משתמש:Y. A. Reshef/טיוטה

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
פקטור נוירוטרופי מוחי (BDNF)

BDNF (גורם נוירוטרופי מוחי, Brain-derived neurotrophic factor)[עריכת קוד מקור | עריכה]
דף זה אינו ערך אנציקלופדי
דף זה הוא טיוטה של Y. A. Reshef.
דף זה אינו ערך אנציקלופדי
דף זה הוא טיוטה של Y. A. Reshef.

BDNF או גורם נוירוטרופי מוחי (באנגלית: Brain-derived neurotrophic factor) הוא חלבון המקודד על ידי הגן BDNF ושייך למשפחת הנוירוטרופינים, הכוללת בגוף האדם את גורם הגדילה העצבי (NGF), נוירוטרופין 3 (NT-3) ונוירוטרופין 4 (NT-4). BDNF הוא חלבון חשוב במגוון תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים.

מבוא[עריכת קוד מקור | עריכה]

נוירוטרופינים הם קבוצת פקטורי גדילה חשובים במערכת העצבים המרכזית (CNS). הם מזוהים עם התפתחות המוח התקינה, הומאוסטזיס ופלסטיות עצבית, ולהם תפקידים שונים במגוון מצבים פתולוגיים ומחלות.[1] קבוצת הנוירוטרופינים כוללת את פקטור הגדילה העצבי (NGF), הגורם הנוירוטרופי המוחי (BDNF), נוירוטרופין 3 (NT-3) ונוירוטרופין 4 (NT-4)[2]. מולקולות אלו בעלות רמת הומולוגיה גבוהה ודמיון בתהליך העיבוד (כל נוירוטרופין מבוטא כפרו-איזופורם לא בוגר שמבוקע לאחר מכן). [3] כל אחד מהנוירוטרופינים מכיל פרו-דומיין (Prodomain), המבוקע ליצירת איזופורם בוגר בעל יכולת קשירה לרצפטור תואם בעל זיקה גבוהה, שמתווך את הפעילות הטרופית שלו. מבין הנוירוטרופינים, BDNF משך את תשומת לב החוקרים בשל מגוון סיבות, בהן הקשר שלו למחלות ותפקידו בפלסטיות הסינפטית.[4]

ביטוי גנטי[עריכת קוד מקור | עריכה]

הגן ההומאני ל BDNF התגלה לראשונה על גבי כרומוזום 11 בשנת 1991[5]. הגן מורכב ממספר אקסונים לא מקודדים ואקסון מקודד אחד. ניסיונות מוקדמים למפות את מבנה הגן במכרסמים חשפו את הימצאותם של לפחות 9 אקסונים. המחקרים שנערכו בחנו אזורים ספציפיים במוח והתעלמו מהביטוי בפריפריה. בנוסף, הם התמקדו במכרסמים ולא באדם. כפועל יוצא, אפיון מבנה הגן ההומאני (שהתבסס על אפיון הגן במכרסמים) לקה בחסר. בנוסף, בחינת מגוון מצומצם של רקמות הביאה להזנחת האפשרות לביטוי ספציפי של תעתיקים שונים ברקמות שונות[1]. אנליזה מעמיקה של הגן ההומאני (באדם, ולא במכרסמים), שבוצעה בשנת 2007[6], גילתה כי בגן ההומאני יש 11 אקסונים שיכולים להפיק לפחות 17 תעתיקים שונים באמצעות שחבור חלופי, לפחות 2 מתוכם ייחודיים לאדם. בנוסף, התגלה כי יש לפחות 9 פרומוטורים. כל אקסון אחראי לדפוס ביטוי ספציפי וחלק מהאקסונים מכילים קודוני התחלה שיכולים להסיט את אתר תחילת התרגום על מנת לבקר את אורך פפטיד ה BDNF המתורגם.[6]

קיימות עדויות לכך שתעתיקי BDNF קצרים נשארים בגוף הנוירון בעוד תעתיקים ארוכים נשלחים לדנדריטים, שם הם חשובים למורפולוגית הדנדריטים ולתהליכי LTP. [7] בנוסף, תעתיקים ארוכים מדכאים תרגום של BDNF הן במנוחה והן בפעילות נוירונלית, בעוד תעתיקים קצרים מגיבים לפעילות נוירונלית ושומרים על תרגום פעיל על מנת לשמור על רמת BDNF בזלית .[8] גילוי נוסף היה קיום הגן antiBDNF (BDNFOS [9]) המקודד לסדרת תעתיקי antisense ל BDNF היוצרים דופלקס RNA (תצמיד של שני גדילי RNA) עם תעתיק הגן BDNF, משתיקים את תרגומו ומגבילים את זמינות ה-BDNF.[6] מדובר במנגנון בקרה לאחר שעתוק, המווסת את הפונקציונליות של ה BDNF במוח וברקמות אחרות[1].

מבנה[עריכת קוד מקור | עריכה]

החלבון BDNF (התגלה בשנת 1982 על ידי Barde ושותפיו [10]) מורכב מרצף של 247 חומצות אמינו[5] החולק כ-50% הומולוגיה עם שאר הנוירוטרופינים. בדומה לנוירוטרופינים האחרים, BDNF מתורגם כפרקורסור הדורש ביקוע כדי להפעיל את הצורה ההומוטיפית הפונקציונלית שלו. תחילה מתורגם האיזופורם preproBDNF, המבוקע ליצירת איזופורם נוסף - proBDNF. אם proBDNF אינו מבוקע ב ER (Endoplasmic reticulum) או במיקום אחר, הוא מופרש כחלבון פונקציונלי [11][12][13] הנקשר לקומפלקס הרצפטורים p75 NTR-sortilin.[14] לחלופין, proBDNF יכול לעבור ביקוע ליצירת הצורה הבוגרת mBDNF הנקשרת לרצפטור TrkB[15]. החלק שנותר מה BDNF prodomain לאחר הביקוע משמש כליגנד פונקציונלי בפני עצמו, שתפקודו משתנה בנוכחותה של המוטציה הנקודתית (SNP) Val66Met בגן BDNF.[1]

ביטויים של מספר פפטידים פונקציונליים (proBDNF, mBDNF, BDNF prodomain) בעלי תפקוד ביולוגי בלתי תלוי, מרמזת על הצורך במידור פונקציונלי שיבדיל ביניהם. קיים פפטיד סיגנל (signal peptide) בתחילת הפרקורסור, low complexity region במרכזו (ברצף ה prodomain) ודומיין ממשפחת ה NGF בסופו (ברצף ה mBDNF). שלושה רכיבים אלו מקנים יכולת הבדלה בין הפפטידים השונים .[16] בנוסף, קיימים אתרים למודיפיקציות לאחר תרגום (PTM) לאורך רצף החלבון BDNF, הכוללים אתרי N-גליקוזילציה ,[17] שיירי ציסטאין שיכולים ליצור גשרים די-סולפידיים ,[18] אתרי N-מיריסטואילציה [19] ועוד. אפשרי כי אתרים אלו בעלי תפקיד בייצוב ה prodomain בתהליך העיבוד התוך תאי והשינוע[20].

