בגוף מזהים את חלבוני המשלים (בעזרת קולטנים המצויים על הממברנה שלהם) ונעים אל עבר מקום הזיהום. המונח כימוטקסיס מתייחס לתופעות ביולוגיות רבות בהן חומרים, גופים או יצורים נעים למקום מסוים על פי מפל ריכוזים עקב גירוי כימי.
  • ציטוליזה: חלק מחלבוני המשלים מסוגלים בעצמם להרוג או לעזור בהרג הפתוגן. פירוש המונח ציטוליזה הוא "הרג של תאים" (ציט - תא; ליזיס - פירוק).
  • ביסוס דלקת: מרכיבי המשלים מתווכים תקשורת בין הפתוגן לבין תאים נוספים, כמו למשל הגברת פאגוציטוזה על ידי תאים בולעניים (אופסוניזציה), ושינוע תאי דם לבנים באמצעות כימוטקסיס. חלק מחלבוני מערכת המשלים משפיעים על תאי האנדותל השייכים לכלי הדם, וכן על תאים סטרומליים (מבניים). כך מתרחשים מספר רב של אירועים, וביניהם הרחבת כלי דם מקומיים, הגברת החדירות של כלי הדם, הפרשה מוגברת של חלבוני Acute Phase Proteins (הנאבקים בפתוגן), עלייה בחום הגוף, ירידה בתיאבון ותחושת חולשה. מרכיבים המובילים לביסוס דלקת נקראים אנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins).
  • סיום תגובה חיסונית: מרכיבי מערכת המשלים מסייעים בפינוי תאים אפופטוטיים, וכן בסילוק קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן).

באופן מסורתי משויכים חלבוני המשלים למערכת החיסון המולדת, מכיוון שפעולת ההגנה נעשית ללא ספציפיות גבוהה, וללא זיכרון חיסוני. יחד עם זאת, למערכת המשלים תפקיד מכריע במתקפה החיסונית הנרכשת עקב שפעולם על ידי נוגדנים; במקביל, מערכת המשלים תומכת בביסוס דלקת אשר חיונית לגיוס תאים חיסוניים, וכן בשפעול תאי B על ידי מנגנון דמוי-אופסוניזציה. לכן ישנם אלו המציבים את מערכת המשלים על גבי קו התפר שבין תת-המערכות.

מנגנוני הפעלה

רק מיעוט מ-35 חלבוני המשלים נמצא בדם בכל עת. חלבונים אלו מצויים בדם בצורת זימוגנים - אנזימים "רדומים", בלתי-פעילים - אשר מופעלים כשמזוהה נוכחותו של פתוגן. החלבונים המשופעלים מפעילים בתורם זימוגנים נוספים של מערכת המשלים, וכך נוצרת שרשרת הפעלה (Cascade) סבוכה, דמוית דומינו. קסקדה זו מביאה בסופו של דבר להיווצרותם של החלבונים הסופיים, האחראים לשלוש המשימות שפורטו לעיל. בעוד שתוצרי מערכת המשלים הינם אחידים, קיימת שונות במעלה השרשרת. ישנם שלושה מנגנונים אשר ביכולתם לדחוף את מערכת המשלים לפעולה: המסלול הקלאסי: מסלול הלקטין; והמסלול האלטרנטיבי. מסלולים אלו נבדלים הן בטריגרים לפרוץ התגובה החיסונית, והן בחלק מחלבוני המערכת, אך במורד הקסקדה הם מתנקזים למסלול זהה.

המסלול הקלאסי

מסלולי מערכת המשלים.

