אימונולוגיה

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
צילום ממיקרוסקופ אלקטרונים של חיידקים עמידים למתיצילין (MRSA) ונויטרופיל מת.

אימונולוגיה (Immunology, או אימונוביולוגיה, Immunobiology; בעברית: תורת החיסון[1]) היא ענף בביולוגיה, העוסק בחקר מערכת החיסון על היבטיה השונים.

למערכת החיסון יכולת השמדה אסטרונומית. על פי הערכות נפוצות כיום, למערכת החיסון האנושית ישנה יכולת להתמודד עם פתוגנים שונים. באופן מפתיע, יכולת זו קיימת גם ללא חשיפה לפתוגן, אך תגובה חיסונית מותירה אחריה עמידות ארוכת טווח, והרג אפקטיבי יותר של הגורם הזיהומי בחשיפה חוזרת.

אינטראקציה בין נויטרופילים לבין פטריות מסוג C. Albicans (בירוק). ישנם מספר אירועי פאגוציטוזה בסרטון זה.

מערכת החיסון באופן מסורתי מחולקת לשתי תת-מערכות מרכזיות; מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת. אף על פי שחלוקה זו יוצרת סדר ארגוני, עדויות חדשות מערערות על קווי יסוד אלו.

מלבד טיפול במזהמים, אימונולוגיה גם עוסקת בפתולוגיות כגון אלרגיה (Allergy), מחלות אוטואימוניות (Autoimmune Disease), דלקות כרוניות ודחיית איברים (ראה ערך Graft versus Host Disease).

תאי מערכת החיסון - לויקוציטים[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – תא דם לבן

תגובה חיסונית מוצלחת דורשת תיאום בין כלל מרכיבי המערכת. כפי שמשתמע מכך, מדובר במערכת מורכבת ומסועפת במיוחד. באופן מעורר פליאה, כלל התאים החיסוניים, כמו כן תאי דם אדומים וטסיות דם מקורם בתא משותף - תא גזע המטופאטי HSC. תא זה מסוגל להתחלק בחלוקה מיטוטית נרחבת. חלק מתאי הבת ישמרו כתאי גזע זהים למקור, וחלק מתאי הבת יתמיינו לשושלות בעלות פעילות פיזיולוגית.

כלל תאי הדם, והשושלות מהן הם נוצרים

תא HSC עשוי להתמיין לאחת משתי שושלות; מיאלואידית ולימפואידית. השושלת הלימפואידית מולידה ברובה את מערכת החיסון הנרכשת, ואילו השושלת המיאלואידית יוצרת את תאי הדם האדומים, טסיות הדם ואת מרבית התאים של מערכת החיסון המולדת. יוצאים מן הכלל אלה תאי NK, אשר מקורם בשרשרת הלימפואידית, אך תפקודם מזוהה עם מערכת החיסון המולדת.

השושלת הלימפואידית[עריכת קוד מקור | עריכה]

תאים דנדריטיים בוגרים ממקור מיאלואידי

השושלת המיאלואידית[עריכת קוד מקור | עריכה]

גרנולוציטים:


Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – גרנולוציט
Immune.png

בביולוגיה של התא, המונח 'גרנולה' מתאר שקיק הפרשה. אף על פי שכל תאי מערכת החיסון, ומרבית התאים באופן כללי, מכילים גרנולות, ישנם שלושה תאים אשר גרנולות מהווה מאפיין מורפולוגי בולט בהם:


אילוסטרציה של פאגוציטוזה. ניתן לראות כיצד הפאגוציט שולח זרועות אשר עוטפות את הבקטריה. לאחר מכן השקיק אשר מכיל את הבקטריה נבלע ועובר תהליכי עיכול על מנת לפרקו.

פאגוציטים:


Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – פגוציט

פאגוציטוזה היא מנגנון בו תא עוטף חלקיק זר, ולאחר מכן נסגר על עצמו. מנגנון זה מאפשר לתא להכניס חלקיקים גדולים לתוכו, למרות הממברנה השומנית אשר ביסודה מונעת חדירה. ישנם מספר תאים חיסוניים אשר תכונה זו מאופיינים ביכולת פאגוציטית טובה במיוחד, אם כי ישנם תאים נוספים אשר מסוגלים לבצע תהליך זה:

מערכת החיסון[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – מערכת החיסון

מערכת החיסון המולדת - Innate Immunity[עריכת קוד מקור | עריכה]

תאים של מערכת החיסון המולדת.
דוגמה לקישור PAMP ל-PRR מתאים על גבי תא של מערכת החיסון המולדת. במקרה זה, ה-PAMP הוא LPS (חלק ממעטפת של חיידק גראם-שלילי), והתא החיסוני הוא מקרופאג'.

מערכת זו מכילה תאים אשר מסוגלים להתמודד עם מגוון רחב של אויבים. כל תא במערכת החיסון המולדת מכיל קולטנים, שביכולתם לזהות תבניות כלליות של פתוגנים. קולטנים אלו נקראים PRR - Pattern Recognition Receptors. תבניות פתוגניות משפחתיות עשויות להיות חלבונים, או סוכרים, אשר אינם קיימים באורגניזם עצמו. תבניות אלו נקראות Pathogen Associated Molecular Patterns - PAMPs. דוגמה בולטת ל-PAMP תהיה המעטפת הליפופוליסכרידית (LPS) של חיידקים גראם-שליליים.

