אפיגנטיקה

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

אפיגנטיקהאנגלית: Epigenetics) הוא התחום בביולוגיה העוסק בשינויים תורשתיים (תורשה בין דורית או תורשה בין תאית) בתפקוד הגנים שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA עצמו. אפי-(מיוונית: epi - מעל, מחוץ) מרמזת שאין כלל שינוי גנטיים ב-DNA, אלא רק עיצוב ביטוים של גנים מסוימים, החלשה או חיזוק של אחרים, וכדומה. מונח זה מתייחס לרוב לשינויים ברמת הכרומוזום המשפיעים על הפעילות והביטוי של גנים, אך ניתן להרחיב את המונח לכל פנוטיפ תורשתי שאינו נובע משינוי ברצף ה-DNA, כגון פריונים. שינויים אלו יכולים לנבוע כתוצאה משלבי ההתפתחות הטבעיים, וכן ממשובים חיצוניים ליצור, מהסביבה ומהעולם (כדוגמת דיאטה או לחץ נפשי).

שינויים בעלי השפעה על תפקוד הגנום שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA יכולים להתרחש כתוצאה ממספר רב של מנגנונים. לדוגמה, מתילציה של רצף ה-DNA וקוד היסטונים, אשר משפיעים על ביטוי הגנים בלי שהרצף עצמו משתנה. שינויים כאלה יכולים להיות מורשים דרך שלבי מחזור החיים של התא. דוגמה לתהליך כזה הוא תהליך ההתמיינות התאית. בתהליך המורפוגנזה, תא גזע פלוריפוטנטי מתחלק ויוצר תאי גזע מולטיפוטנטי, אשר יתחלקו לסוג מסויים של תאים. כלומר, מתא אחד מופרה, הזיגוטה, מתקבלים תאי בת עם אותו רצף DNA אך עם תפקידים שונים, כגון תאי עצב, תאי שריר, כלי דם וכו', הנבדלים זה מזה במגוון הגנים המבוטאים. מצב זה מתקבל בעזרת שינויים אפיגנטיים אשר מפעילים גנים מסוימים ומדכאים אחרים.

מבחינה היסטורית, המונח שימש לתיאור תופעות שהן לא בהכרח תורשתיות, אך נכללו במונח מכיוון שאינן גורמות לשינוי ברצף ה-DNA עצמו. לדוגמה, כל שינוי של הכרומוזומים, בייחוד על ההיסטונים, בין אם זהו שינוי תורשתי ובין אם לא, בין אם זה משפיע על הפנוטיפ ובין אם לא, הוגדר כשינוי אפיגנטי. כיום מקובל כי התופעה חייבת להיות מורשת בכדי להיכנס להגדרה של אפיגנטיקה. שימוש בלתי תקין במונח על ידי אנשים שאינם בקיאים יצר מצב בו התקבע בתודעה הציבורית הגדרה שגוייה של המושג ומחלוקות ציבוריות.

הגדרת המושג[עריכת קוד מקור | עריכה]

המונח כפי שאנו מכירים כיום הופיע בשנות ה-1990, אז נעשה שימוש בו בכמה משמעויות שונות. ההגדרה המוסכמת כיום של המושג אפיגנטיקה כפנוטיפ יציב, תורשתי, הנובע משינוי בכרומוזום ללא שינוי ברצף ה-DNA. הגדרה זו התקבלה בכנס של ה-Cold Spring Harbor בשנת 2008, אם כי יש אחרים המשתמשים בהגדרות אשר כוללות תופעות שאינן מורשות.

