מלטונין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
מלטונין
Melatonin.png

5-methoxy-N-acetyltryptamine
תכונות
נוסחה אמפירית C13H16N2O2
משקל מולקולרי 232.28
מידת ספיגה ברקמה 30% - 50%
מטבוליזם כבד
זמן מחצית החיים 32 - 40 דקות
הפרשה שתן

מלטונין (אנגלית: Melatonin, ‏5-methoxy-N-acetyltryptamine) המכונה גם 'הורמון החושך', הוא הורמון המיוצר בבעלי חיים, צמחים וחיידקים.[1][2] בבעלי חיים, רמות המלטונין בדם משתנות במחזור יומי ובכך משמשות כסמן פיזיולוגי המשקף לאיברי הגוף את מצב המחזור היממתי שחשוב לתפקוד מערכות ביולוגיות שונות.[3]

למלטונין השפעות ביולוגיות רבות הבאות לידי ביטוי באמצעות הפעלת קולטני המלטונין,[4] כאשר השפעות נוספות באות לידי ביטוי מעצם היותו נוגד חמצון רב עוצמה[5] ותפקידו בהגנה על ה-DNA שבגרעין התא והמיטוכונדריה.[6]

מלטונין מוגדר בישראל כתרופת מרשם המאושרת לשיווק בצורה אחת - מלטונין בשחרור ממושך (סירקדין) המיועדת עבור מטופלים בגילאי 55 ומעלה הסובלים מנדודי שינה[7] על פי מספר מחקרים קליניים, מלטונין בשחרור ממושך קיצר את משך זמן ההירדמות ושיפר משמעותית את איכות השינה והתפקוד ביום שלמחרת.[8][9]

בעלי חיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

בעלי חיים רבים עושים שימוש בשינויים בהפרשת המלטונין כבשעון עונתי.[10] בבעלי חיים, כמו גם בקרב בני אדם,[11] הפרופיל של הפרשת המלטונין מבלוטת האצטרובל מושפע מאורכו המשתנה של הלילה בקיץ בהשוואה לחורף. אם כן, שינוי הפרשה זה משמש כסמן ביולוגי לתזמון פעולות התלויות במשך שעות האור ביממה, כגון רבייה, התנהגות, וצמיחה ושינוי צבע הפרווה.[11] בקרב בעלי חיים המתרבים עונתית בהתאם לעונות השנה משמש המלטונין לויסות הפיזיולוגיה המינית שלהם בהתאם לעונות.

בקרב יונקים, מסונתז המלטונין במהלך ארבעה שלבים אנזימטיים מחומצת האמינו טריפטופן, כאשר בשלב השלישי מופק הסרוטונין. הפרשת המלטונין למחזור הדם נעשית בבלוטת האצטרובל הנמצאת במוח, בשעות החשכה, גם בקרב בעלי חיים הפעילים בשעות היום וגם בקרב בעלי חיים ליליים.[12] מלטונין עשוי להיות מיוצר גם במגוון רחב של תאים היקפיים כגון תאי מח עצם, לימפוציטים ותאי אפיתל.[13][14] לרוב, ריכוז המלטונין בתאים הללו גבוה בהרבה מזה הנמצא בדם, אולם נראה כי הוא אינו מושפע משעות האור.

יונקים[עריכת קוד מקור | עריכה]

המלטונין, המיוצר בבלוטת האצטרובל הנמצאת מחוץ למחסום הדם-מוח, מתפקד כהורמון אנדוקריני מאחר והוא מופרש לדם.[15]

מידע אודות אור/חושך מגיע אל הגרעין הסופרכיאזמטי (SCN) מתאי הגנגליון הרגישים לאור הנמצאים ברשתית העין, אשר נבדלים מהתאים האחראיים על פעולת היווצרות התמונה הראשונית בעין.

בני אדם[עריכת קוד מקור | עריכה]

שעון ביולוגי[עריכת קוד מקור | עריכה]

אצל בני האדם, מיוצר המלטונין בבלוטת האצטרובל, בלוטה אנדוקרינית קטנה[16] הממוקמת במרכזו של המוח אך מחוץ למחסום הדם-מוח. אות המלטונין מהווה חלק מהמערכת המווסתת את מחזור העירות-שינה בצורה כימית תוך גרימת תחושת נמנום והורדת טמפרטורת הגוף, אולם זוהי מערכת העצבים המרכזית (בעיקר הגרעין הסופרכאיזמטי)[16] אשר מפקחת על המחזור היומי במרבית המרכיבים של המערכות האנדוקריניות והפאראקריניות[17][18] ולא אות המלטונין.