ידועות כיום 6 משפחות של PRR. כל משפחה מסווגת על סמך מאפיינים מולקולריים משותפים. כמו כן, בכל משפחה מספר קולטנים, וייעודם שונה. ישנם קולטנים ייעודיים להתמודדות עם וירוסים, חלקם עם חיידקים, חלקם עם פטריות ועוד. אין תא אשר מכיל את כל סוגי ה-PRR. על פי רוב, תאי מערכת החיסון המולדת מכילים מספר PRR שונים, וכך ביכולתם ליצור תגובה חיסונית ורסטילית.

תפקיד חשוב של מערכת החיסון המולדת הוא גם פינוי פסולת תאית, כגון תאים מתים. בדומה ל-PAMPs, תבניות של סמנים פתוגניים, ישנן גם תבניות נפוצות לתאים פצועים. תבניות אלו נקראות Damage Associated Molecular Patterns, או בקיצור DAMPs.

פעילות מרכזית נוספת של מערכת החיסון המולדת היא לזהות את הצורך בתגובה חיסונית, ולאותת למערכת החיסון הנרכשת. איתות זה מתבצע באמצעות תאים ייעודיים בשם Antigen Presenting Cells - APC.

אופסוניזציה על ידי נוגדנים. במקרה זה נוגדנים עוטפים, ומנטרלים, חלקיקים פתוגניים. לאחר מכן הנוגדנים נקשרים לקולטנים מתאימים על גבי פאגוציטים, מה שמוביל לפאגוציטוזה ועיכול הפתוגן. אופסוניזציה יכולה גם להתרחש על ידי חלבונים נוספים כגון חלבוני מערכת המשלים, או חלבונים שמקורם בסורפקטנט הריאתי.

האיתות למערכת החיסון הנרכשת מתבצע על ידי בליעת הפתוגן בפאגוציטוזה ופירוקו. פאגוציטוזה עשויה לצאת לפועל גם בקישור ספונטני של פתוגן ותא בלען, אך לרוב ישנם חומרים נוספים אשר מתווכים זאת. תיווך פאגוציטוזה, או ליתר דיוק הגברת פאגוציטוזה, נקראת אופסוניזציה (Opsonisation). ישנם אופסונינים רבים במערכת החיסון, אך בין היתר ניתן למנות נוגדנים וחלבוני מערכת המשלים.

שלושת סוגי ה-APC:

מערכת החיסון הנרכשת - Adaptive immunity[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפעלת שלושת סוגי התאים במערכת החיסון הנרכשת. בתמונה ניתן לראות כיצד תא של מערכת החיסון המולדת מוביל לתגובה חיסונית נרכשת רב זרועית. בחלקה העליון של התמונה - תאי B אשר מתמיינים לתאי פלזמה, ובתורם מפרישים נוגדנים. במרכז התמונה - תאי T מסייעים, אשר מאותתים למאקרופאג'ים (מערכת חיסון מולדת). בתחתית התמונה - תאי T ציטוטוקסיים.

מערכת החיסון הנרכשת מכילה מספר מצומצם של סוגי תאים אשר נקראים לימפוציטים. שמם של הלימפוציטים נגזר מאזור התבגרותם, וכן מפעילותם. תאי T מתבגרים בבלוטת התימוס (Thymus), ומכאן שמם. תאי B מתבגרים במח העצם (Bone marrow). מקור שמם של תאי ה-B נובע מגילוים לראשונה בעופות, במבנה אנטומי שנקרא Bursae of Fabricius.

  • CTL - תאי T ציטוטוקסיים, תפקידם להשמיד פתוגנים תוך-תאיים כגון וירוסים, או תאים סרטניים. תאים אלו נקראים גם Killer T cells, או +CD8. ציטוטוקסיסיות משמעה השריית אפופטוזה. בפשטות, ציטוטוקסיסיות היא תהליך שכנוע תא מטרה להתאבד.
  • ThL - תאי T מסייעים (Helper T cells), תפקידם לתווך תגובה חיסונית. תאים אלו נקראים גם +CD4.
  • BL - תאי B, תפקידם להשמיד ולנטרל פתוגנים חוץ-תאיים כגון חיידקים, פטריות ופרזיטים.
  • תאי פלזמה - תאים אשר מקורם בתאי B. תאים אלו מפרישים נוגדנים לזרם הדם. נוגדנים נצמדים לפתוגנים, מנטרלים אותם ומסמנים אותם לפירוק עתידי על ידי מערכת המשלים, או תאים פאגוציטיים.
קישור שני נוגדנים שונים מסוג IgM לשני אפיטופים שונים, על מספר בקטריות זהות. כל נוגדן IgM, אשר מקורו באותו תא, נקשר לאותו אפיטופ.

אף על פי שלימפוציטים גם כן מכילים PRR בכמות מינימלית[4], ברשותם קולטנים ייחודיים להם. כל לימפוציט מכיל קולטן אחד בלבד אשר מותאם לסמן פתוגני ספציפי. כאשר זיהום פורץ את גבולות הגוף, שבט (clone) של לימפוציטים בעלי יכולת השמדה ממוקדת, המותאמת לאותו פתוגן, מתרבים במהירות. חלק מהשבט מתמיין בהמשך לתאי זיכרון, ובכך נוצרת עמידות ארוכת טווח - זיכרון חיסוני.