בנוסף, קיימים מספר מוטיבים המהווים אתרי עגינה לפקטורי שעתוק, מולקולות וחלבונים שונים, דוגמת אתרי קישור ל cAMP, cGMP, Casein kinase II ואתרי זרחון עבור PKC .[21] קיים אתר חיתוך המסמן את הגבול שבין ה prodomain לבין mBDNF [22] אשר יכול לקשור את האנדופרוטאז פורין (Furin), האחראי לביקוע התוך תאי ויצירת mBDNF .[23] הביקוע על ידי פורין מתרחש בטראנס-גולג'י, אך האנזים יכול להשרות ביקוע גם במקומות אחרים[24]. אפשרי כי פורין מבקע את ה prodomain במהלך הטרנספורט הוזיקולרי אל הסינפסה בדרך לשחרור ה BDNF .[25] קיימים אתרי חיתוך נוספים שיכולים להביא ליצירת איזופורם לא פונקציונלי של proBDNF (truncated proBDNF) [26] המהווה תוצר חיתוך סופי[20]. מחוץ לתא, proBDNF יכול להיות מבוקע ל mBDNF על ידי פלסמין (Plasmine, פרוטאז המופק מביקוע פלסמינוגן באמצעות tPA [27]) בעת שמשוחרר לסינפסה .[28]

תפקוד[עריכת קוד מקור | עריכה]

שינוע[עריכת קוד מקור | עריכה]

בעבודות מוקדמות, זיהו כי נוירוטרופינים נארזים ברשת הטרנס-גולג'י לתוך וזיקולות הפרשה המיועדות להפרשה קונסטיטוטיבית.[24] [29] BDNF אכן מופרש קונסטיטוטיבית, אך גם באופן מבוקר ותלוי פעילות המתואם עם הדה-פולריזציה. הפרשה מבוקרת זו משחקת תפקיד מרכזי בפסיליטציה של אדפטציות נוירונאליות בעקבות גירויים שונים .[30][31] ישנם מוטיבים האחראים לבקרת השינוע וההפרשה של BDNF באמצעות קישור פקטורים שונים. מנגנון באמצעותו מיועד BDNF להפרשה מבוקרת כולל אינטראקציה עם סורטילין (Sortilin)[32] או עם קרבוקסיפפטידאז E (Carboxypeptidase E) בצורתו הממברנלית, המשמשים רצפטורים מכווינים .[33] סורטילין היא מולקולה טרנס-ממברנלית המעבירה סיגנל למיון במערך הגולג'י-אנדוזום .[34] לאחר הקשירה, סורטילין עובר קולוקליזציה יחד עם ה-BDNF אל תוך וזיקולה לשינוע. סורטילין נקשר למוטיב ברצף ה prodomain. מוטציות נקודתיות כגון Val66Met עלולות לפגוע במוטיב זה ובכך להפריע לקשירה ולהפרשה המבוקרת של BD.NF.[32]

חלבון נוסף הקשור לקולוקליזציה ולחיתוך BDNF הוא Huntingtin associated protein 1 .[35] ה-BDNF העודף מובל לפירוק על ידי הליזוזום במסלול המתווך גם הוא על ידי סורטילין .[36] מנגנון נוסף המבקר את ההפרשה של BDNF במסלול ההולכה המבוקר הוא אינאקטיבציה באמצעות קרבוקסיפפטידאז E (גליקופרוטאין המצוי בתא בצורה מסיסה ובצורה קשורת ממברנה. [37]) במקרה של פגיעה במוטיב הקישור לקרבוקסיפפטידאז E (המצוי ברצף של mBDNF), BDNF מופרש באופן לא מבוקר במסלול הקונסטיטוטיבי (עכברי KO לקרבוקסיפפטידאז E הראו היעלמות מוחלטת של הפרשת BDNF מבוקרת תלוית פעילות) .[38] ישנה הסברה הגורסת כי סורטילין אחראי לייצוב הקיפול של mBDNF[39] בעוד קרבוקסיפפטידאז E אחראי לאריזתו הסופית ולשילוחו למסלול ההפרשה המבוקר.[2] לאחר אריזתו, רוב ה-BDNF ישלח בטרנספורט אנטרוגרדי אל האקסון, שם יאוחסן בווזיקולות פרה סינפטיות (Dense core vasicles) עד להפרשה.[39] [40] חלק מה BDNF ישלח בטרנספורט רטרוגרדי אל המדורים הדנדריטיים, שם יכול להצטבר בטרמינלים הדנדריטיים .[41][42]

מנגנון הפעולה[עריכת קוד מקור | עריכה]

proBDNF והרצפטור p75 NTR (Pan 75 Neurotrophin receptor)[עריכת קוד מקור | עריכה]

בשנת 1973 [43] הוגדר הרצפטור p75 NTR כרצפטור ל-NGF (Nerve growth factor) בעל זיקה נמוכה .[44] אולם, לאחר שהתגלה כי כל הנוירוטרופינים יכולים להקשר לרצפטור זה, הוא הוגדר כרצפטור בעל אפיניות נמוכה לנוירוטרופינים ופקטורי גדילה (Low affinity neurotrophin growth factor receptor) ,[45] ולבסוף נקרא p75 NTR.[46] החלבון p75 NTR הוא חלבון טרנס ממברנלי (type 1) השייך למשפחת הרצפטורים ל-TNF.[47] על אף שבהתחלה לא נחשב כרצפטור המעביר סיגנל בהיעדר דומיין קטליטי, נצפה כי בחלקו החוץ תאי יש מוטיב קישור הדומה לזה הקיים בחברי משפחת הרצפטורים ל TNF[46][47],[48] כמו גם type II death domain תוך תאי. [49][50] מוטיבים אלו תומכי בכך של- p75 NTR יש יכולת להעברת סיגנל פנימי.[46]

Type II death domain מעורב במסלול ה NF-kB.[50] דומיין זה ממוקם סמוך לממברנה, בתוך התא, והוא מתווך אינטראקציות עם מגוון אלמנטים במורד הזרם .[51] אם כך (בניגוד להשערה מוקדמת[46]) לא סביר כי p75 NTR יעביר סיגנל למוות תאי במסלול הדומה למשפחת הרצפטורים ל-TNF, אולם ייתכן שיצור אינטראקציות עם שליחים שניוניים השותפים במסלול ה-TNF.[47] בנוסף, p75 NTR מגיב עם ליגנדים נוספים, כגון β-amyloid [52][53] ו- myelin-associated glycoprotein [54][55] ויוצר קומפלקסים עם רצפטורים נוספים כגון סורטילין[14] והרצפטור nogo-66 [56][57] ליצירת שלל מופעים פונקציונליים שאינם כוללים רק אפופטוזיס, אלא גם נסיגה של חרוט הגדילה (growth cone retraction) ,[58] רגולציה של מחזור התא [59] ונוירוגנזה .[60][61][62] ייתכן כי תפקודים אלו תלויים בשלב ההתפתחותי[46][63] בעיבוד אינטרה-ממברנלי [64][65][66] ובמודיפיקציות שלאחר תרגום[47], וכי הם משפעים על קשירת הנוירוטרופינים.[1]

בשנת 2001 הוכח כי פרו-נוירוטרופינים (דוגמת proBDNF) מופרשים בפועל, וכאשר אינם מבוקעים יכולים להקשר כליגנדים באפיוניות גבוהה ל p75 NTR ולבקר את ההישרדות התאית.[12] עם זאת, עם הפרשת proBDNF בצורתו הלא מבוקעת למרחב הסינפטי, הוא חשוף לביקוע פרוטאוליטי מהיר וכמותו במרווח הסינפטי כמעט אפסית במצב הפיזיולוגי התקין .[67] הביקוע מתרחש באופן מהיר במיוחד בעת פעילות עצבית מוגברת.[68] אם proBDNF לא מבוקע עם שחרורו, הוא נקשר לקומפלקס ה p75 NTR-sortilin, משרה אפופטוזיס[14] ומתווך LTD (long term depression) בהיפוקמפוס.[69] השראת האפופטוזיס על ידי proBDNF תלויה בקישור הספציפי שלו לקומפלקס ה p75 NTR – sortilin, ויכולה להיחסם ביעילות על ידי עיכוב הסורטילין.[14] השפעתו של proBDNF על פיזיולוגית ההיפוקמפוס מתווכת באמצעות תת-היחידה 2B של הרצפטור NMDA (N-methyl-D-aspartate).[69]