בקרב בני האדם, 90% מהמלטונין עובר תהליך מטבולי מהיר בכבד, כאשר כמות קטנה מופרשת בשתן[19] וכמות קטנה נמצאת ברוק.

רמות המלטונין בקרב פעוטות מתייצבות כשלושה חודשים לאחר הלידה, כאשר הרמות הגבוהות ביותר נמדדו בין חצות לשעה 8:00 בבוקר.[20]

כאשר ילדים הופכים לבני נוער, זמן שחרור המלטונין מתעכב וגורם לכך שזמן השינה והעירות מתאחרים.[21]

כמות המלטונין המופקת בבלוטת האצטרובל פוחתת ככל שהאדם מתבגר.[22]

תלות באור[עריכת קוד מקור | עריכה]

ייצור המלטונין באמצעות בלוטת האצטרובל מעוכב כאשר אור נקלט ברשתית העין, ומתאפשר בעת חשיכה. התחלת הייצור בכל ערב נקראת הופעת מלטונין באור עמום (DLMO).

מדובר בעיקר באור הכחול, בטווח אורכי הגל 460 עד 480 ננומטר, אשר מעכב את ייצור המלטונין[23], ביחס לעוצמה ולמשך החשיפה. בעבר, בני אדם שחיו באקלים מתון היו חשופים למעט שעות אור (כחול) במהלך החורף; כאשר אש סיפקה בעיקר אור צהוב. נורות הליבון בהן נעשה שימוש נרחב במהלך המאה ה-20 הפיקו יחסית מעט אור כחול.[24] הרכבת משקפיים אשר חוסמים אור כחול בשעות הקודמות לשינה, עשויות להפחית את אובדן המלטונין. שימוש במשקפיים מסוג זה הוצעו בעבר כפתרון להקדמת שעת השינה מאחר ומלטונין משרה שינה.[25]

נוגד חמצון[עריכת קוד מקור | עריכה]

מעבר להיותו מכוון השעון הביולוגי, מלטונין הוא גם נוגד חמצון עוצמתי ורחב טווח.[26] בצורות חיים רבות אחרות, זהו תפקידו היחידי.[27] מלטונין הוא נוגד חמצון אשר יכול לחדור בקלות את ממברנת התא ואת מחסום הדם-מוח.[28] מלטונין פועל בשיתוף עם נוגדי חמצון אחרים על מנת לשפר את יעילותם.[29] הוכח כי מלטונין פעיל פי שניים מויטמין E, והסברה היא כי הוא נוגד החמצון הליפופילי היעיל ביותר.[30] גם תוצרי הפירוק של מלטונין פועלים כנוגדי חמצון.

בהשוואה לנוגדי חמצון סינתטיים המגינים על המיטוכונדריה, נמצא כי מלטונין מהווה מגן טוב יותר כנגד עקה חמצונית מיטוכונדריאלית.[31]

מערכת חיסונית[עריכת קוד מקור | עריכה]

אמנם ידוע כי למלטונין יש אינטראקציות עם מערכת החיסון,[32] פרטי האינטראקציות אינם ידועים. אפקט אנטי-דלקתי הינו הרלוונטי והמתועד ביותר בספרות.[33] נערכו מספר ניסויים על מנת להעריך את היעילות של מלטונין בטיפול במחלות. מרבית המידע הקיים מבוסס על מחקרים קליניים קטנים שלא הושלמו. סבור כי כל אפקט חיסוני חיובי הוא תוצאה של זיקה גבוהה של מלטונין לקולטנים אנטי-דלקתיים (MT1, MT2) הבאים לידי ביטוי בתאי מערכת החיסון. מחקרים נוספים הראו כי מלטונין עשוי להיות יעיל בטיפול במחלות זיהומיות[34] כולל נגיפים, כגון HIV וזיהום חיידקי, ופוטנציאל לטיפול בסרטן.[35]

בחולי דלקת מפרקים שיגרונית, נמצא כי ייצור המלטונין מוגבר בהשוואה לאנשים בריאים בגילאים זהים.[36]

חלומות[עריכת קוד מקור | עריכה]

מספר מטופלים במלטונין דיווחו על עלייה בכמות החלומות המוחשיים במהלך השינה. מינונים גבוהים של מלטונין (50 מ"ג) הגבירו משמעותית את שנת החלום בקרב אנשים שסובלים או שאינם סובלים מנרקולפסיה.