כאמור, כל תא של מערכת החיסון הנרכשת מכיל קולטן ייחודי לאותו לימפוציט. כל קולטן שכזה מזהה סמן מולקולרי ספציפי על גבי הפתוגן. סמן זה נקרא אנטיגן. אתר הקישור הספציפי בין הקולטן הלימפוציטי לבין האנטיגן נקרא אפיטופ. במילים אחרות, כל קולטן של מערכת החיסון הנרכשת הוא יחיד ומיוחד, והוא מסוגל לקשור אפיטופ בודד, או מספר אפיטופים דומים.

נוגדנים[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – נוגדן
נוגדנים בצורות שונות

נוגדן (נקרא גם Antibody, Immunoglobulin) הוא קולטן לימפוציטי מתאי B אשר מופרש לזרם הדם. ישנן 5 משפחות של נוגדנים:

סוגי הנוגדנים בגוף
סוג הנוגדן מספר תת-יחידות משמעות פיזיולוגית
IgM 5 מאפיין תגובה חיסונית ראשונה
IgD 1 בעל פעילות פיזיולוגית לא ידועה מאפיין תאי B בוגרים
IgG 1 מאפיין תגובה חיסונית חוזרת ונשנית
IgA 2 הנוגדן הנפוץ ביותר באתרי הפרשה כגון מערכת העיכול וחלב אם
IgE 1 קיים בכמות מינימלית, מאפיין תגובה חיסונית כנגד פרזיטים

הנוגדנים אשר מופיעים בראש הטבלה, IgM ו-IgD קיימים גם בתצורה ממברנלית. שאר הנוגדנים קיימים אך ורק בתצורה המופרשת.

כל תא B במהלך התפתחותו מציג אך ורק קולטנים ממברנליים מסוג IgM, ובתום התפתחותו הוא עשוי להציג, בנוסף ל-IgM, גם קולטנים מסוג IgD. בשלב זה התא נקרא 'לימפוציט נאיבי', מכיוון שהוא עוד לא פגש פתוגן. לאחר חשיפה לפתוגן, תא ה-B יתמיין לתא פלזמה, אשר טומן בחובו את אותו הקולטן הייחודי. לאחר התמיינותו לתא פלזמה, יפסיק התא להציג קולטנים ממברנליים, וכל ייעודו יהיה להפריש אותם לזרם הדם. בשלב זה הקולטנים נקראים נוגדנים. התהליך שבו תא פלזמה מחליף את סוג הקולטן ממשפחה אחת לאחרת נקרא Class Switch.

קישור נוגדן לאפיטופ מסייע לאורגניזם להשמיד ולנטרל פתוגנים. נטרול פתוגן מתבצע על ידי עטיפתו בנוגדנים, כך שהוא לא יוכל לתקשר, או לפגוע, בסביבה. נוסף על כך, הנוגדנים עצמם מתקדמים גם כאופסונונים, מגבירי פאגוציטוזה. יתרה מכך, נוגדנים מסוג IgG ו-IgM מהווים גם טריגר לשפעול מערכת המשלים (מוסבר בהמשך).

נוסף על כל אלו, ישנו מנגנון מעניין שנקרא Antibody dependent Cell mediated Cytotoxicity, או בקיצור - ADCC. מנגנון זה מוביל להשריית ציטוטוקסיסיות, בדומה לפעילותם של תאי T, על ידי תאים נוספים של מערכת החיסון. תאי המטרה המרכזיים אשר מציגים ADCC הם תאי NK, מקרופאג'ים, ואאוזינופילים.

מערכת המשלים - Complement System[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – מערכת המשלים
09 Hegasy Complement System Wiki EN CCBYSA.png

מערכת המשלים, בהתאם לשמה, משלימה ומרחיבה את הפעילות האימונולוגית של האורגניזם. מערכת זו, בניגוד למערכות אחרות בגוף, לא כוללת תאים או איברים כשלעצמה, אלא, מדובר באוסף של חלבונים אשר פועלים כזימוגנים. זימוגן הוא חלבון אשר שרוי במצב שאיננו פעיל, ובעת הצורך - הוא נחתך, משופעל ונכנס לפעולה. מרבית חלבוני המשלים מסומנים באות 'C' ומספר, לציון שיוכם למערכת זו; The Complement System.

Membrane Attack Complex - MAC

מערכת זו מכילה למעלה מ-40 חלבונים שונים[5]. שני החלבונים החשובים ביותר במכלול זה הם C3 ו-C5. כאשר פתוגן חודר לזרם הדם, הוא חשוף לחלבוני הפלזמה השונים, וביניהם חלבוני מערכת המשלים. חלבונים אלו נערמים בתורם על גבי הפתוגן. כאשר C3 מתחבר לחלבוני הקומפלמנט, נוצר מבנה שנקרא C5 Convertase. קומפלקס זה חותך את C5, הזימוגן, ומפעיל אותו. C5 אחראי ליצירת קומפלקס הרס טבעתי - MAC. טבעת זו מתחפרת בממברנת הפתוגן, ויוצרת חרירים קטנים. פתחים אלו פוגעים ביציבותו האוסמולרית של התא, אשר מובילים לתנועת נוזלים מתוך התא, ובמקביל, לתוכו. בסופו של דבר, הממברנה תתפרק ותוביל לפיצוץ התא (ליזיס).