היסטורית[עריכת קוד מקור | עריכה]

מבחינה היסטורית, משמעות המונח אפיגנזיס הוא צמיחה נוספת, והוא נמצא בשימוש באנגלית מהמאה ה-17. משמעות הקידומת היוונית אפי היא בין השאר "בנוסף", ואכן האפיגנטיקה עוסקת בשינויים הנוספים אשר מתרחשים בתוספת לשינויים הגנטיים ה"רגילים" ב-DNA. את השימוש המודרני הראשון במושג אפיגנטיקה מייחסים לקונרד הל וודינגטון (Conard Hal Waddington) שבשנת 1942 הגדיר את האפיגנזה כתהליך שבו תאים מתמיינים ממצב של תא גזע עד לסוג תא מסוים במהלך ההתפתחות העוברית. באותה תקופה לא היה קיים ידע רב על הגנים ותפקידם בתורשה; וודינגטון השתמש בו כמודל רעיוני כדי להסביר כיצד גנים יוצרין יחסי גומלין עם סביבתם בכדי להוביל לפנוטיפ. הוא השתמש במונח פני הנוף האפיגנטיים (epigenetic landscape) כמטאפורה להתפתחות עוברית. וודינגטון סבר כי גורלו של תא מסוים נקבע בצורה דומה לזו של כדור המתגלגל מראש הר אל הנקודה הנמוכה ביותר בסביבה (ידוע בתור תיאוריית התיעול של וודינגטון). הוא הציע לראות את תהליך ההתמיינות הבלתי הפיך של התא כסביבה של רכסים ועמקים, שבינהם מתגלגל כדור (המדמה את התא). כיום מודל זה משמש בתחומים החוקרים התמיינות התאים, בגישה החוקרת את דינמיות המערכות הקובעות את גורל התא. לפי גישה זו, ישנה דינמיות מסוימת בגורלם של התאים המתחלקים, התלוי בגורמי משיכה מסוימים (כגון נקודת שיווי משקל והגבלת מחזור התא) או תנודות.

פסיכולוגיה התפתחותית[עריכת קוד מקור | עריכה]

בפסיכולוגיה התפתחותית שימש המונח אפיגנטיקה לתיאור התפתחותית פסיכולוגית הנובעת מתופעה מתמשכת, דו כיוונית, בין התורשה לסביבה. מספר תיאוריות התפתחותיות נדונו בצורות שונות ובשמות שונים במאות ה-19 וה-20. תיאוריה מוקדמת, הוצעה, כחלק מהצהרות היסוד של האמבריולוגיה על ידי קארל ארנסט פון בר, אשר הפכה נפוצה בזכות ארנסט הקל. תיאוריה אפיגנטית רדיקלית (אפיגנזה פיזיולוגית) פותחה על ידי פול וינטרברט. תיאוריה נוספת, אפיגנזה הסתברותית, הוצגה על ידי גילברט גוטליב בשנת 2003. השקפה זו כוללת את כל הגורמים ההתפתחותיים המשפיעים על האורגניזם, כיצד הם משפיעים זה על זה, וכיצד האורגניזם משפיע על ההתפתחות העצמית שלו.

ההגדרה הביולוגית כיום[עריכת קוד מקור | עריכה]

ישנן הגדרות רבות למונח, כאשר נקודת מחלוקת בין החוקרים האם לכלול את את הדרישה לכך שהשינוי הינו תורשתי. לדוגמה, רובין הולידיי הגדיר את המונח כ"מחקר של מנגנוני הבקרה התלויים בזמן ובמרחב אשר מבקרים את הפעילות של גנים במהלך ההתפתחות של יצורים מורכבים", ואדריאן בירד הגדיר את המונח כ"התאמה מבנית של אזורים כרומוזומליים בכדי לרשום, לאותת או להנציח מצבי פעילות שהשתנו". הגדרה זו כוללת בתוכה שינויים זמנים הקשורים למנגנוני תיקון נזקי DNA או למחזור התא בנוסף לשינויים מורשים אחרים, ולא כולל שינויים הקשורים למבנה הקרום או פריונים, במידה והם לא פגעו בתפקוד הכרומוזום. הגדרות אלו לא מקובלות בקרב החוקרים. מקובל להשתמש בהגדרה מחמירה יותר, לדוגמה, כזו אשר נוסחה על ידי ארתור ריגס ועמיתיו, "המחקר של שינויים מורשים בפעילות גנים בצורה מיטוטית ו/או מיוזית, ואינם יכולים להיות מוסברים על ידי שינוי ברצף ה-DNA". מיזם מפת הדרכים האפיגנומית של ה-NIH משתמש בהגדרה זו: "שינויים תורשתיים בפעילות וביטוי גנים (בצאצאי התא או הפרט), וכן שינויים יציבים לאורך זמן של הפוטנציאל השיעתוקי של התא, שלא בהכרח תורשתיים".