אוטיזם[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחקרים גנטיים גילו קשר בין השעון הביולוגי, ובעיקר נתיב ייצור המלטונין, לבין ASD.[37] ישנן ראיות שהולכות ומצטברות לכך שהפרעות שינה בילדים הסובלים מ-ASD קשורות לשיבוש במנגנון הפרשת המלטונין. כמו כן, ידוע כי ילדים בעלי חריגות התפתחותיות נוטים לסבול מבעיות תזמון או הפרשה של מלטונין ולכן טיפול באמצעות תחליפים עשויים להימצא כמועיל לפתרון הבעיה. טיפול באמצעות מלטונין בהפרעות שינה שבבסיסן חריגות התפתחותיות, הראה יחס תגובה חיובי של כ-70%.[38][39] בקרב ילדים אלו נראה כי למלטונין בשחרור ממושך ישנו יתרון על פני הכנה רוקחית של מלטונין בשחרור מהיר עבור מטופלים החווים הפרעות ברצף השינה, שכן הוא מקצר את משך זמן ההירדמות ומשפר את משך זמן השינה.[39][40]

סוכרת[עריכת קוד מקור | עריכה]

פולימורפיזם של נוקלאוטיד יחיד (SNP) של קולטן המלטונין האנושי MT2 נקשר להעלאת הסיכון לפתח סוכרת מסוג 2. יתרה מזאת, נשים עם רמות הפרשת מלטונין נמוכות נמצאו כבעלות סיכוי גבוה יותר לפתח סוכרת מסוג 2 לעומת נשים עם רמות מלטונין גבוהות.[41]

רפואת ילדים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מספר מחקרים הראו כי מלטונין יעיל ובטוח גם בקרב ילדים. במחקר שהתבצע בילדים בעלי הפרעות נוירו-התפתחותיות, נמצא כי מתן מלטונין בשחרור ממושך (סירקדין) קיצר את משך זמן ההירדמות ושיפר משמעותית את איכות השינה, ללא כל בעיות בטיחות משמעותיות.[42]

היבטים רפואיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

המלטונין מבוקש בעיקר כתרופה להשראת שינה. למלטונין בשחרור מהיר יש ערך בעיקר כדי למנוע הפרעות שינה שנגרמות בגלל יעפת (jet lag). המלטונין משמש בעיקר לטיפול בתסמונת פאזת השינה הדחויה, שמקורה הוא שעון ביולוגי דחוי.

מחקרים רבים שנעשו במלטונין בשחרור ממושך הראו כי הוא יעיל בטיפול בנדודי שינה[43][44][45].

מלטונין נחקר כטיפול אפשרי לרפלוקס קיבתי ושטי (GERD),[46] סרטן, בעיות במערכת החיסון, מחלות לב וכלי דם, דיכאון, דיכאון עונתי (SAD), הפרעות שינה ונדודי שינה במבוגרים.[47][48][49]

בשנת 2008 אושרה לשימוש תרופת המרשם סירקדין (Circadin), מלטונין בשחרור ממושך, בישראל, אירופה וארצות שונות מסביב לעולם לטיפול בנדודי שינה עבור מטופלים בגילאי 55 ומעלה. התרופה הראתה במחקרים קליניים רבים כי היא מקצרת את משך זמן ההירדמות, ומשפרת את איכות השינה והתפקוד ביום שלמחרת. התרופה פותחה על ידי החברה הישראלית נעורים פרמצבטיות (Neurim Pharmaceuticals).

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

מאמר: האם מלטונין מספק את הסחורה?