יש גורמים שונים המעורבים בפעילותו של p75 NTR, ביניהם מסלול הJNK[70],[71][72] NF-kB [73][70] ו- RhoA [74][75][76] המתווכים על ידי חלבוני תיווך ספציפיים כגון Neurotrophin receptor interacting MAGE homologue [77][78] ו- Neurotrophin associated cell death executor (79) .[79] בנוסף ליכולתו להקשר ל p75 NTR, proBDNF יכול להקשר גם לרצפטור TrkB (באופיניות נמוכה מזו של mBDNF) ולעורר פעילויות נוירוטרופיות פרוטוטיפיות כגון אקטיבציה של קסקדת ERK1/2 ,[80] אך פונקציה זו זניחה ביחס לתפקידו של proBDNF בקישור ל p75 NTR – sortilin.[1]

mBDNF והרצפטור TrkB (Tropomyosin receptor kinase B)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הרצפטור TrkB המקודד על ידי הגן NTRK2 יכול להתבטא בשלוש צורות: רצפטור באורך מלא (fl. TrkB) ושתי צורות קטומות (tr. TrkB)[1]. בשנת 1989 התגלה[81], TrkB מורכב מרצף של 821 חומצות אמינו המכיל פפטיד סיגנל (signal peptide), שני אזורים עשירים בציסטאין, מוטיב עשיר בלאוצין, שני מוטיבים מסוג Immunoglobulin like C2 type ודומיין טירוזין קינאז קנוני הדרוש להשראת הולכת הסיגנל[15][81][82]. כשנה לאחר התגלית התגלו איזופורמים נוספים של הרצפטור הקטום[83][84] שהם תוצאה של שחבור חלופי של הגן NTRK2, בהם הוסר דומיין הטירוזין קינאז. באדם ניתן למצוא את האיזופורמים tr. TrkB1 ו- tr. TrkB-Sch, השונים ביניהם ברצף חומצות האמינו בקצה ה-C טרמינלי[83].

בעוד tr. TrkB1 הוא איזופורם שאינו מעביר סיגנל ,[85][86] ישנן ראיות כי הוא משחק תפקיד כמולקולת אדהזיה תאית (cell adhesion molecule)[82]. בנוסף, נצפה כי tr. TrkB מעורר פעילויות ביולוגיות שונות, כגון שחרור מטבוליטים,[87] אינטרנליזציה של BDNF,[88] Neurite outgrowth ,[89][90] remodeling של שלד התא באסטרוציטים [91] ורגולציה של מסלול ה Rho GTPase .[92] האיזופורם TrkB-Sch ככל הנראה מעורר גם הוא השפעות ביולוגיות שונות (לא ספציפיות) .[93] בשנת 1991 הוכח כי TrkB הוא רצפטור המטרה העיקרי עבור mBDNF .[94][95] לאחר קשירת mBDNF, fl. TrkB עובר דימריזציה ואוטופוספורילציה במספר שיירי טירוזין בדומיין הטירוזין קינאז הממוקם בתוך התא, בסמוך לממברנה[15]. הזרחון יוזם הולכת סיגנל דרך מסלולי ה-MAPK ,[96] ה- PI3K [97] וה-PLCγ[98]. קסקדות הולכת סיגנל אלו מעוררות בעיקר באמצעות פוספורילציה של שני שיירי טירוזין ספציפיים בדומיין הטירוזין קינאז (TrkBY816, 515). פגיעה בשייר הטירוזין TrkBY816 תביא לפגיעה במסלול ה-PLCγ ,[99] בעוד פגיעה בשייר הטירוזין TrkBY515 תביא לפגיעה במסלולי ה- MAPK וה-PI3K שתביא להפרעה בתפקודים שונים, כגון שרידות וגדילת התא .[100]

ביטויו של p75 NTR קשור באופן הדוק בביטויו של TrkB[101]. רוב הנוירונים מבטאים את שני הרצפטורים יחד. משמעות הדבר היא ש BDNF אינו פועל באופן ספציפי על נוירונים מסוימים (אפשרי כי הסיגנלים המושרים על ידי BDNF מווסתים ברמה הנוירונלית) .[102] בעוד הרצפטורים TrkA ו- TrkC יכולים להשרות אפופטוזיס באופן ישיר, TrkB לא מסוגל להשרות מוות תאי. הדבר יכול להסביר מדוע TrkB ו- p75 NTR נוטים להיות מבוטאים במקביל על פני התא, אחרת הרצפטור לא יוכל לתווך מוות תאי .[103] הסבר אפשרי נוסף, הוא ש p75 NTR משחק תפקיד בקביעת ספציפיות הליגנד של נוירוטרופינים ואת אפיניות הקישור שלהם.[46] [104]הוכחה לטיעון זה, היא ש BDNF, NT-3 ו- NT-4 יכולים להקשר ל TrkB לבדו, אך כאשר הוא מבוטא יחד עם p75 NTR הליגנד היחיד שיכול להשרות סיגנל בקישור ל TrkB הוא BDNF[101]. תופעה דומה נצפתה גם בקישור NGF ו- NT-3 לרצפטור TrkA, כך שכאשר p75 NTR מבוטא יחד עם TrkA רק NGF יצליח להשרות פעילות ביולוגית [105] (ביטוי במקביל של TrkA ו- p75 NTR מעודד שרידות של נוירונים סימפתטיים [106]). אם כך, הפונקציונליות של mBDNF בעת הקישור לרצפטור TrkB נסמכת על ביטוי במקביל של p75 NTR, אשר מלבד פעילותו הביולוגית בעת קשירת proBDNF משחק תפקיד בהומיאוסטזיס של נוירוטרופינים בוגרים במוח.[1]

BDNF prodomain[עריכת קוד מקור | עריכה]

נוסף על proBDNF ו- mBDNF, התגלה כי גם ה-prodomain של BDNF (החלק שנותר מ-proBDNF לאחר חיתוכו ליצירת mBDNF) משמש כליגנד פונקציונלי בעצמו.[107][108][109] בעבר סברו כי פפטיד זה, הנותר לאחר הביקוע, עובר דגרדציה. אולם, במקרים מסוימים יכול הפפטיד לעבור הפרשה תלוית פעילות (בדומה ל-mBDNF)[110] במהלך דה-פולריזציה[107] להשראת תפקוד ביולוגי שאינו תלוי ברכיבי ה-BDNF האחרים.[107][108][109] ככל הנראה, BDNF prodomain נקשר אל הרצפטור המקושר לסורטילין SorCS2[110], ובכך גורם למודולציה של LTD בהיפוקמפוס[111] ומשפיע על צפיפות הספיינים (Spines) בהיפוקמפוס.[107] בדומה ל- mBDNF, ה-prodomain הוא בעל תפקיד חיוני במודולציה של המבנה והפונקציונליות הסינפטית, אך בניגוד ל-mBDNF (שהוא בעל פעילות טרופית) פעילותו דומה יותר לזו של proBDNF.[1] רוב הווריאנטים המקודדים לגן BDNF ממוקמים על גבי רצף ה-prodomain[1]. בהתאם, חל שינוי בפונקציונליות של ה-prodomain בנוכחות הווריאנט Val66Met.[108][110][111] בווריאנט Val66Met נוצר אתר קישור ל-SorCS2 ברצף ה-prodomain.[110] בנוסף, חל שינוי במסלולי המודולציה המשפיעים על החוזק הסינפטי ובפיזיולוגיה הסינפטית כתלות בהופעת הווריאנט Val66Met.[108]

פולימורפיזם ווריאנטים גנטיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

וריאנטים גנטיים רבים תוארו במערכת ה BDNF-TrkB. רוב הווריאנטים נמצאים באזור הלא מקודד, דבר המקשה על הערכת ההשפעה הפונקציונלית של הווריאנט, אך אין זה נכון להניח כי לווריאנטים לא מקודדים אלו אין השפעה פונקציונלית. כך לדוגמה, הווריאנט הלא מקודד rs12291063 המפריע לפעילות ה BDNF בהיפוקמפוס ומקושר להשמנת יתר .[112] עם זאת, רק מעט וריאנטים מקודדים ל BDNF תוארו, והם כוללים את Thr2Ile (rs8192466), Val66Met (rs6265), Gln75His (rs1048218), Arg125Met (rs1048220), Arg127Leu (rs1048221) וכו'. כל אלו ממוקמים ברצף ה prodomain של BDNF.[4][1]

ווריאנט ה-BDNF Val66Met מאופיין בהתמרה בין חומצות האמינו ואלין ומתיונין בקודון 66 ברצף ה prodomain[4], הגורמת לפגיעה באתר הקישור לסורטילין ומפריעה לשינוע התוך תאי שלו וכן לשחרור תלוי הפעילות של BDNF.[113] בנוסף, SNP (single nucleotide polymorphism) זה פוגע בקשירת החלבון טרנסלין (Translin) למולקולת ה mRNA של BDNF וגורם להפרעה טרום תרגומית ליצירת תעתיקי ה-BDNF האנדוגני המיועדים להגיע לדנדריטים .[114] קיימים פנוטיפים שונים המקושרים עם Val66Met, הכוללים מצבים פסיכיאטריים שונים כגון סכיזופרניה[4][113][115] (ניתן לראות פנוטיפ דומה במודלים אנימליים רלוונטיים [116][117]). הפנוטיפ העיקרי המזוהה עם פולימורפיזם זה הוא הפרעה בתפקוד ההיפוקמפוס בה קיים ביטוי BDNF גבוהה[1].