הדימיון בין המונח אפיגנטיקה לגנטיקה יצר שימושים רבים מקבילים. לדוגמה, המונח אפיגנום מקביל למונח גנום, והיא מתייחסת למצב האפיגנטי הכללי של התא. בעוד הגנום בכל התאים באורגניזם אחיד (פרט למוטציות בתאים סומטיים), האפיגנום שונה בין סוגי תאים מסוימים, ולעיתים אף בין תאים מאותו הסוג. אפיגנומיקה מקבילה לגנומיקה, ומתייחסת לתחום החוקר שינויים אפיגנטיים גלובליים ברחבי הגנום. הקוד האפיגנטי מקביל לקוד הגנטי, אשר מתאר את התכונות האפיגנטיות היוצרות פנוטיפים שונים בתאים שונים המכילים את אותו רצף DNA (לדוגמה, ישנו קוד אפיגנטי שונה המבדיל בין תא עצב לתא T). המשמעות של פיצוח הקוד האפיגנטי משמש לתיאור המאמצים למדוד צורות ספציפיות ורלוונטיות של מידע אפיגנטי.

הסתייגויות[עריכת קוד מקור | עריכה]

בשל השלבים המוקדמים של מחקר האפיגנטי והנטייה של חיפוש סנסציות, ישנם מדענים אשר הזהירו מפני התפשטות מסקנות שווא פסוידו-מדעיות על ידי אנשים מתחום העידן החדש, אשר מציגים תיאוריות בלתי מבוססות הטוענות כי ניתן לשלוט על פעילות גנים ובריאות באמצעות שליטה מוחית.

הבסיס המולקולרי[עריכת קוד מקור | עריכה]

שינויים אפיגנטיים משפיעים על רמות הפעילות והביטוי של גנים, אך לא על רצף ה-DNA עצמו. הארגון של רצף ה-DNA יכול להשתנות, וכן החלבונים הקשורים בכרומטין, ודברים אלו יכולים לגרום לביטוי או דיכוי פעילות גנים. דבר זה מאפשר לתאים שונים בתוך אותו יצור לבטא מערכת שונה של גנים כתלות בצרכי התא הייחודיים. השינויים האפיגנטיים נשמרים כאשר תא מתחלק. רוב השינויים האפיגנטיים מתרחשים במהלך חיי היצור, אך ישנה גם אפשרות של העברת שינויים אלו לצאצאים, בתהליך הנקרא תורשה אפיגנטית בין דורית.

ישנם תהליכים אפיגנטיים רבים, הכוללים בין היתר פרהמוטציות, סימון גנים, החתמה גנומית, השתקת גנים, השתקה של כרומוזום X, השפעת המיקום, מתילציות על ה-DNA, טרנסבקציה, השפעות אמהיות, תהליכים קרצינוגנים, תהליכים טרטולוגיים, בקרת קוד היסטונים, בקרת רצפי הטרוכרומטין ועוד.