ישנם שלושה מנגנונים שונים אשר מובילים לחיבור C3 למערום חלבוני המשלים. השוני מתבטא בטריגר הראשוני לשפעול המערכת. בסופו של דבר כלל המנגנונים מתאחדים למסלול אחיד. המסלולים מתאחדים מתחיל ברגע בו C3 נחתך ונוצר C5 Convertase.

על מנת ש-C3 ייחתך וישופעל, יש צורך במבנה חלבוני שנקרא C3 Convertase. בכל מסלול של מערכת המשלים ישנה גרסה שונה של קומפלקס זה.

שלושת מסלולי המשלים
מסלול המשלים טריגר אקטיבציה חלבון המשלים #1 חלבון המשלים #2 חלבון המשלים #3
המסלול הקלאסי נוגדן מסוג IgM או IgG אשר נקשר לאפיטופ C1 C2 C4
מסלול הלקטין חלבון קומפלנט ממשפחת הלקטינים שנקשר לאפיטופ סוכרי (לדוגמה - מאנוז) MBL C2 C4
המסלול האלטרנטיבי חיתוך ספונטני של C3 C3 B -

תפקידי מערכת המשלים[עריכת קוד מקור | עריכה]

כאמור מערכת המשלים מורכבת ברובה מזימוגנים, חלבונים אשר שרויים במצב לא-פעיל. לאחר חיתוך הזימוגנים, מתקבלים מספר פרגמנטים - שברי חלבונים. חלקם מיועדים להתאגד למען יצירת קומפלקס ההרס MAC, אך ישנם גם תפקידים נוספים, כגון אופסוניזציה ותיווך דלקת. למעשה, ככל הנראה תפקידים אלו מהווים ייעוד מרכזי של מערכת המשלים, ואילו MAC מהווה אמצעי מעניין, אך שולי בחשיבותו, למען הגנה אימונוגנית.

  • אופסונינים; מגבירי פאגוציטוזה.
  • אנאפילטוקסינים; מעוררי דלקת.
  • יצירת MAC; הרס פתוגנים.
  • כימוטקסיס; איתות לתאי מערכת החיסון לנוע לעברם, בדומה לכימוקינים (מורחב בהמשך).
  • השמדת קומפלקס אימונוגניים; בתום תגובה חיסונית נותרים מאחור נוגדנים אשר קשרו פתוגן ונטרלו אותו. מבנה שכזה נקרא 'קומפלקס אימונוגני'. קומפלקסים אימונוגניים לעיתים מובילים למחלות אוטואימוניות, ולכן השמדתם מהווה מטרה מרכזית במערכת החיסון. מערכת המשלים מסייעת להשיג מטרה זו על ידי קשירת הקומפלקסים הללו לכדוריות דם אדומות, אשר בתורן מסיעות את הקומפלקסים לפירוק בכבד. הקישור מתבצע באמצעות הקולטן CR1, אשר קושר C1.
  • השמדת תאים מתים; בדומה לקומפלקסים אימונוגניים, גם תאים מתים עלולים להוביל למחלות אוטואימוניות. מערכת המשלים משמידה תאים אלו על ידי יצירת MAC, ובנוסף על ידי קשירת לתאים פאגוציטיים.

ציטוקינים – Cytokines[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – ציטוקין
Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – תקשורת תאית (ביולוגיה)
Cytokine release.jpg

ציטוקינים אלה אוסף של חלבונים קטנים אשר פועלים כחומרים דמויי-הורמונים. פעילותם המרכזית היא תיווך דלקת. מרבית תאי הגוף מפרישים ציטוקינים. אף על פי שלרוב מדובר בהפרשה אוטוקרינית ופראקרינית, לעיתים ישנו גם דפוס הפרשה אנדוקריני.

חלבונים אלה מהווים אך קבוצה אחת מתוך מכלול רחב של חומרים אשר אחראיים על תקשורת תאית (Cell Signalling). במשפחת החומרים אשר מבצעים תקשורת תאית ניתן למנות גם הורמונים, פרוסטגלנדינים (Prostaglandins), לויקוטריאנים, טרומבוקסנים, ליפוקסינים, אאוקסינים ו-רסולוינים. ניתן גם לצרף לרשימה זו את כל חלבוני קרישת הדם, מערכת הקינין, מערכת המשלים ועוד.

סיווג הציטוקינים הוא נושא מורכב ודינמי. להלן מספר משפחות מוסכמות של ציטוקינים. כיום ישנן קבוצות נוספות, כאשר סיווגם איננו אחיד. קבוצות אלו כוללות, למשל, את משפחת ה-IL1, משפחת ה-IL17, משפחת ה-class 1 cytokines ועוד[6].

קבוצה חשובה במיוחד של ציטוקינים היא משפחת הכימוקינים. כימוקינים אלה אוסף של חלבונים, אשר מטרתם היא איתות לתאי מערכת החיסון לנוע למיקום מסוים. פעולה זו של תנועה בהתאם למפל ריכוזים של חומר כימי נקראת כימוטקסיס.