מידע מקיף על מלטונין

אתר הבית של סירקדין - מלטונין בשחרור ממושך

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Rosamaria Caniato, Raffaella Filippini, Anna Piovan, Lucia Puricelli, Anna Borsarini, Elsa M. Cappelletti, Developments in Tryptophan and Serotonin Metabolism, Springer US, 2003, פרק Melatonin in Plants, עמ' 593-597
  2. ^ Sergio D. Paredes, Ahmet Korkmaz, Lucien C. Manchester, Dun-Xian Tan, Russel J. Reiter, Phytomelatonin: a review, Journal of Experimental Botany, 60 (1), עמ' 57-69, 2009doi: 10.1093/jxb/ern284
  3. ^ Altun A, Ugur-Altun B, Melatonin: therapeutic and clinical utilization, International Journal of Clinical Practicedoi: 10.1111%2Fj.1742-1241.2006.01191.x
  4. ^ Jean A. Boutinemail, Valérie Audinot, Gilles Ferry, Philippe Delagrange, Molecular tools to study melatonin pathways and actions, Elsevier Ltd., 2005doi: 10.1016%2Fj.tips.2005.06.006
  5. ^ Dr. Rüdiger Hardeland, Atioxidative protection by melatonin, Endocrinedoi: 10.1385/ENDO:27:2:119
  6. ^ RUSSEL J. REITER, DARIO ACUÑA-CASTROVIEJO, DUN-XIAN TAN, SUSANNE BURKHARDT, Free Radical-Mediated Molecular Damage. Mechanisms for the Protective Actions of Melatonin in the Central Nervous System, Annals of the New York Academy of Sciencesdoi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x
  7. ^ משרד הבריאות - אגף הרוקחות, סירקדין 2 מ"ג - עלון מידע
  8. ^ Lemoine P, Zisapel N, Prolonged-release formulation of melatonin (Circadin) for the treatment of insomnia, Expert Opinion Pharmacotherphydoi: 10.1517/14656566.2012.667076
  9. ^ Lyseng-Williamson KA, Melatonin prolonged release: in the treatment of insomnia in patients aged ≥55 years, Drugs Agingdoi: 10.1007/s40266-012-0018-z
  10. ^ GA Lincoln, H Andersson, A Loudon, Clock genes in calendar cells as the basis of annual timekeeping in mammals--a unifying hypothesis, Journal of Endocrinologydoi: 0.1677/joe.0.1790001
  11. ^ 11.0 11.1 Arendt J, Skene DJ, Melatonin as a chronobiotic, Sleep Medicine Reviewsdoi: 10.1016/j.smrv.2004.05.002
  12. ^ Challet E, Minireview: Entrainment of the suprachiasmatic clockwork in diurnal and nocturnal mammals, Endocrinologydoi: 10.1210/en.2007-0804
  13. ^ Maestroni GJ, The immunotherapeutic potential of melatonin, Expert Opin Investig Drugsdoi: 10.1517/13543784.10.3.467
  14. ^ Conti A, Conconi S, Hertens E, Skwarlo-Sonta K, Markowska M, Maestroni JM, Evidence for melatonin synthesis in mouse and human bone marrow cells, J Pineal Res.doi: 10.1034/j.1600-079X.2000.280401.x
  15. ^ Charanjit Kaur, Eng-Ang Ling, Antioxidants and Neuroprotection in the Adult and Developing Central Nervous System, Current Medicinal Chemistry, עמ' 3068-3080doi: 10.2174/092986708786848640
  16. ^ 16.0 16.1 RUSSEL J. REITER, Pineal Melatonin: Cell Biology of Its Synthesis and of Its Physiological Interactions, Endocrine Reviewdoi: dx.doi.org/10.1210/edrv-12-2-151
  17. ^ Richardson GS, The human circadian system in normal and disordered sleep., Journal of Clinical Psychiatry
  18. ^ Perreau-Lenz S, Pévet P, Buijs RM, Kalsbeek A, The biological clock: the bodyguard of temporal homeostasis, Chronobiology Internationaldoi: 10.1081/CBI-120027984
  19. ^ Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Vohra S, Klassen T, Melatonin for treatment of sleep disorders, Evidence Report/Technology Assessment
  20. ^ Ardura J, Gutierrez R, Andres J, Agapito T, Emergence and evolution of the circadian rhythm of melatonin in children, Hormone Researchdoi: 10.1159/000068571
  21. ^ Why Don't Teens Get Enough Sleep?
  22. ^ Sack RL, Lewy AJ, Erb DL, Vollmer WM, Singer CM, Human melatonin production decreases with age, Journal of Pineal Researchdoi: 10.1111/j.1600-079X.1986.tb00760.x
  23. ^ Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM, Byrne B, Glickman G, Gerner E, Rollag MD, Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor, Journal of Neuroscience
  24. ^ Cornell University Program of Computer Graphics, Light Source Spectra
  25. ^ Burkhart K, Phelps JR, Amber lenses to block blue light and improve sleep: a randomized trial, Chronobiology Internationaldoi: 10.3109/07420520903523719