תחילתו של המסלול הקלאסי הוא איננו במערכת המשלים, אלא במערכת החיסון הנרכשת. פתוגן אשר חודר לגוף נקשר במוקדם או במאוחר על ידי נוגדן. ראשו של הנוגדן מכיל איזור משתנה המותאם בדיוק רב למעטפת הפתוגן (Fab), אך בסיסו (Fc) מכיל אתר קבוע אשר נקשר לקולטנים שונים במערכת החיסון. חלק מן הנוגדנים - ביתר פירוט נוגדנים מסוג IgM ו-IgG - קושרים באמצעות בסיסם הקבוע את חלבון מערכת המשלים C1 [4]. יש לציין שאינטרקציה זו בין הנוגדן לבין החלבון C1 יכולה להתרחש אך ורק לאחר קישור הנוגדן לפתוגן, ולא בהיעדרו. חלבון המשלים C1 הוא למעשה איננו חלבון בודד - אלא קומפלקס המורכב משלושה: C1s, C1q ו-C1r (כאשר C1s ו-C1r הם חלבוני חיתוך פרוטאוליטיים). כעת תת היחידה C1s תחל בתהליך חיתוך סדרתי של חלבוני מערכת המשלים, אשר יבוקעו לשני תוצרים; שבר החלבון הקטן מבין השניים יסומן באות 'a', ואילו תוצר הפירוק הגדול יסומן באות 'b' (מרבית שברי ה-b ישארו צמודים לקרבת הקומפלקס C1-נוגדן, ואילו מרבית שברי ה-a ישוחררו לזרם הדם).

הזימוגן הראשון שיחתך הוא C4. תת-השבר C4a יתפזר בזרם הדם, ואילו C4b יקשר באופן קוולנטי לממברנה של הפתוגן. לאחר מכן החלבון C2 יעבור ביקוע פרוטאוליטי, ממנו C2a יוותר קשור ל-C4b, ואילו C2b ישתחרר. הקומפלקס שהתקבל בשלב זה נקרא C4bC2a עקב שברי-החלבונים המרכיבים אותו, אך נהוג לכנות אותו גם C3 Convertase, עקב פעילותו הפרוטאוליטית כלפי החלבון C3. כעת יחתכו מולקולות C3 רבות, מהן התוצר C3b ישאר קשור לקומפלקס ולממברנה, ואילו C3a יתפזר בזרם הדם. הקומפלקס החדש, C4bC2aC3b מקבל גם הוא שם נוסף עקב פעילותו - C5 Convertase [5]. כפי שיובהר בהמשך, קומפלקס ה-C5 Convertase ישפעל את חלבוני המשלים C8, C7, C6 ו-C9 - מהם יורכב ה-MAC שמחורר את הממברנה של הפתוגן ומוביל להשמדתו. חלק מחלבוני ה-C3b אינם מתפקדים כמרכיב של C5 Convertase, אלא הם נקשרים לפתוגן ומסמנים אותו עבור תאים בולעניים. תאים אלו, אשר מכילים קולטן תואם לC3b (נקרא C3b Receptor), מזהים את הפתוגן המסומן ומסלקים אותו באמצעות פאגוציטוזה. תהליך זה נקרא אופסוניזציה, ובמקרה הנ"ל החלבון C3b מתפקד כאופסונין. קולטנים לפרגמנטים נוספים של מערכת המשלים ממוקמים על גבי תאים נוספים, הן חיסוניים והן לאו.

מסלול הלקטין

פירוט נוסף של מסלולי מערכת המשלים.

מסלול הלקטין דומה למדי למסלול הקלאסי. גם הוא נפתח באמצעות קישור למעטפת פתוגנים, וגם כאן יחתכו C2 ו-C4 ליצירת הקומפלקס C3 Convertase. יחד עם זאת, בעוד שהמסלול הקלאסי מתווך על ידי קישור של נוגדנים, מסלול הלקטין נקשר בישירות לפתוגן. לקטינים הינם חלבונים קושרי סוכרים, וישנם פתוגנים רבים אשר עטופים בסוכרים כדרך קבע. דוגמאות בולטות של פתוגנים כאלה הינם: החיידקים Salmonella, Listeria, Neisseria; הפטריות Cryptococcus neoformans ו-Candida albicans; והנגיפים HIV-1 ו-RSV [6]. ביכולתם של מספר חלבוני מערכת המשלים לפעול כלקטינים, ולפתוח בתגובה חיסונית. החלבון הלקטיני הראשון שתואר כחלק ממערכת המשלים הינו החלבון MBL; לאחריו התגלו כמה נוספים, כגון MASP-1, MASP-2, וכן חלבונים ממשפחת הפיקולין: L-ficolin, H-ficolin, ו-M-ficolin [7].