נזקי DNA יכולים גם להשפיע על האפיגנטיקה של התא. DNA ניזוק באופן תדיר, כ-60,000 פגיעות ביום בתא באדם. רוב הנזקים האלו מתוקנים על ידי מנגנוני התיקון של התא רק ברמת רצף ה-DNA, ולא בהכרח ברמת האפיגנטיקה. באופן ספציפי, שבר דו גדילי ב-DNA עלול להוביל להשתקה של הגן על ידי מתילציה של ה-DNA המתוקן או לגרום לשינוי בהיסטונים. בנוסף, האנזים Parp1 (poly(ADP)-ribose polymerase) מגייס חלבון נוסף בשם PAR (poly(ADP)-ribose) כחלק ממנגנון התיקון של השבר. שני החלבונים הללו מגייסים מעצב כרומטין בשם ALC1 אשר יכול להזיז את הנוקליאוזומים בסביבה ולגרום להשתקת הגן. לתוצאה דומה יכולים גם להוביל כימקלים שונים הפוגעים ב-DNA, כגון בנזן, סטירן וטריכלורואתילן גורמים לירידה ברמת המתילציה של גנים, לעיתים דרך הפעלה של מסלולי תגובה לעקת חמצון.

סוגי מזון שונים משפיעים על המצב האפיגנטי של חולדות. מרכיבי מזון מסוימים מגבירים את הביטוי של חלבוני תיקון DNA שונים. מרכיבים אחרים מונעים נזקי DNA, כגון אנתוציאנינים מאוכמניות ואיזופלבונים מסויה.

המחקר האפיגנטי משתמש במגוון רחב של טכניקות ביולוגיות מולקולריות כדי לקדם את הבנתנו את תופעות האפיגנטיקה, ובהם מיצוי נוגדני של כרומטין (והשיטות הנגזרות ממנה - ChIP on chip, ChIP-seq), נגישות כרומטין, מיקום נוקליאוזומים, היברידיזציה פלואורסצנטית באתר, אנזימי הגבלה הרגישים למתילציות וריצוף ביסולפט. השימוש בשיטות מתחום הביואינפורמטיקה הולך וגובר, ויוצר תחום של אפיגנטיקה חישובית.

מנגנונים אפיגנטיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מספר תהליכים תאיים נופלים תחת הקטגוריה של התהליכים אפיגנטיים:

  • שינויים קוולנטיים ב-DNA, כגון מתילציה של ה-DNA. לדוגמה, החתמה גנומית.
  • תהליכים התלויים בתעתיקי RNA - לעיתים, גן משעתק מקטע RNA המבקר את פעילות הגן בצורה ישירה או עקיפה, באמצעות גיוס ספציפי של קומפלקסים המשנים את הכרומטין. ישנם שינויים נוספים המתווכים באמצעות קטעי RNA קצרים או באמצעות יצירת RNA Interference. כאשר תא מתחלק, גם ה-RNA יתחלק בין תאי הבת, גם אם הגירוי המקורי ליצירת ה-RNA לא קיים בתאי הבת. ה-RNA יכול גם לעבור בין תאים סמוכים באמצעות דיפוזיה. אם מעבירה לזיגוטה כמות גדולה של RNA וחלבונים במהלך האואוגנזה, דבר המוביל להשפעות אמהיות. לאחרונה התגלה כי גם האב מעביר כמות מועטה של RNA אשר יכולה להשפיע בצורה אפיגנטית על מספר דורות.
  • תהליכים התלויים במיקרו רנ"א - מיקרו RNA הם חלק ממשפחת ה-RNA שאיננו מקודד, ובאורך שבין 17 ל-25 נוקילאוטידים, אשר מבקרים מספר רב של תהליכים ביצורים רבים. כל רצף קצר כזה יכול לבקר מאות רבות של מרנ"א ולשלוח אותם לפירוק. מחקרים מראים כי כ-60% מהגנים האנושיים מבוקרים על ידי מיקרו רנ"א. רבים מהמיקרו רנ"א מבוקרים בצורה אפיגנטית. כ-50% מהגנים של המיקרו רנ"א ישנם איי CpG, אשר יכולים לדכא שעתוק כאשר הם עוברים מתילציה. שעתוק מאיזורים שעברו מתילציה על איי CpG מדוכא ומורש. מיקרו רנ"א יכול להיות מבוקר על ידי מתילציה על ה-DNA וכן על ידי שינוי ההיסטונים.
  • תהליכים הקשורים במרנ"א - תעתיק המרנ"א עצמו יכול לעבור מתילציה ובכך ביטויים מושפע.
  • תהליכים התלויים ב- sRNA - sRNA הן מולקולות רנ"א שאינו מקודד קטנות, מובנות מאוד המצויות בחיידקים. הם שולטים על ביטוי גנים, וממלאים תפקידים חשובים בתהליכים ביולוגיים רבים על ידי קישור למולקולות המרנ"א בפרוקריוטים.
  • פריונים - זוהי הצורה הזיהומית של חלבון. באופן כללי, חלבונים מתקפלים ליחידות נפרדות המבצעות תפקידים תאיים מסוימים. חלבונים מסוימים יכולים להפוך להיות פריונים, על ידי קיפול החלבון לצורה זיהומית מסוימת, ואף לגרום לחלבונים אחרים לעבור למצב של פריון. על אף שהפריונים נחקרים בתחום המחלות הזיהומיות, ניתן לראות תהליך הדבקה על ידי פריון כתהליך אפיגנטי, כי הפריונים מובילים לשינויים פנוטיפים מבלי לשנות את רצף ה-DNA עצמו. פריונים פטרייתיים נחשבים אפיגנטיים מכיוון שהן עוברים בתורשה.
  • תורשה מבנית - בריסניות, כגון סנדלית ו-Tetrahymena, תאים זהים מבחינה גנטית מראים הבדלים תורשתיים בסידור הריסים על פני התא. חוקרים שינו את דפוס הביטוי והראו שהסדר החדש מועבר לתאי הבת, וטענו כי המבנה הקיים משמש כתבנית ליצירת המבנה לדור הבא. המנגנון של צורת תורשה כזאת אינו ברור דיו, אך קיימים סיבות להניח שגם אורגניזמים רב תאיים משתמשים במבני תאים קיימים כדי להרכיב תאים חדשים.
  • מיקום נוקליאוזומים - הגנום של יצורים אאוקריוטים מסודר סביבי אינספור נוקליאוזומים. המיקום שלהם ברחבי הגנום אינו אקראי, וקובע את מידת הנגישות של ה-DNA לחלבוני בקרה, המבקרים את רמות ביטוי הגנים וחלוקת התא. הוכח כי לפחות חלק מהנוקליאוזומים נשמרים בתאי הזרע (כאשר רוב ההיסטונים מוחלפים על ידי פרוטמינים) אך לא כל ההיסטונים, ולכן מיקום הנוקליאוזומים הוא תורשתי במידה מסוימת. מחקרים מראים כי ישנו קשר בין מיקום נוקליאוזומים לבין מאפיינים גנטיים נוספים, כגון מתילציה של DNA.

השפעות אפשריות של אפיגנטיקה על בני אדם[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחקר שביצע מרקוס פמברי [1] מצביע על כך שהן תסמונת אנגלמן והן תסמונת פרדר וילי נוצרות על ידי אותה מוטציה גנטית, מחיקה חלקית של זרוע P בכרומוזום 15. בנוסף, פמברי הראה כי השאלה איזה תסמונת יפתח הילד החולה תלויה כנראה במקור המוטציה: אם המוטציה היא תורשה מאמו הוא יפתח את תסמונת אנגלמן, ואם ירש אותה מאביו הוא יפתח את תסמונת פרדר וילי. דבר זה מצביע על כך שהיבטים של תורשה המשפיעים על התפתחות תלויים אולי בדברים נוספים מלבד המידע הגנטי ה"קונבנציונלי". מחקר מצביע על כך שהומוסקסואליות מועברת דרך מנגנון אפי-גנטי.


ראו גם[עריכת קוד מקור | עריכה]

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]