משפחות מרכזיות של ציטוקינים
משפחה חברים מרכזיים בקבוצה השפעות פיזיולוגיות
מעוררי דלקת IL1, IL6, TNF-α מגבירי דלקת, בעלי פעילות אנדוקרינית בכבד ובמוח, אחראיים ל-acute phase response. גורמים לחום גבוה ולדיכוי תיאבון.
מדכאי דלקת IL10,

TGF-β

מפחיתים דלקת, מובילים לסיום תגובה דלקתית.
ציטוקינים המטופאטיים IL2, IL3, IL4, IL12, GM-CSF, G-CSF מובילים לפרוליפרציה של תאים חיסוניים. דוגמה בולטת של קבוצה זו הוא הציטוקין IL2, אשר משפיע באופן אוטוקריני על לימפוציטים כאשר הם מזהים פתוגן ומשופעלים.
כימוקינים IL8, CCL19, CCL21, MIP-a ציטוקינים אשר מובילים לתנועת תאי מערכת החיסון. חומרים אלו מסייעים לתאים שונים לנוע ברחבי הגוף אל עבר איברים לימפואידיים שניוניים, וכמו כן אל עבר אתר זיהומי פעיל. CCL8 מהווה דוגמה מרכזית של קבוצה זו.
אינטרפרונים IFN-α, IFN-β, IFN-γ אינטרפרונים זו קבוצה ייחודית של ציטוקינים אשר מטרתם היא השמדת זיהומים ויראליים.

דלקת - Inflammation[עריכת קוד מקור | עריכה]

Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – דלקת

דלקת היא תגובה ביולוגית של רקמה וסקולרית (בעלת כלי דם) עקב פגיעה ברקמות הגוף. מטרת העל של תופעה זו היא נטרול הגורם הפוגע, ובמקביל ריפוי הרקמה. אף על פי שנהוג לסווג דלקת כתופעה משנית לזיהום, אין זה כך. למעשה, דלקת מופיעה בעקבות כל פגיעה ברקמות הגוף.

מבחינה היסטורית, דלקת תוארה כמופע קליני הכולל ארבעה סימנים קרדינליים. תיאור זה, אשר מקורו בעבודתו של קלסוס במאה הראשונה לספירה, הורחב לחמישה סימנים במאה ה-19 על ידי אבי הפתולוגיה המודרנית - רודולף וירכוב.

דלקת בעקבות נשיכת קרציה. ניתן לשים לב לאדמומיות ולנפיחות באזור הפגוע.

סימני הדלקת ופירושם[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • Rubor - אדמומיות
  • Tumor - נפיחות
  • Calor - חום
  • Dolor - כאב
  • Functio Laese - הגבלה בתפקוד

כיום ידוע כי מופע זה הוא משני לתהליכים ביולוגיים ברורים. בפשטות, כלי הדם באזור הפגוע מתרחבים, וישנה זרימת דם מוגברת באתר הדלקת. כך נוצרת אדמומיות ותחושה חמה למגע. ישנה גם עלייה בחדירות כלי הדם, ובעקבותיה תנועת נוזלים, ותאים, אל עבר האינטרסטיציום (מרווח בין תאי). זוהי הסיבה להיווצרות בצקת ונפיחות. כחלק ממנגנון ההגנה הדלקתי, מופרשים חומרים מרובים, וביניהם גם סרוטונין, ברדיקינין ופקטור P אשר מתווכים תחושת כאב לקצות עצבים סמוכים. מכלול הציטוקינים, הפגיעה המקורית והבצקת מובילים לירידה בתפקוד הרקמה הפעילה.

מנגנון[עריכת קוד מקור | עריכה]

דלקת מאופיינת בתגובה כפולה; תגובה וסקולרית (כלי הדם) ותגובה תאית. שני התהליכים מתרחשים בו זמנית.

Immune response.svg

בכל רקמה ישנם תאים השייכים למערכת החיסון המולדת. תאים אלו ממוקמים ברקמה כדרך קבע, ונועדו לזהות נזק תאי. כמכלול, תאים אלו נקראים תאים סנטינליים (Sentinel Cells), ותחת מונח זה ניתן לכלול תאי מאסט, מקרופאג'ים ותאים דנדריטיים. מאפיין ההיכר של תאים סנטינליים הוא ריבוי קולטנים ממשפחת ה-PRR, קולטנים אשר גירוים מוביל להפרשת הציטוקינים IL-1 ,TNFα והיסטמין. ציטוקינים אלו נקשרים לקולטנים מתאימים על גבי תאי האנדותל של כלי הדם. ראשית כלי הדם מתכווצים בתגובה לגירוי, אך לאחר מכן רפלקס זה נחלש ומופיעה ואזודילטציה - כלי דם מורחבים. נוסף על הרחבת כלי הדם, תאי האנדותל מתכווצים ומתרחקים זה מזה (Endothelial Contraction). בתנאים פיזיולוגיים רגילים, תאי האנדותל צמודים זה לזה באופן הרמטי על ידי Tight Junctions, מה שמונע בריחת נוזלים דרכם. כעת, כאשר המרווח הבין-אנדותליאלי גדל, ישנה בריחת נוזלים (Exudate) ומופיעה בצקת.

שינויים אלו בכלי הדם מובילים להאטה בזרימת דם, מה שמסייע לתאי מערכת החיסון להיצמד לדפנותיהם. בימים כתיקונם, לויקוציטים ממוקמים במרכז כלי הדם. תהליך זה, בו לויקוציטים נצמדים לדפנות כלי הדם הוא תהליך מרכזי בדלקת אשר נקרא מרגינציה (Margination).

Schematic-representation-of-an-immune-response-to-a-bacterial-infection.jpg
דיאפדזיס של לויקוציטים בין תאי אנדותל מכווצים.