לאחר שחלבון משלים לקטיני נקשר לסוכר של פתוגן (לצורך העניין, MBL) - יבוקעו החלבונים C2 ו-C4, ויווצר קומפלקס ה-C3 Convertase אשר מורכב מ-C4bC2a. מכאן ואילך המסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני חופפים במלואם.

המסלול האלטרנטיבי

גם המסלול האלטרנטיבי, בדומה למסלול הלקטיני, איננו תלוי בקישור לנוגדן. אך בעוד שהמסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני נשענים על קומפלקסים זהים של C3 Convertase ו-C5 Convertase, המסלול האלטרנטיבי משתמש בסט ייחודי של חלבוני משלים: פקטור B, פקטור D ופרופרדין. כפי שיתואר מיד, קומפלקס ה-C5 Convertase שמקורו במסלול האלטרנטיבי מורכב ממולקולה אחת של C3b, מולקולה ייחודית למסלול האלטרנטיבי בשם Bb, ומולקולה נוספת של C3b.


מתברר כי המסלול האלטרנטיבי עצמו עשוי להיפתח באחד משלושה מנגנונים [6]:

  1. מנגנון ה-Tickover
  2. מנגנון הפרופרדין
  3. מנגנון החיתוך הפרוטאוליטי

מנגנון ה-Tickover

מנגנון ה-Tickover של מסלול המשלים האלטרנטיבי.

חלבון ה-C3 נמצא בכל עת בזרם הדם, וכן כדרף קבע חלק קטן ממנו עובר ביקוע ספונטני. הביקוע זה אשר מכונה 'Tickover' הינו חלקי, ותוצר הפירוק נקרא C3(H2O). תוצר זה מסוגל לקשור את חלבון המסלול האלטרנטיבי פקטור B. הקומפלקס שנוצר C3(H2O)B איננו פעיל ואיננו קשור לממברנה, ולכן הוא נישא בזרם הדם, עד אשר שהוא פוגש חלבון משלים נוסף שנקרא פקטור D. פקטור D הוא חלבון ביקוע פרוטאוליטי אשר מפרק את פקטור B; תוצר הפירוק הקטן Ba משוחרר לזרם הדם, ואילו הפרגמנט הגדול Bb נותר קשור ל-C3(H2O) [8]. קומפלקס זה, C3(H2O)Bb מסוגל לבצע חיתוך של חלבוני C3, ולכן נקרא C3 Convertase. כעת ייחתכו מולקולות C3, אך בהיעדר הקישור לממברנה, הקומפלקס יתפרק ולא תיווצר תגובה חיסונית.

גורל הקומפלקס משתנה במידה ויש זיהום במקביל. במקרה כזה, חלק ממולקולות ה-C3b יקשרו לממברנה של הפתוגן. מכיוון שפקטור B מסוגל לקשור גם את C3(H2O), אבל גם את C3b, יווצרו קומפלקסים של C3bB על פני ממברנות של פתוגנים. גם כעת פקטור D יבצע חיתוך של B, ויתקבל קומפלקס C3bBb מעוגן לממברנה של הפתוגן. הקומפלקס C3bBb הוא בעצמו C3 Convertase נוסף של המסלול האלטרנטיבי, וכאמור ביכולתו לבקע את חלבון המשלים C3. בדיוק כפי שבמסלול הלקטין ובמסלול הקלאסי C3 נחתך, וממנו C3a נישא בזרם הדם ו-C3b נקשר להרכבת קומפלקס ה-C5 Convertase - כך גם מתרחש במסלול הלקטין. לכן מתקבל קומפלקס חדש בשם C3bBbC3b שתפקידו הוא חיתוך C5. יש לציין כי קומפלקס ה-C3 Convertase שמורכב מ-C3bBb איננו יציב עד אשר הוא קושר חלבון מייצב בשם פרופרדין [9].