הפרעות בזיכרון האפיזודי (episodic memory) היו הפנוטיפ הראשון שיוחס לבעלי Val66Met ביחס לאדם בריא.[118] בנוסף, דווח על ירידה בזרימת הדם ההיפוקמפלית בבעלי Val66Met במהלך מטלות זיכרון, ונצפה כי ישנה ירידה בנפח ההיפוקמפוס (ממצא שנוי במחלוקת) ופגיעה בזיכרון המרחבי.[119][120][121] ייתכן כי פולימורפיזם זה משפיע על תגובות תלויות סטרס עקב השפעה על ביטוי הרצפטורים לגלוקוקורטיקואידים (GR) במהלך ההתפתחות (נצפה במודל עכברי)[115]. הוצעו מספר הסברים לפגיעה בנפח ובתפקוד ההיפוקמפלי, כגון הפרעה לנוירוגנזה [122] וליכולת של הדנדריטים היוצאים מההיפוקמפוס למלא את השדה המקומי המיועד להם.[123] ככל הנראה, פנוטיפים מורפולוגיים אלו לא נגרמים כתוצאה מהבדלים במספר התאים ובגודל הסומה[123]. ייתכן כי תופעות היפוקמפליות אלו מושפעות ממגוון שינויים במוח הנובעים מחוסר כרוני ב BDNF ומהפרשת ה BDNF תלויות הפעילות הלקויה הלוקחת חלק בתהליך ה re-modeling.[1]

BDNF ו-LTP (Long term potentiation)[עריכת קוד מקור | עריכה]

LTP (Long Term Potentiation)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הרעיון של פלסטיות סינפטית הועלה לראשונה על ידי Hebb בשנת 1949, כאשר הוא הציע כי חוויה מסוימת יכולה לגרום לסינפסות להעדיף מסלולים מסוימים ולהחליש מסלולים אחרים. התיאוריה של Hebb גרסה כי "תאים שיורים יחד, מחווטים יחד" (" Cells that fire together, wire together ") .[124] מאז, הושקעו מאמצים רבים בהבנת המנגנונים התורמים לחיזוק הסינפטי[125]. התיאור הראשון של LTP פורסם בשנת 1973 על ידי Bliss and Lomo, שדיווחו שסדרה של גירויים בתדר גבוה (HFS) בארנב גרמו לעלייה ביעילות ההולכה הסינפטית של מסלול מסוים .[126] בתמיכת מחקרים נוספים הועלתה ההשערה כי אפשרי ש-LTP הוא המנגנון התאי העומד בבסיס יצירת הזיכרון[125]. LTP מאופיין בשלוש תכונות בסיסיות: הראשונה היא קיום סף גירוי מסוים שיש לעבור על מנת ליצור LTP (קואופרטיביות של מספר גירויים מביאה למעבר הסף). השנייה היא האסוציאטיביות של LTP (גירוי חלש יכול להביא לעירור של גירויים שונים המקושרים אליו). השלישית, היא ספציפיות (ההפעלה ספציפית לגירוי מסוים, והמסלול לא יכול להיות מופעל על ידי גירויים אחרים) .[127] LTP מחולק לשלושה שלבים: 1) short term potentiation (פוטנציאציה לטווח הקצר) 2) early LTP (E-LTP) (LTP מוקדם) 3) late LTP (L-LTP) (LTP מאוחר). פוטנציאציה לטווח קצר ו- E-LTP חולפות ודורשות מודיפיקציות של חלבונים קיימים, בעוד ב- L-LTP מתרחשים שינויים ברמת ביטוי הגנים וסינתזת חלבונים de novo הנמשכים שעות עד ימים.[128][129] E-LTP מעוררת בעקבות שטף של יוני סידן, המתווך באמצעות הרצפטור NMDAR בנוירון הפוסט סינפטי (פעילותו של NMDAR חיונית לקיום E-LTP, כמו גם הדה-פולריזציה שתגיע בעקבותיו)[130]. עקב כך, מופעלים אנזימים ומסלולים שונים המביאים להשראת E-LTP. L-LTP מתרחשת לאחר מכן, והיא תלויה בסינתזת חלבונים באזור הדנדריטי.[128][130] [131]

פעילות ה-BDNF בתהליך ה-LTP ובפלסטיות הסינפטית[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימות ראיות רבות לכך ש-BDNF הוא בעל תפקיד חיוני לפלסטיות הסינפטית בהיפוקמפוס. במחקרים שונים נצפתה עלייה בביטוי תעתיקי ה-BDNF בזמן ובאזור בהיפוקמפוס בו התרחש LTP .[132] מחקרים נוספים הראו, כי בעכברי KO (Knockout) ל-BDNF נצפתה פגיעה ב-LTP [133][134], כמו כן ביטוי מחדש [135] או מתן של BDNF אקסוגני[134] שחזרה את התפקוד התקין. בנוסף נצפה כי שימוש בנוגדנים או extracellular scavengers שונים מנעו אקטיבציה של הרצפטור TrkB ופגעו בתהליך ה-LTP.[136] קיימת תלות של התרחשות ה-LTP בהפעלת מסלול ה BDNF-TrkB באותו הזמן [137][138][139]. בנוסף, דווח כי הליגנדים האחרים של הרצפטור TrkB אינם מעורבים בתהליך.[139] עם זאת, התזמון הקריטי של הפעלת המסלול בזמן LTPהוא משתנה כתלות באזור ובסינפסות המעורבות[140]. כך לדוגמה, יש צורך בהפעלת המסלול עד 60 דקות לאחר אינדוקציית ה-LTP באזור מסוים[138], אך קונסולידציה של LTP (תהליך הקיבוע) באזור אחר דורשת הפעלה שיכולה להגיע לשעות[140]. בעבודות נוספות דווח כי מתן ישיר של BDNF אקסוגני לאזורים שונים הביא להפעלת מסלולים שונים ולביטוי חלבונים החיוניים לתהליך ה-LTP [141][142] וכי KO ל-BDNF באותם האזורים הביא לפגיעה ב-LTP .[143]

שחרורו ופעילותו של BDNF הם חלק אינהרנטי מתהליך ה-LTP, המושפע מהנסיבות השונות (זמן ומקום ההתרחשות, הסינפסות המעורבות) בהן מתרחש התהליך .[144] BDNF יכול להיות בעל תפקיד ישיר או עקיף בתהליך ה-LTP[145].[146] לדוגמה, תפקיד פאסיבי יכול להיות כזה שיגרום לסינפסות שונות לעבור LTP, אך לא ישתתף באופן פעיל בתהליך עצמו, כגון הפרשת BDNF החשובה לאחזקה של מאגר וזיקולות מוכנות לשחרור המכילות נוירוטרנסמיטורים החיוניים ל-LTP שיכולות להיות מגויסות בעת הצורך לאינדוקציית LTP[136]. מנגד, תפקיד אקטיבי יהיה מעורב באופן ישיר ביצירת ה-LTP, כגון השראה של ביטוי חלבונים החיוניים ל-LTP[145].[147]