תאי האנדותל מציגים על פני קרום התא שלהם קולטני קישור חלשים ממשפחת הסלקטינים (Selectins). מטרת הסלקטינים היא האטה נוספת של תאי מערכת החיסון. האטה זו מתבטאת בגלגול (Rolling) הלויקוציטים על גבי תאי האנדותל. בהמשך הלויקוציטים מבטאים על גבי דפנותיהם קולטני קישור חזקים ממשפחת האינטגרינים (Integrins). הפעלת האינטגרינים מובילה לקיבוע הלויקוציטים. קיבוע זה מאפשר לתאים לחדור את כלי הדם, ולנוע אל עבר האתר הדלקתי. חדירת כלי הדם על ידי לויקוציטים נקראת דיאפדזיס (Diapedesis), או לחלופין, אקסטראווזציה (Extravasation). מעבר לכלי הדם, הלויקוציטים נעים בעקבות כימוטקסיס. מקורו של כימוטקסיס זה בחלבוני מערכת המשלים והציטוקין IL-8.

המרכיב התאי של דלקת, אשר מאופיין בגיוס נרחב של תאים לבנים, נוטה להציג שלוש תקופות מובחנות:

  • ראשית, גיוס מאסיבי של נויטרופילים לצורך חיסול הפתוגן.
  • לאחר מכן, גיוס מאסיבי של לימפוציטים. מטרתם היא השמדה טוטאלית של הפתוגן, לצד יצירת זיכרון חיסוני.
  • לבסוף, גיוס מקרופאג'ים אשר מסייעים לסלק תאים מתים, קומפלקסים אימונוגניים ופיברין.

מארג מתווכי הדלקת כולל בתוכו גם חומרים אשר מובילים לחלוקה תאית - מיטוגנים. כך למעשה מעודדת הרקמה לתקן עצמה, ולשוב למורפולוגיה נורמלית.

סיום הדלקת[עריכת קוד מקור | עריכה]

דלקת היא מנגנון מרכזי אשר מסייע לריפוי הגוף לאחר פציעה. עם זאת, סיום הדלקת מהווה אבן דרך חשובה לא פחות בפיזיולוגיה תקינה. אירוע של דלקת אקוטית עשוי להסתיים באחד מארבע התוצאות הבאות:

  • ריפוי מלא עד כדי השבת הרקמה לקדמותה
  • ריפוי והיווצרות רקמה צלקתית
  • אי-ריפוי והגעה לשיווי משקל בצורת דלקת כרונית
  • אי-ריפוי והידרדרות המחלה עד כדי מוות

ישנם מספר מנגנונים מרכזיים אשר משתתפים בתהליך סיום הדלקת:

  • סילוק הפתוגן ובעקבות זאת הפחתת האות המקורי לדלקת; לדוגמה, פאגוציטוזה של חיידקי גראם-שליליים, ובעקבות זאת ירידה בריכוז ה-LPS (סמן פתוגני אשר מגרה בצורה עזה את מערכת החיסון).
  • אפופטוזיס של נויטרופילים; נויטרופילים, התאים המרכזיים בשלב הראשוני של הדלקת, מתוכננים למות באופן טבעי מספר שעות לאחר יציאתם מכלי הדם.
  • הפרשת ליפוקסינים (Lipoxins); ליפוקסינים אלה מדכאי דלקת שומניים אשר נוצרים מפעולה משותפת של נויטרופילים וטסיות דם משופעלות. חלבוני המשלים מהווים יריית הפתיחה בקסקדה ארוכה של חלבונים דלקתיים, וביניהם גם מערכת הקרישה ומערכת הקינין. מערכת קרישת הדם מובילה לעירור טסיות הדם. בסופו של דבר טסיות אלו מפרישות חומרים מיטוגנים וליפוקסינים אשר מסייעים להשבת הרקמה לקדמותה.
  • הפרשת ציטוקינים אנטי-דלקתיים; תאי אנדותל בריאים, לצד תאים נוספים, מפרישים סמנים אשר מאותתים לגוף כי אין צורך בתגובה דלקתית באזורם. ציטוקינים אלו כוללים, בין היתר, את החלבונים TGF-β ו-IL-10.
  • הפרשת רסולווינים (Resolvins); בדומה לליפוקסינים, גם רסולווינים הם מדכאי דלקת שומניים. חומרים אלו מופרשים על ידי הרקמות אשר תוקנו במהלך התהליך הדלקתי, ונועדו לסמן כי תהליך הריפוי הושלם.

אימונוגנטיקה וביולוגיה מולקולרית[עריכת קוד מקור | עריכה]

מערכת החיסון הנרכשת מסוגלת לזהות, על פי הערכות נפוצות, כ- אפיטופים שונים. קולנטים אלו מסוגלים להבדיל בין תא 'עצמי' (self) לבין תא זר, ולתקוף תאים זרים בלבד. כיצד ניתן להסביר גיוון זה, אשר עומד בסדר גודל אסטרונומי, בהינתן העובדה כי מספר הגנים במרבית היצורים הרב-תאיים עומד על כמה עשרות אלפי גנים בלבד?

מסתבר אפוא כי מערכת החיסון מציגה מספר רב של מנגנונים אשר מעשירים את גיוונה הגנטי באופן יוצא דופן. משיקולים היסטוריים, את המנגנונים אשר מבצעים פעולה זו נהוג לחלק לשתי קבוצות מרכזיות:

גישות אלו מציגות עמדות מחקריות שונות ומנוגדות, אך למרבה הפלא, מסתבר כי שתי העמדות הללו נכונות. הגישה הראשונה, תאוריית שורת-המין, עוסקת בשינויים גנטיים לפני מפגש הלימפוציט עם אנטיגן. לעומתיה, תאוריית ההיפרמוטציה הסומטית עוסקת בשינויים גנטיים לאחר מפגש עם אנטיגן.