מנגנון הפרופרדין

חלבון הפרופרדין הינו חלבון בקרה מייצב של מסלול ה-Tickover כפי שצוין לעיל - אך ביכולתו גם לפתוח בעצמו במסלול האלטרנטיבי. לעיתים פרופרדין נקשר באופן ספונטני לממברנות של תאים. במידה ונוצרות מולקולות C3b חופשיות עקב פעילותו של C3(H2O)Bb, הן עשויות להיקשר לפרופרין שמעוגן מבועד מועד לממברנה. קומפלקס זה קושר ביעילות רבה את פקטור B, ובמידה והוא מבוקע על ידי פקטור D, מתקבל הקומפלקס C3bPBb. כאמור, קומפלקס זה הינו C3 Convertase אלטרנטיבי [9]. מנגנון זה הוכח כאפקטיבי במאבק בחיידק Neisseria gonorrhoeae, ומטופלים אשר סובלים מחסר בפרופרדין נוטים לפתח מחלה קשה לאחר הידבקות בחיידק זה [10].

המנגנון הפרוטאוליטי

מלבד מערכת המשלים, ישנן מערכות זימוגניות נוספות בזרם הדם. דוגמאות לקסקדות דומות הן מערכת הקרישה ומערכת הקליקראין (Kallikrein System). ישנן הוכחות רבות לכך שחלבוני חיתוך שונים ממערכת קרישת הדם מבקעים גם את חלבוני מערכת המשלים [11][12][13]. כך למשל, ביכולתם של תרומבין ופלסמין לבקע את C3 ו-C5 [6]. כפועל יוצא, משתחררים C3a ו-C5a לזרם הדם, שם הם מתפקדים כאנאפילטוקסינים - חלבונים המעוררים דלקת. לכן תגובות קרישה חזקות עשויות לעורר גם תגובה דלקתית, וכן לעודד כניסה למסלול האלטרנטיבי באמצעות שחרור כמויות גדולות של C3b לזרם הדם.

מנגנוני השמדה ופעילות חיסונית

Membrane-Attack Complex

לאחר ביסוס היצירה של C5 Convertase, מתבצע חיתוך מאסיבי של מולקולות C5 אשר מתפרקות לכדי C5a ו-C5b. הפרגמנט הקטן C5a משתחרר לזרם הדם, ואילו C5b נצמד לקומפלקס - אך בזווית כזו שראשו פונה לממברנה של תא המטרה. תת-חלבון זה איננו יציב, ועל כן קושר במהרה את החלבון C6. בניגוד לשלבים המקדימים של מערכת המשלים, כעת החיתוך הפרוטאוליטי של מרכיבי המערכת נפסק. C6 השלם קושר את חלבון ה-C7, אשר חודר לעומק הממברנה של תא המטרה. בהמשך נקשרת גם יחידה של C8, כך שמתקבל קומפלקס C5b678 המחורר קלות את ממברנת תא המטרה. דרך החריר, קושר הקומפלקס 10-19 יחידות של C9, כך שמתקבלת תעלה בקוטר 70-100Å [14].

התעלה מורכבת מחלק חיצוני הידרופובי וחלק הידרופילי פנימי, מה שמאפשר מעבר של מים ומומסים דרך ממברנת הפתוגן. הריסת השכבה השומנית, שינוי מפל המומסים מצידי הממברנה והחדירה של אנזימים כמו ליזוזים לתוך התא גורמים בסופו של דבר להרג הפתוגן.