השפעתו הפרה-סינפטית של BDNF אקסוגני על עידוד שחרור נוירוטרנסמיטרים תוארה לראשונה בשנת 1993 (תוארה בצומת עצב-שריר בצפרדע ה-Xenopus) .[148] מאז הצטברו ראיות רבות לכך ש-BDNF מווסת את היעילות של שחרור הגלוטמט הוזיקולרי בסינפסות יונקים, ובפרט בהיפוקמפוס .[149] פעילות פרה-סינפטית דומה דווחה לגבי BDNF אנדוגני .[150][151] ייתכן כי המנגנונים המולקולאריים העומדים בבסיס פעילות זו כוללים זרחון חלבונים המווסת את זמינות הוזיקולות לשחרור מהטרמינל הפרה-סינפטי ,[152] נוסף על גיוס קומפלקסי מנוע (Motor complexes) המניעים את הוזיקולות לאורכו של שלד האקטין .[153] פעילותו הפוסט סינפטית של BDNF מיוחסת בעיקר ליכולתו לווסת את פעילותם של הרצפטורים לגלוטמט. BDNF מגביר את השינוע של הרצפטור AMPAR אל הסינפסה (נצפה בחתכי רקמת היפוקמפוס ובתרבית נוירונים היפוקמפליים) .[154][155] בנוסף, נצפה כי BDNF מווסת את השינוע, מצב הזרחון, והסתברות הפתיחה של הרצפטור NMDAR, על מנת לווסת את התקשורת הסינפטית בהיפוקמפוס .[156][157]

השפעת BDNF על המבנה הסינפטי בתהליך ה-LTP[עריכת קוד מקור | עריכה]

תהליך ה-LTP מלווה בשינויים תלויי פעילות במבנה הסינפסות, המערבים בדרך כלל עלייה במספר ובנפח הספיינים הדנדריטיים.[158] ייתכן, כי מודיפיקציות מבניות אלו תומכות בשינויים ברמות הרצפטורים לגלוטמט ומולקולות הסיגנל, וכפועל יוצא גם בחוזק הסינפטי. תפקידו של ה-BDNF בשינויים מבניים אלו תועד בעבודות רבות, והוא מתרחש ברמות שונות. BDNF מגביר את ההסתעפות והגדילה העצבית בנוירונים מתפתחים, בעוד בנוירונים בוגרים הוא מבקר את צפיפות ומורפולוגית הספיינים. [159][160] במתן BDNF אקסוגני נצפתה עלייה בצפיפות הספיינים בנוירונים באזורים שונים בהיפותלמוס במנגנונים המיוחסים ל BDNF .[161][162] תפקידו של ה-BDNF האנדוגני נחקר גם הוא באמצעים שונים, ונצפה כי הוא מביא בין היתר לשינויים מורפולוגיים שונים הקשורים במסלול ה- BDNF-TrkB .[163] ייתכן שפעילותו המבנית של BDNF קשורה ליכולתו לעורר סינתזה מקומית של חלבונים המקושרים לשלד התא .[164][165] שלל ממצאים אלו מרמזים על כך שפעילותו של ה-BDNF מתבצעת הן במישור של שלד התא והן במישור התרגום על מנת לתווך את השינויים הסינפטיים המבניים התומכים בשינויים ארוכי הטווח ביעילות הסינפטית.[125]

BDNF ונוירוגנזה[עריכת קוד מקור | עריכה]

פעילותו של BDNF במוח הבוגר אינה מוגבלת למודיפיקציה של סינפסות בוגרות. באזור ה-Dentate gyrus (DG) (הנמצא בהיפוקמפוס), מתרחשת יצירה של נוירונים פונקציונליים חדשים מתא אב (Progenitor) נוירונלי בוגר במהלך החיים, יכולת חיונית לתהליכי הלמידה ויצירת הזיכרון .[166] נצפה כי BDNF מעודד את הפרוליפרציה של תאי האב הנוירונליים (NPC – Neural progenitor cells) ומקדם את ההישרדות ארוכת הטווח של השושלת שלהם[167].[168][169][170] בנוסף דווח כי עירוי תוך-היפוקמפלי של BDNF, כמו גם זריקות פריפריאליות של BDNF, הביאו לסטימולציה של נוירוגנזה[167][171][172] וכי עיכוב סינתזת חלבונים המקושרים לפעילות ה-BDNF הביא לעיכוב תהליך ה-LTP על השפעותיו הפרו-נוירוגניות.[125]

p75 NTR ו-LTD (Long term depression)[עריכת קוד מקור | עריכה]

קיימת השפעה מנוגדת של הרצפטורים TrkB ו-p75 NTR, לדוגמה בפלסטיות הסינפטית של הנוירונים ההיפוקמפליים.[125] בניגוד להשפעתו של מסלול ה-TrkB-BDNF הכוללת עידוד של הבשלת הספיינים הדנדריטיים[160], ביטוי יתר של p75 NTR נמצאה כגורמת לירידה במורכבות ובמספר הספיינים בנוירונים הפירמידליים בהיפוקמפוס[173]. בהתאם, עכברי KO ל-p75 NTR מאופיינים בעלייה בצפיפות ובמורכבות הספיינים הדנדריטיים בהשוואה לעכברי WT[173]. בנוסף, עכברי KO ל- p75 NTR הראו פגיעה בתהליך ה-LTD (Long Term Depression, תהליך בעל אופי הפוך ל-LTP המביא להפחתת ההפעלה של מסלולים סינפטיים מסוימים בעקבות גירוי בתדר נמוך באסוציאציה מסוימת) בהיפוקמפוס בתגובה לגירוי בתדר נמוך (LFS) באזורים מסוימים. בנוסף, נצפה שינוי בביטוי תת-יחידות שונות של הרצפטור AMPAR המעורב בתהליך. כל אלו לא השפיעו על תהליך ה-LTP .[174]

בעת השראת LTD באמצעות אינקובציה עם DHPG (אגוניסט מטבוטרופי לרצפטור לגלוטמט) התרחש תיווך באמצעות p75 NTR.[175][176] ממצאים אלו תומכים בכך, שעיכוב של p75 NTR בזמן האינקובציה עם DHPG תעודד זרחון של הרצפטור TrkB (ואת פעילותו) ותביא להשראת LTP, דבר המעלה את האפשרות כי אקטיבציה של p75 NTR תעמעם את פעילותו של מסלול ה-TrkB-BDNF.[175] בהתאם, סטימולציה באמצעות pro-BDNF השרתה LTD אשר עורר באמצעות LFS, במנגנון המתווך על ידי p75 NTR והרצפטור NMDAR[69]. אפקט זה של proBDNF יכול לנבוע משינוי בשינוע או באנדוציטוזה של תת-יחידות מסוימות של הרצפטור NMDAR, אשר נצפה כי תפקודן בהיפוקמפוס נפגע בעכברי KO ל- p75 NTR[68]. המחקרים שבוצעו לא עסקו ב-proBDNF שבוטא תחת פרומוטור אנדוגני, ואפשרי שפעילותו תהיה שונה[125]. פגיעה בייצור/ביטוי proBDNF בהיפוקמפוס תביא לפגיעה בתקשורת הסינפטית הבזאלית ובתהליך ה-LTD .[177] ה-proBDNF משחק תפקיד ברגולציה של מבנה ההיפוקמפוס, ההולכה הסינפטית והפלסטיות.[125]

BDNF prodomain מתווך LTD בהיפוקמפוס באמצעות מנגנון המתווך על ידי הרצפטור NMDAR ו-p75 NTR. אינקובציה של נוירונים היפוקמפליים עם prodomain הביאה לאינטרנליזציה של הרצפטור AMPAR ושל הרצפטור NMDAR במנגנון תלוי p75 NTR[111]. השפעות אלו של ה-prodomain עשויות לתרום להשראת LTD באמצעות LFS[125] ולהשליך על תפקודים קוגניטיביים שונים, כגון זיכרון אובייקט-מקום ,[178] למידה מרחבית [179][180] ועוד.