Germ Line Theory[עריכת קוד מקור | עריכה]

על פי הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית, מולקולות ה-DNA מסוגלות לבצע שתי פעולות; שכפול עצמי, ושעתוק ליצירת מולקולות RNA. לאחר מכן RNA עובר מודיפיקציות רבות ומרובות, משתנה, ומתורגם ליצירת חלבונים פעילים. החלבונים אחראיים על ביצוע תפקידים תאיים, וגם הם מסוגלים לעבור מודיפיקציות לאחר יצירתם בתהליך התרגום.

רקומבינציית V(D)J של שרשראות כבדות בנוגדנים.

בניגוד חד לכך, לימפוציטים מציגים שינויים גנטים ברמת ה-DNA עוד בתהליך היווצרותם. שינויים גנטיים אלו נקראים בכללותם Germ-line theory[7].

כל קולטן, וכל נוגדן, בנויים ממספר שרשראות חלבוניות. שרשראות חלבוניות אלו מקורן במקטעים חוזרניים בגנום אשר נקראים V, D או J בהתאם למיקומם. כאשר הקולטן נוצר לראשונה, כל תא מאגד באופן רנדומלי מספר מקטעים אלו, ומקבץ אותם לתצורה של גן יחיד. תהליך זה נקרא רקומבינציית V(D)J (ראו גם ערך לועזי מורחב - V(D)J Recombination). בסופו של התהליך מתקבל גן רקומביננטי בודד אשר אחראי לאחת השרשראות החלבוניות מהן הקולטן מורכב. כך מספר מצומצם של מקטעים בגנום מסוגל לייצר מספר רב מאוד של קולטנים.

המבנה אשר אחראי על קיבוץ ואיגוד מקטעי V, D ו-J הוא קומפלקס חלבוני אשר נקרא RAG 1/2, או בקיצור RAG. קומפלקס ה-RAG מזהה את מקטעי ה-V,D ו-J באמצעות רצפים גנטיים קטנים שנקראים RSS. נוסף על כך, במהלך ההרכבה, ישנו חלבון נוסף אשר באופן מכוון מייצר מוטציות קלות. חלבון זה נקרא TdT. מנגנונים אלו מייצרים מגוון גנטי רחב.

מספר משוער של מקטעי V(D)J בנוגדנים אנושיים (קומבינטוריקה בלבד)
סוג מקטע שרשרת כבדה שרשרת קלה κ שרשרת קלה λ סה"כ קומבינציות אופציונליות של נוגדן שלם
V 51 40 30
D 27 0 0
J 6 5 4
קומבינציות אפשריות 8262 200 120 198,288,000

Somatic Hypermutation[עריכת קוד מקור | עריכה]

כפי שמשתמע מתאוריית ה-Germ Line, רובם המוחלט של הקולטנים נוצרים לפני המפגש בינם לבין הפתוגן המתאים. לאחר שנוצר קשר בין לימפוציט בוגר לבין האנטיגן המתאים לו, מתחילה תגובה חיסונית אשר כוללת, בין היתר, פרוליפרציה מאסיבית של אותו הלימפוציט בדיוק. למעשה נוצר שבט של תאים זהים, כאשר כל אחד מן התאים הללו מסוגל לזהות את האנטיגן הספציפי שהוביל לתחילת התגובה החיסונית. התהליך בו מתרבים הלימפוציטים המעורבים בתגובה החיסונית נקרא Clonal Expansion, והוא מתבצע בתוך איברי לימפה שניוניים כגון בלוטות לימפה. זוהי הסיבה לנפיחות בקשריות הלימפה במהלך זיהום חריף.

סלקציה קלונלית אשר מסלקת את מרבית הלימפוציטים. בתום התהליך נותרים אך ורק הלימפוציטים בעלי האפיניות הגבוהה ביותר לאפיטופ הפתוגני.

במהלך החלוקה התאית, מופיעים שינויים גנטיים בתאי הבת. התאים המוטנטיים עוברים תהליך של סלקציה, כאשר רק התאים המותאמים ביותר לזיהוי הפתוגן נשלחים להשתתף בתגובה החיסונית. השינויים הגנטיים הם אינם ספונטניים, אלא הם מוגברים על ידי חלבון פריפרי שנקרא AID. התהליך בו נבררים רק תאי הבת בעלי האפיניות הגבוהה ביותר לאפיטופ הפתוגני נקרא Clonal Selection.

תורה זו קיבלה את שמה מכיוון שישנו שיעור מוטציה גבוה מן הצפוי, היפרמוטציה. תופעה זו מופיעה בתאים סומטיים בלבד, כלומר, תאים שאינם שייכים לתאי המין.

חלק קטן מן התאים אשר נוצרו ב-Clonal Expansion מתמיין לתאי זיכרון. בעוד שמרבית הלימפוציטים מתים לאחר התגובה החיסונית, תאי הזיכרון ישרדו זמן רב לאחר מכן. תאים אלו עשויים לשרוד שנים, ולעיתים אף עשרות שנים. בחשיפה חוזרת תאי הזיכרון ישופעלו, ולכן תופיע תגובה חיסונית מהירה, ואף חזקה יותר, מזו הראשונה.