  26. ^ Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden LR, Melatonin--a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro, Annals of the New York Academy of Sciencesdoi: 10.1111/j.1749-6632.1994.tb21831.x
  27. ^ Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ, One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?, Journal of Pineal Researchdoi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x
  28. ^ Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX, Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection, Current Neuropharmacology
  29. ^ Arnao MB, Hernández-Ruiz J, The physiological function of melatonin in plants, Plant Signaling & Behavior
  30. ^ Pieri C, Marra M, Moroni F, Recchioni R, Marcheselli F, Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E, Life Sciences
  31. ^ Lowes DA, Webster NR, Murphy MP, Galley HF, Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis, British Journal of Anaesthesia
  32. ^ Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ, A review of the multiple actions of melatonin on the immune system, Endocrine
  33. ^ Pohanka M, Impact of melatonin on immunity: a review, Central European Journal of Medicine
  34. ^ Maestroni GJ, The immunotherapeutic potential of melatonin, Expert Opinion Investigation Drugs
  35. ^ Maestroni GJ, Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer, Advances in Experimental Medicine and Biology
  36. ^ Cutolo M, Maestroni GJ, The melatonin-cytokine connection in rheumatoid arthritis, Annals of Rheumatic Diseases
  37. ^ Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Gillberg IC, Delorme R, Chabane N, Mouren-Simeoni MC, Fauchereau F, Durand CM, Chevalier F, Drouot X, Collet C, Launay JM, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T, Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders, Molecular Psychiatry
  38. ^ De Leersnyder H, Inverted rhythm of melatonin secretion in Smith-Magenis syndrome: from symptoms to treatment, Trends in Endocrinology and Metabolism
  39. ^ 39.0 39.1 Gringras P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A, Montgomery P, Whitehouse WP, Choonara I, Allport T, Edmond A, Appleton R; MENDS Study Group, Melatonin for sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial, BMJ
  40. ^ Braam W, Smits MG, Didden R, Korzilius H, Van Geijlswijk IM, Curfs LM, Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis, Developmental Medicine and Child Neurologydoi: 10.1111/j.1469-8749.2008.03244.x
  41. ^ Peschke E, Mühlbauer E, New evidence for a role of melatonin in glucose regulation, Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism
  42. ^ De Leersnyder H, Claustrat B, Munnich A, Verloes A, Circadian rhythm disorder in a rare disease: Smith-Magenis syndrome, Molecular and Cellular Endocrinology
  43. ^ Wade AG et al, Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety, BMC Med, 8, עמ' 51, 2010doi: 10.1186/1741-7015-8-51
  44. ^ Lemoine P et al, Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects, J Sleep Res, 16(4), עמ' 372-80, 2007
  45. ^ Lemoine P, Zisapel N, Prolonged-release formulation of melatonin (Circadin) for the treatment of insomnia, Expert Opin Pharmacother, 13(6), עמ' 895-905, 2012doi: 10.1517/14656566.2012.667076
  46. ^ Kandil TS, Mousa AA, El-Gendy AA, Abbas AM, The potential therapeutic effect of melatonin in Gastro-Esophageal Reflux Disease, BMC Gastroenterologydoi: 10.1186/1471-230X-10-7
  47. ^ Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trahkt I, Spence DW, Poeggeler B, Hardeland R, Cardinali DP, Melatonin and melatonergic drugs on sleep: possible mechanisms of action, International Journal of Neurosciencedoi: 10.1080/00207450802328607
  48. ^ Fornaro M, Prestia D, Colicchio S, Perugi G, A systematic, updated review on the antidepressant agomelatine focusing on its melatonergic modulation, Current Neuropharmacologydoi: 10.2174/157015910792246227
  49. ^ Turek FW, Gillette MU, Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists, Sleep Medicine


הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.