BDNF ותגובה לסטרס[עריכת קוד מקור | עריכה]

מצבי סטרס מביאים לשחרור הורמונים סטרואידים הגורמים למגוון תגובות בכל הגוף, כולל מערכת העצבים המרכזית. מבין ההורמונים הסטרואידים, גלוקוקורטיקואידים המופרשים על ידי קורטקס האדרנל הם העיקריים המעורבים בהתמודדות עם סטרס. אולם חשיפה ממושכת להורמונים אלו, כפי שניתן לראות במצבי סטרס כרוניים, עלולה להיות בעלת השפעה מזיקה על המוח ובפרט באזור ההיפוקמפוס.[125] השפעות מזיקות אלו כוללות אבדן ספיינים ואטרופיה של הדנדריטים ,[181] אבדן ומוות של נוירונים היפוקמפליים [182][183] ופגיעה בתהליך ה-LTP בהיפוקמפוס .[184] סטרס כרוני מקושר בדרך כלל עם ירידה ברמות ה-BDNF, על אף שנראה שמנגנון הבקרה במקרה זה מורכב ומושפע מאופי וחומרת הגירוי, כמו כן ישנם הבדלים באופן הבקרה בין אזורים שונים במוח והוא משתנה עם הזמן במהלך ולאחר החשיפה לסטרסור[185].

גלוקוקורטיקואידים ו-BDNF הם בעלי השפעה חזקה, הנוטה להיות מנוגדת, על מבנה ההיפוקמפוס ועל הפלסטיות התאית.[185][186][187] תופעה זו הובילה לסברה כי חלק מההשפעות הכרוניות של גלוקוקורטיקואידים עלולות לנבוע כתוצאה מירידה ברמות ובפעילות ה-BDNF.[125] ישנם מספר תימוכין לטענה זו, למשל חשיפה לדקסמטזון (Dexamethasone, גלוקוקורטיקואיד סינתטי) מדכאת את שחרור הגלוטמט המושרה על ידי BDNF בתרבית של נוירונים קורטיקליים[188]. בנוסף, קורטיקוסטרון (Corticosterone) אקסוגני פוגע בתהליך ה Paired pulse facilitation (PPF) (צורה של פלסטיות עצבית קצרת טווח) ומשתיקה LTP בהיפוקמפוס, יחד עם ירידה ברמת תעתיקי ה-BDNF[189]. קו-אפליקציה של BDNF הצליחה לשחזר באופן חלקי את הפגיעה בתהליך ה-PPF שנגרמה עקב הקורטיקוסטרון[189]. בנוסף, עירוי כרוני של BDNF הצליח להפוך נזק ל-LTP ולזיכרון הנגרם כתוצאה מחשיפה כרונית לסטרס .[190] היעדר תמיכה טרופית עלול להדגיש את האפקט המזיק של סטרס כרוני על המוח[125].

הממשק שבין גלוקוקורטיקואידים ו-BDNF יכול גם לשחק תפקיד בתגובות החריפות, המהירות והאדפטיביות לסטרס.[125] לדוגמה, הפעלה של הרצפטור לגלוקוקורטיקואידים (GR) מגייסת הפעלת מסלולי הולכת סיגנל המופעלים על ידי BDNF על מנת ליצור קונסולידציה של זיכרון פחד קונטקסטואלי [191][192]. ייתכן כי תהליכים שכאלו מתווכים על ידי הגברת הייצור, ההפרשה או העיבוד של BDNF[192] ו/או טרנס אקטיבציה של הרצפטור TrkB.[188][193] התקשורת (Cross-talk) בין גלוקוקורטיקואידים ו-BDNF נחקרה בעבודות אשר הראו כי הרצפטורים לגלוקוקורטיקואידים עצמם מהווים גם הם מטרה להולכת סיגנל מתווכת BDNF. בנוסף, נצפה כי BDNF מעודד זרחון של רצפטורים לגלוקוקורטיקואידים .[194] הממשק בין גלוקוקורטיקואידים ו-BDNF, יחד עם מולקולות נוספות[185], יכול להוות אמצעי לפסיליטציה של פלסטיות עצבית בתגובה לסטרס. עם זאת, ייתכן כי שינויים קלים בתיאום בין שני גורמים אלו עלולים להיות מעורבים בתגובות לקויות לסטרס אשר יכולות להוביל לפגיעה קוגניטיבית ולמחלה[125].

BDNF למידה וזיכרון[עריכת קוד מקור | עריכה]

BDNF ולמידה תלוית היפוקמפוס[עריכת קוד מקור | עריכה]

תהליכי זיכרון המאופיינים בשליפה (recall) מודעת מכונים זיכרון דקלרטיבי (Declarative memory), בעוד זיכרונות שנשלפים באופן שאינו מודע נחשבים לזיכרונות מרומזים (Implicit) או אסוציאטיביים. ההיפוקמפוס הוא קריטי עבור מגוון תפקודי זיכרון, כגון זיכרון מפורש (Explicit), דקלרטיבי ומרחבי (Spatial). להיפוקמפוס הדורסאלי (Dorsal Hippocampus) יוחסו תפקודים שונים, כגון קוגניציה וזיכרון מרחבי, דקלרטיבי ורגשי (Emotional), בעוד להיפוקמפוס הוונטרלי (Ventral Hippocampus) יוחסו שליטה בוויסות הרגשי, תגובה לסטרס וגם זיכרון רגשי. [195][196] באופן כללי, ההיפוקמפוס משחק תפקיד קצוב זמן בקונסולידציה (Consolidation) של זיכרונות קצרי טווח לא יציבים (לאביליים) ליצירת זיכרונות ארוכי טווח יציבים. לאחר השלמת הקונסולידציה המתווכת על ידי ההיפוקמפוס, הזיכרונות מאוחסנים בעזרת מסלולים שונים בקורטקס, ללא מעורבות משמעותית של ההיפוקמפוס .[197] אקטיבציה של מסלול ה-BDNF-TrkB נחוצה עבור הקונסולידציה של למידה תלוית היפוקמפוס, שבעקבותיה מתרחש שלב ייצוב מאוחר הנחוץ באופן ספציפי לאחזקת הזיכרון.[198][199]

BDNF וזיכרון דקלרטיבי[עריכת קוד מקור | עריכה]

BDNF מביא לפוטנציאציה מהירה של הולכה סינפטית בנוירונים ההיפוקמפליים ,[200] אפקט המתווך באמצעות מסלול ה-MAPK (MAP kinase) .[201] בהתאמה, הסרה ספציפית של BDNF מההיפוקמפוס הדורסאלי תפגע בזיכרון הדקלרטיבי המוערך באמצעות זיהוי חפצים חדשים ומבחן מבוך המים (water maze test, במכרסמים)[202]. ממצא זה עולה בקנה אחד עם הפגיעה בתהליך ה-LTP בהיפוקמפוס ובזיכרון המרחבי בעכברי KO הטרוזיגוטים ל-BDNF ולתיקון פנוטיפ זה באמצעות מתן BDNF רקומביננטי.[134] בנוסף, הזרקה חד צדדית של BDNF רקומביננטי להיפוקמפוס הביאה לשיפור הזיכרון הדקלרטיבי בעכברי WT במבחן מבוך המים .[203] מניפולציה גנטית של הגן TrkB הראתה כי עכברים המבטאים ביתר TrkB פונקציונלי באורך מלא הציגו עלייה בהפעלת מסלול ה- TrkB-PLCγ, כמו גם שיפור בזיכרון המתווך על ידי ההיפוקמפוס.[98] מאידך, הגבלה מותנית של ביטוי TrkB בעכברים בוגרים חשפה פגיעה בתהליך ה-LTP באזורים מסוימים בהיפוקמפוס כמו גם בתהליכי הזיכרון המתווכים על ידיו.[15] ממצאים אלו תומכים בהשערה לגבי תפקידו של מסלול ה- BDNF-TrkB כמרכיב חיוני בקונסולידציה ובזיכרון הדקלרטיבי.[196]