אופסוניזציה

חלבוני המשלים C3b ו-C4b אשר נערמים על גבי ממברנת הפתוגן מהווים אופסונינים מרכזיים. חלבונים אלו נקשרים לקולטן המשלים CR1 אשר מבוטא על גבי פאגוציטים, תאי B ותאי דם אדומים. כאשר CR1 על גבם של פאגוציטים ותאי B קושר את C3b ו-C4b, הפתוגן נבלע במהירות, מפורק, ומבוטא על גבי מולקולות MHC. כמו כן, קישור זה מגרה את התאים הבולעניים להפריש את הציטוקין מעודד הדלקת IL-1. לעומת זאת, הקישור ל-CR1 הממוקם על גבי תאי דם אדומים לא מוביל לבליעת הפתוגן באופן ישיר, אלא תאים אלו משנעים את הפתוגן לכבד ולטחול, שם הוא מסולק על ידי מקרופאג'ים הממוקמים ברקמה בדרך קבע. קולטנים נוספים המתווכים פאגוציטוזה הינם CR3 ו-CR4, אשר קושרים C3b ותוצרי פירוק שלו (iC3b, C3c, C3dg). יש לציין כי אופסוניזציה היא מנגנון ההגנה המרכזי הן של נוגדנים והן של מערכת המשלים [3].

אנאפילטוקסינים - ביסוס דלקת

הפרגמנטים הקטנים C3a ו-C5a אינם נקשרים למערום מערכת המשלים, ומשוחררים לזרם הדם. חלבונים אלה נקלטים על ידי C3a Receptor ו-C5a Receptor (בהתאמה), אשר מבוטאים בתורם על גבי תאים רבים, וביניהם: תאי מאסט, באזופילים, אאוזינופילים, נויטרופילים, מונציטים, מקרופאג'ים, תאים דנדריטיים, טסיות דם, תאי אנדותל, תאי T ועוד. שני הקולטנים הללו שייכים למשפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G, ולכן מתווכים פעילויות רבות [6]. C3aR קיים בעיקר על גבי התאים הגרנולוציטים שתוארו, ומעודד דה-גרנולציה. C5aR מבוטא גם הוא בכמות גבוהה על גבי גרנולוציטים, ומעודד דה-גרנולציה, אך פעילויות נוספות אותן הוא מתווך הן כימוטקסיס (ראה כימוקינים), הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כמו IL-1, IL-6 ו-TNF-α, שפעול נויטרופילים, ועוד. הציטוקינים IL-1, IL-6 ו-TNF-α מובילים להרחבה מקומית של כלי הדם, וכן להגדלת המרווחים שבין תאי האנדותל, וכך מוקלת הנדידה של תאי מערכת החיסון לאיזור [15]. בנוסף, מתווכי הדלקת הללו מגבירים את הפעילות הפאגוציטית של תאים בולעניים, וכן את תהליך הדה-גרנולציה של נויטרופילים, אאוזינופילים ובאזופילים. כפועל יוצא, מופרשים מתווכי דלקת נוספים כגל שני, אשר כוללים היסטמין ומספר פרוסטגלנדינים. חשוב לציין שגם מולקולות דלקתיות אלה מאיצות את תנועת הלימפוציטים לאיברים לימפואידיים שניוניים, שם הם יפגשו באנטיגן ויפצחו בתגובה חיסונית נרחבת (למידע נוסף, ראה מערכת החיסון הנרכשת).

הגברת פעילות תאי B

תאי B הנמצאים במצב מנוחה אינם מפרישים נוגדנים; תהליך הפרשת הנוגדנים מחייב את שפעול הלימפוציטים בתהליך מבוקר ורב שלבי. בתחילה, קושר תא ה-B אנטיגן דרך הקולטן בעל הספציפיות הגבוהה שלו (B Cell Receptor; BCR). בהתאם לעוצמת הקישור, וכן לאותות נוספים המאשררים את פרוץ התגובה החיסונית, מתרבה תא ה-B ומתמיין לכדי תאי פלזמה מפרישי נוגדנים. עוצמת הסיגנל הראשוני יכולה להתגבר פלאים, עד פי 4 סדרי גודל, במידה ובנוסף לקישור דרך קולטן ה-BCR יקשור תא ה-B את האנטיגן גם באמצעות קולטן מערכת המשלים. תאי B מבטאים את קולטן מערכת המשלים CR2, אשר נקרא גם CD21. קולטן זה קושר את מרכיבי הפירוק של C3b (נקראים iC3b, C3c, C3dg) [16]. למעשה הקולטן CR2, יחד עם מולקולות איתות נוספות (CD19 ו-CD81), מרכיבים יחדיו את קומפלקס הקו-רצפטור של תאי B. בכך משלימה ומחזקת מערכת המשלים את פעילותם של תאי B.