משמעות קלינית[עריכת קוד מקור | עריכה]

המשמעות הקלינית אשר נובעת מתאוריות ה-Germ line theory וה-Somatic Hypermutation ניתנת לסיכום בשתי נקודות מרכזיות:

  • מרבית הקולטנים נוצרים עוד לפני המפגש החיסוני.
  • לאחר כל מפגש חיסוני, היעילות החיסונית משתפרת ברמה הגנטית.

לאורך כל הדרך, קולטנים אשר מזהים מבנים עצמיים נבררים ומסולקים. תכונה זו של הפרדה בין self לבין nonself מהווה נושא מרכזי בתחום האימונולוגיה.

נושאי מחקר מרכזיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

בין הנושאים הנחקרים במסגרת האימונולוגיה ניתן למנות:

  • ההרכב והתפקוד של מערכת החיסון. ידוע כיום כי ישנן תת-קבוצות של תאי (+Th (CD4, כאשר כל קבוצה פועלת בצורה שונה. קבוצות אלו כוללת, בין היתר, את משפחת ה-Th1, Th2, Th17, Th22, Treg ועוד. מתגלים גם תאים חדשים ממשפחת ה-ILC, כאשר דוגמה עדכנית לכך היא תא NKT אשר מציג פעילות ביניים בין תא T ציטוטוקסי לבין תא NK.
  • הקשר בין מערכת החיסון לבין המיקרוביום. ישנן עדויות רבות כי הרכב המיקרוביום משפיע בצורה דרמטית על מערכת החיסון. כיום משתמשים בהשתלת צואה על מנת לטפל בזיהום של חיידקים עמידים, במיוחד כלפי קלוסטרידיואידס דיפיצילה. מחקר חדשני ומעניין במיוחד מציג טיפול בסרטן העור מסוג מלנומה, באמצעות השתלת צואה[8].
  • חיסונים. במהלך משבר הקורונה הבין-לאומי (SARS nCoV2), עיניים רבות נישאו לעבר התעשייה הביורפואית לצורך יצירת חיסון חדש. בהיעדר חיסון, הפתרון המיידי היה בידוד חברתי, אך לאסטרטגיה זו חסרונות כלכליים משמעותיים. משבר ה-COVID19 מהווה דוגמה חשיבות הגדולה של מציאת חיסון.
  • רפואה מותאמת אישית - שימוש בתאים מהונדסים של מערכת החיסון. באוגוסט 2017 אישר ה-FDA האמריקאי את התרופה Kymriah. תרופה זו, ראשונה מסוגה, לוקחת תאי T של מטופל, ולמעשה מכשירה אותם לזהות ולהשמיד תאים סרטניים ממשפחת הלוקמיה (ALL). פרוטוקול טיפול זה עומד על שיעור ריפוי של כ-85%.
  • בעיות ופגמים במערכת החיסון: מחלות אוטואימוניות, רגישות-יתר ואלרגיה, כשל חיסוני ודחיית שתלים.
  • המולקולות אשר מערכת החיסון רתמה לצורך השמדת פתוגנים. זיהוי החומרים אשר לוקחים חלק בתגובה חיסונית עשוי להשפיע על תעשיית התרופות (בייחוד בכל הנוגע לאנטיביוטיקה, חומרי חיטוי וחיסונים), כמו כן על תעשיית חומרי הניקוי. אחד החומרים אשר נוצרים בפרץ חמצוני, הוא חומצה היפוכלורית, שהוא גם החומר הפעיל באקונומיקה.

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ על פי מילון האקדמיה ללשון העברית משנת תש"ט (1949): תּוֹרַת הַחֲסִינוּת
  2. ^ תאי ILC הם אוסף של לימפוציטים אשר שייכים למערכת החיסון המולדת. קולטנים ספציפיים לא קיימים בתאים אלו, ולרוב הם אינם מציגים זיכרון חיסוני. קבוצת הדגל של משפחה זו אלה תאי ה-NK המפורסמים. תאים אלו לוקחים חלק בגישור שבין מערכת החיסון המולדת לזו הנרכשת, ותפקודם מפתיע בכל מחקר מחדש.
  3. ^ Jeni Punt, Sharon Stranford, Patricia Jones, Judith A. Owen, Kuby Immunology, One New York Plaza, Suite 4500, NY 10004-1562: W.H. Freeman and Company, 2019
  4. ^ Kuby, Janis (1947-1996)., Immunology, ISBN 978-1-319-11470-1
  5. ^ Kuby, Janis (1947-1996)., Immunology, ISBN 978-1-319-11470-1
  6. ^ Kuby, Janis (1947-1996)., Immunology, ISBN 978-1-319-11470-1
  7. ^ משמעות המונח 'Germ Line' משמעו 'תאי מין'. תורה זו קיבלה את שמה מכך שמקורו של ה-DNA, בכל תאי הגוף, הוא בתורשה מתאי המין ההוריים.
  8. ^ Ilan Youngster, Erez Baruch, Lior Katz, Adi Lahat, 90. Fecal Microbiota Transplantation in Metastatic Melanoma Patients Resistant to Anti-PD-1 Treatment, Open Forum Infectious Diseases 6, 2019-10-23, עמ' S7 doi: 10.1093/ofid/ofz359.014