BDNF ולמידת פחד הקשרית (קונטקסטואלית)[עריכת קוד מקור | עריכה]

על אף שהאמיגדלה והקורטקס המדיאלי הפרה-פרונטאלי (mPFC) מתווכות גם הן את האחסון של זיכרון הפחד הקונטקסטואלי, האזור החיוני ביותר ברכיב הזיכרון הקונטקסטואלי של תהליך זה הנו ההיפוקמפוס[196]. בתהליך, ייצור ה-mRNA של BDNF מוגבר במהירות בהיפוקמפוס[204]. ניתן לראות שבעכברי KO הטרוזיגוטים ל-BDNF ישנה פגיעה בתהליך למידת הפחד הקונטקסטואלית, אשר משוקמת באופן חלקי על ידי מתן BDNF רקומביננטי להיפוקמפוס[204]. אפשרי כי עלייה זו ב-BDNF מקושרת עם עלייה בסיגנל של סינפסות ה-GABA המעכבות .[205] בהתאמה, עכברים המבטאים ביתר TrkB פונקציונלי באורך מלא הציגו שיפור בלמידת הפחד הקונטקסטואלית ובתהליכי ה-LTP בהיפוקמפוס[98]. הסרה של ה-BDNF מההיפוקמפוס הדורסאלי תביא לפגיעה בתהליך ההכחדה (Extinction) של הפחד, דבר העולה בקנה אחד עם הממצאים הקודמים[202].

BDNF ולמידה תלוית אמיגדלה[עריכת קוד מקור | עריכה]

האמיגדלה היא מבנה מרכזי הנחוץ לתהליך הקונסולידציה בזיכרון פחד אסוציאטיבי, על אף שהוא מבוקר על ידי מבנים אחרים כגון ההיפוקמפוס ואזורים קורטיקליים אחרים .[206] התניית פחד מרומזת (Cued-fear conditioning) באמצעות צימוד הגירוי המותנה (צליל) לגירוי הלא מותנה (שוק חשמלי ברגליים) הביא לעלייה בביטוי mRNA של BDNF ולעלייה ברמות הזרחון של TrkB באמיגדלה הבאזו-לטראלית (BLA). בנוסף, עיכוב פרמקולוגי וגנטי של TrkB חסם את רכישת הפחד, דבר המעלה את האפשרות כי אקטיבציה של TrkB היא הכרחית עבור תהליך הקונסולידציה של זיכרונות הפחד.[207] ישנה קורלציה חיובית בין ביטוי של פחד מותנה ורמת חלבון ה-BDNF באמיגדלה .[208] עכברי KO הטרוזיגוטים ל-BDNF הציגו הפחתה של כ-50% ברמת החלבון BDNF בהיפוקמפוס, באמיגדלה וב-mPFC, שלוותה בפגיעה בתהליך ההכחדה של למידת הפחד המרומז .[209] בהתאמה, BDNF או אגוניסט ל-TrkB [210] הביאו להורדת הסף עבור השראת LTP[211]. בנוגע למסלול הסיגנל באמיגדלה הנחוץ לקונסולידציה של זיכרונות פחד, תואר כי התניית פחד הביאה לאקטיבציה של TrkB באמצעות BDNF, שהביאה לאקטיבציה של מסלולי ה-MAPK וה-PI3K .[212] קסקדת הסיגנל במסלול ה-MAPK חיונית לקונסולידציה של זיכרון פחד קולי ולפלסטיות הסינפטית .[213]

BDNF מגיב עם נוירוטרנסמיטרים אחרים, כגון GABA ודופמין, במהלך הקונסולידציה של זיכרונות המתווכת על ידי האמיגדלה[196]. כך לדוגמה, רצפטורים ל-GABA עוברים רגולציה שלילית במהלך התניית פחד באמיגדלה, הצפויה לגרום להיפראקסיטביליות חולפת של הממברנה, ובכך לתרום למנגנונים התאיים של יצירת הזיכרון .[214] בנוסף, בתרבית תאי אמיגדלה נצפה כי אקטיבציה של TrkB באמצעות BDNF יכולה להגביר את האינטרנליזציה המהירה של הרצפטור GABAARa1 במנגנון המתווך באמצעות PKC .[215] דוגמה נוספת הנה הפחתת סף ה-LTP הנגרמת באמצעות מעכב Reuptake של דופמין. נראה כי הפחתת סף ה-LTP תלוית הדופמין נחסמת על ידי מתן מוקדם של TrkB-immunoglobulin-G (TrkB-Fc, חלבון מאוחה המסלק BDNF מהסביבה ומונה אקטיבציה של הרצפטור TrkB)[211]. אפשרי כי סיגנל ה-BDNF-TrkB, בליווי פעילויות של נוירוטרנסמיטרים שונים, חיוני ולעיתים אף מספיק לבדו לקונסולידציה של זיכרונות פחד המתווכים באמצעות האמיגדלה[196].

BDNF ולמידה תלוית פרה-פרונטל קורטקס (mPFC)[עריכת קוד מקור | עריכה]

ה-mPFC נמצא במיקום המאפשר לו להיות בעל תפקיד חשוב בתמיכה בתפקודים קוגניטיביים גבוהים, כגון מודולציה של למידה רגשית וזיכרון. מיקומו אידיאלי לתפקידו ברגולציה של תהליך הקונסולידציה וההבעה של זיכרונות אפטיטיביים (Appetitive) ואוורסיביים (Aversive) באמצעות השפעתו הישירה על גרעין האקומבנס (Nucleus accumbens) והאמיגדלה .[216][217] אזור הקורטקס הפרה-לימבי (PL) של ה-mPFC מניע את הביטוי והקונסולידציה של פחד ושיחור לקוקאין (Cocaine seeking), זאת בעוד האזור האינפרה-לימבי (IL) של ה-mPFC מתווך את תהליך ההכחדה של הפחד והשיחור אחר סמים .[218] ראיות רבות מצביעות על כך שמסלול ה-BDNF-TrkB ב-mPFC משחק תפקיד ברגולציה של למידה אפטטיבית ואוורסיבית .[219][220] נצפה כי תהליך ההכחדה של הפחד הקונטקסטואלי מעלה את רמת ה-mRNA של BDNF ב-mPFC .[221] בנוסף, לאחר חשיפות חוזרות לקוקאין בחולדות נצפתה עלייה הדרגתית בביטוי BDNF ב-mPFC, שתיווכה LTP של סינפסות אקסיטטוריות .[222] ייתכן כי פלסטיות עצבית מוגברת זו מיוחסת לדיכוי של הפעילות המעכבת של GABA ב-mPFC המתווכת באמצעות BDNF, המביא להפחתת הביטוי לרצפטורים ל-GABA (GABAAR) על פני השטח של נוירונים שונים. השפעה זו של BDNF מתווכת באמצעות מסלול ה-TrkB. ממצאים אלו מספקים ראיות לדרך בה ביטוי ה-BDNF הפרה-פרונטלי מביא לסנסיטיזציה של הסינפסות האקסיטטוריות ב-mPFC לעבור פלסטיות תלוית פעילות, אשר יכולה לתרום להתנהגות שיחור (seeking) אחר סמים וכמיהה (craving) לסמים.[196]

תפקידו של BDNF בזיכרון באדם[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפולימורפיזם Val66Met מקושר עם זיכרון אפיזודי ירוד ואקטיבציה אבנורמלית של ההיפוקמפוס (שנמדדה באמצעות fMRI). בנוסף, נצפה שחרור BDNF תלוי פעילות ירוד בתרבית תאי היפותלמוס בעלי Val66Met בהשוואה לביקורת WT, זאת ללא השפעה על השחרור הקונסטיטוטיבי.[118] בהתאם לכך, נשאי Val66Met הציגו פגיעה ביכולת הכחדת הפחד[223], בזיכרון הדקלרטיבי ,[224] בזיכרון המרחבי [225] ובזיכרון העבודה,[226] כמו גם תגובה רגשית ירודה לגירוי מתגמל,[227] ביצועים ירודים במבחנים קוגניטיביים ובזיכרון הוורבלי [228] והפחתה בנפח ההיפוקמפוס[119][229] שככל הנראה אינה תלויה בסטטוס הפסיכיאטרי.[229] עכברים נשאי האלל ההומאני Val66Met ותרביות תאים הציגו זמינות נוירונאלית נמוכה שלBDNF, שרידות נוירונאלית נמוכה, ארבוריזציה ירודה של הדנדריטים ההיפוקמפליים, ירידה בנפח ההיפוקמפוס ופגיעה בתהליך ה-LTP, אשר יכולים לבוא לידי ביטוי בפגיעה בזיכרון הדקלרטיבי ובהכחדת הפחד שנצפו בעכברים אלו[32][123][223][230][231][232].[233][234][235]