סיום תגובה חיסונית [17]

בסופה של תגובה חיסונית נרכשת ישנם לימפוציטים רבים אשר חודלים מפעולתם באמצעות כניסה לאפופטוזיס, וכן שאריות של קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). על מנת שלא תתפתח תגובה אוטואימונית, יש לסלק במהירות ובבטחה את המרכיבים הללו. מערכת המשלים מסייעת רבות לפעולה זו באמצעות מנגנוני אופסוניזציה, כפי שנראה מיד.


תאים אפופטוטיים מתכסים בשני מרכיבים אשר מובילים,בסופו של דבר, לפאגוציטוזה. הראשון הוא הפוספוליפיד פוספטידיל-סרין, אשר בתאים בריאים מופיע רק בעלה הפנימי של הממברנה של התא [18]. המרכיב השני הוא מקטעי DNA. עבודות רבות הראו כי חלבון מערכת המשלים C1q קושר DNA, וקשירתו מובילה לשפעול המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. בסופו של דבר התא מתכסה ב-C3d, ומסולק באמצעות אופסוניזציה ופאגוציטוזה [19].

קומפלקסים חיסוניים נקשרים דרך קישור לקולטן ה-CR1 אשר מבוטא, בין היתר, על תאי דם אדומים. קולטן זה קושר כאמור את מרכיב המשלים C3d. אמנם כל תא דם אדום מבטא מעט מולקולות של CR1 בהשוואה לתאים אחרים, אך בגלל ריבוי תאים אלו כ-90% מכלל קולטני ה-CR1 נמצאים על גבי אריתרוציטים. לפיכך, קישור ל-CR1 ושינוע המרכיב הזר לפירוק בכבד ובטחול מהווה סוגייה מרכזית [20]. במחלת הלופוס, תצמידי אנטיגן-נוגדן מצטברים בזרם הדם, ולבסוף שוקעים בכליות - מה שפוגע בכליות באופן נרחב. מבחינה גנטית, לופוס מקושרת בין היתר לחסר ב-C4, מרכיב ראשוני של מערכת המשלים. מכיוון שבהיעדר C4 לא מתקדמת קסקדת המשלים, נוצר חסר ב-C3b, וישנו סילוק ירוק של נוגדנים בתום תגובות חיסוניות [6]. ניתן לראות אם כן כי מערכת המשלים מסייעת גם להשמדת הפתוגן, אך גם לאלמנטים נוספים במערכת העיכול כמו שיפור רגישותם של תאי B, ובסיום תגובות חיסוניות.

מנגנוני בקרה

עקב ההשפעות ההרסניות של מערכת המשלים והצורה שבו הפעלתו מוגברת במהירות דרך שרשרת של אנזימים, יש מספר מנגנונים שפועלים על מנת למנוע הפעלה לא מבוקרת של המשלים.

ההפעלה של הזימוגנים השונים מתרחשת על פני פתוגנים והמקטעים המשופעלים בדרך כלל נקשרים גם על פני הפתוגן או שהם עוברים אינאקטיבציה בעזרת הידרוליזה. עם זאת, כל מרכיבי מערכת המשלים מופעלים בצורה ספונטנית ברמה נמוכה בפלזמה, ומרכיבים משופעלים קושרים לפעמים חלבונים על פני תאי הגוף. ההשפעות ההרסניות שיכולות להיות לכך נמנעות על ידי סדרה של חלבוני בקרה של המשלים, שמבקרים את השרשרת בנקודות שונות.

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא מערכת המשלים בוויקישיתוף   המזהה לא מולא ולא נמצא בוויקינתונים, נא למלא את הפרמטר.
  1. ^ P. N. Nesargikar & B. Spiller & R. Chavez, The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors, European Journal of Microbiology and Immunology, 2012 doi: 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2
  2. ^ Nicolas S. Merle et al, Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00262
  3. ^ 1 2 3 Jason R Dunkelberger & Wen-Chao Song, Complement and its role in innate and adaptive immune responses, Nature, 2009 doi: https://doi.org/10.1038/cr.2009.139
  4. ^ Marina Noris & Giuseppe Remuzzi, Overview of Complement Activation and Regulation, Seminars in Nephrology, 2013 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001
  5. ^ Nicole D. Schartz & Andrea J. Tenner, The good, the bad, and the opportunities of the complement system in neurodegenerative disease, Journal of Neuroinflammation, 2020 doi: https://doi.org/10.1186/s12974-020-02024-8
  6. ^ 1 2 3 4 5 Judith A. Owen & Jenni Punt & Sharon A. Stranford, Kuby Immunology, 41 Madison Avenue New York, NY 10010: W. H. Freeman and Company, 2013, ISBN 978-14641-3784-6
  7. ^ Teizo Fujita, Evolution of the lectin–complement pathway and its role in innate immunity, Nature, 2002 doi: https://doi.org/10.1038/nri800
  8. ^ Fredrik Bexborn et al, The Tick-Over Theory Revisited: Formation and Regulation of the Soluble Alternative Complement C3 Convertase (C3(H2O)Bb), Molecular Immunology, 2007 doi: 10.1016/j.molimm.2007.11.003
  9. ^ 1 2 Dennis E. Hourcade, The Role of Properdin in the Assembly of the Alternative Pathway C3 Convertases of Complement, Journal of Biological Chemistry, 2006 doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M508928200
  10. ^ Sarika Agarwal et al, An evaluation of the role of properdin in alternative pathway activation on Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae, The Journal of Immunology, 2010 doi: 10.4049/jimmunol.0903598
  11. ^ Hany Ibrahim Kenawy & Ismet Boral & Alan Bevington, Complement-coagulation cross-talk: a potential mediator of the physiological activation of complement by low pH, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00215
  12. ^ Sunny Dzik, Complement and Coagulation: Cross Talk Through Time, Transfusion Medicine Reviews, 2019 doi: https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2019.08.004
  13. ^ S. Borkowska et al, Novel evidence that crosstalk between the complement, coagulation and fibrinolysis proteolytic cascades is involved in mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs), Nature, 2014 doi: https://doi.org/10.1038/leu.2014.115
  14. ^ Anaïs Menny et al, CryoEM reveals how the complement membrane attack complex ruptures lipid bilayers, Nature, 2018 doi: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07653-5
  15. ^ Shinwan Kany & Jan Tilmann Vollrath & Borna Relja, Cytokines in Inflammatory Disease, International Journal of Molecular Sciences, 2019 doi: 10.3390/ijms20236008
  16. ^ Anthony LDeFranco, B-cell co-receptors: The two-headed antigen, Cell, 1996 doi: https://doi.org/10.1016/S0960-9822(02)00539-0
  17. ^ Nicolas S. Merle et al, Complement system part II: role in immunity, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00257
  18. ^ Greg Lemke, How macrophages deal with death, Nature, 2019 doi: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0167-y
  19. ^ H Jiang et al, DNA binds and activates complement via residues 14-26 of the human C1q A chain, Journal of Biological Chemistry, 1992
  20. ^ N Madi et al, Immune complex binding efficiency of erythrocyte complement receptor 1 (CR1), Clinical & Experimental Immunology, 1991
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=מערכת_המשלים&oldid=33539052"