קיימות עבודות החולקות על ממצאים אלו, וטוענות כי ל-Val66Met אין השפעה על נפח ההיפוקמפוס[236], רכישה והכללה של התניית פחד ,[237] זיכרון אפיזודי [238] ומבחני זיכרון נוירופסיכולוגיים שונים[236]. השונות וחוסר ההסכמה יכולים לנבוע ממספר משתנים, כגון עיצוב המחקר, גיל, מגדר ומוצא אתני של המשתתפים .[239] נראה כי ישנן יותר עבודות המציגות משתתפים נשאי Val66Met ללא קליניקה המציגים פגיעה בתפקודי הזיכרון ושינוי בתפקוד ובנפח ההיפוקמפוס (המרמזים על ירידה בפלסטיות הסינפטית), מאשר כאלו המציגים היעדר קשר (זאת, בהתאמה לעבודות שבוצעו בבע"ח).[196]

סיגנל ה-BDNF נחוץ לתפקודי הזיכרון השונים, ושינויים במערכת זו עלולים להוות גורם סיכון ליכולת החלמה ירודה במהלך טיפול בהפרעות פסיכיאטריות. מנגד, ישנה סבירות גבוהה כי תפקוד אופטימלי של מסלול ה-BDNF-TrkB היה גורם מגן חשוב במניעת התפתחות הפרעות פסיכיאטריות. בנוסף, גורמים סביבתיים, כגון פעילות גופנית, יכולים להשפיע על מסלול ה-BDNF-TrkB.[196]

מחלות הקשורות ל-BDNF[עריכת קוד מקור | עריכה]

BDNF מקושר להפרעות נוירופסיכיאטריות שונות, כגון דיכאון, הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה [240] והפרעות חרדה כגון הפרעת פאניקה (PD), פוביה ו-PTSD[196] .DNF יכול לחצות את ה-BBB (Blood Brain Barrier, מחסום דם-מוח) לשני הכיוונים.[241] במודלים אנימליים נצפה כי יש מתאם חיובי בין רמת ה-BDNF בדם לרמת ה-BDNF הקורטיקלית.[241][242] תובנות אלו הביאו לשיפור יכולות המחקר הקליניות. בעוד במודלים אנימליים קל לחקור רקמת מוח ו-CSF, השגת דגימות קליניות היא מאתגרת. עם זאת, דגימות פריפריות (כגון סרום או פלסמה) מושגות בקלות ולכן מועדפות.[243] הבנת המנגנון המולקולארי בו פועל BDNF במישורים השונים, לצד הבנה ויישום אפשרויות המחקר הקיימות (החל במודלים אנימליים וכלה ביכולות ריצוף מתקדמות), יכולים לסייע במניעת מחלה, בפיתוח מרקרים ביולוגיים חדשים ובשיפור הטיפול בהפרעות אלו.[196]

BDNF וסכיזופרניה[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדגימות סרום שנאספו ממטופלים עם סכיזופרניה, נמצאו רמות נמוכות של BDNF .[244] במחקר אחר דווח על חוסר הבדל משמעותי ברמת ה-BDNF בסרום בקבוצת חולי סכיזופרניה בהשוואה לקבוצת ביקורת, אך מטופלים עם סכיזופרניה קטטונית הציגו רמות BDNF נמוכות מאלו עם סכיזופרניה פרנואידית או סכיזופרניה רזידואלית .[245] לאחר הקלת הקטטוניה באמצעות מתן lorazepam IM, מטופלים עם סכיזופרניה קטטונית הציגו ירידה ברמת ה-BDNF בסרום .[246] בקבוצה של מטופלים הנמצאים באפיזודה ראשונה של סכיזופרניה נצפה ערך בסיס נמוך משמעותית של BDNF בסרום בהשוואה לקבוצת בקורת בריאה .[247] בנוסף, במטופלים הנמצאים באפיזודה ראשונה של סכיזופרניה ובחולי סכיזופרניה כרונית נצפתה רמת BDNF נמוכה בפלסמה.[248] בדגימות פלסמה מקבוצה המכילה מטופלים עם סכיזופרניה ומטופלים עם הפרעה דו-קוטבית ביחס לקבוצת בקורת בריאה, נמצאה רמת BDNF נמוכה, אשר נמצאה בקורלציה עם יותר אפיזודות דיכאוניות, זמן קצר יותר ברמיסיה ופגיעה מינית בילדות .[249] ממצאים אלו מראים כי רמה נמוכה של BDNF פריפריאלי נצפית באופן עקבי במטופלים עם סכיזופרניה[243].

סכיזופרניה מאופיינת בפגיעה קוגניטיבית, נוסף על סימפטומים פסיכוטיים. נערכו מחקרים במטרה לזהות את הקשר בין BDNF (המעורב בפלסטיות העצבית) לבין התייצגות הסכיזופרניה[243]. נמצא, כי במטופלים עם סכיזופרניה רמת ה-BDNF בסרום נמצאה קשורה בתקשורת בינאישית, תפקוד סוציאלי ומידת הדיוק במציאת צירופים במבחנים קוגניטיביים .[250] במטופלים הנמצאים באפיזודה ראשונה של סכיזופרניה או בסכיזופרניה כרונית נצפו ביצעים קוגניטיביים נמוכים אף יותר, ורמת ה-BDNF נמצאה בקורלציה עם מספר ממדים קוגניטיביים[248].[251] בנוסף, נצפו הבדלים בין המגדרים בהשפעת רמת ה-BDNF הנמוכה במטופלים עם סכיזופרניה, דבר העלול להשפיע על האנליזה[243].

במטופלים שטופלו בתרופות אנטי-פסיכוטיות א-טיפיות לא נראה שינוי משמעותי ברמות ה-BDNF בסרום, אך כן נצפתה עלייה קבוצה שטופלה ב-Risperidone בהשוואה ל-Clozapine. תופעה זו נצפתה בגברים בלבד, דבר המרמז על הבדל בין-מגדרי בהשפעת תרופות מסוימות.[252] קיימות ראיות שנות לעלייה ברמות ה-BDNF בתגובה לטיפולים תרופתיים שונים, אך עקב שונות בקריטריונים השונים קשה להציג מובהקות סטטיסטית.[243]

BDNF והפרעת דיכאון מז'ורית – MDD (Major depressive disorder)[עריכת קוד מקור | עריכה]

BDNF היא מולקולה חשובה בחקר הפרעת דיכאון מז'ורית. במטופלים עם MDD נצפו רמות נמוכות של BDNF בסרום[243]. בנוסף לרמת חלבון ה-BDNF הנמוכה, נצפו גם רמות נמוכות של mRNA של BDNF בחולי MDD ביחס לקבוצת ביקורת בריאה .[253][254] רמת ה-BDNF בפלסמה של חולי MDD שניסו להתאבד הייתה נמוכה באופן משמעותי[255]. בנוסף, נצפו הבדלי מגדר בהשפעת ה-BDNF במצב של MDD. נשים הציגו ערך בסיס נמוך באופן משמעותי של BDNF בסרום לעומת הביקורת, מאידך גברים לא הציגו הבדלים משמעותיים ביחס לקבוצת הביקורת.[256]. מטופלים שלא טופלו תרופתית, הנמצאים באפיזודה ראשונה של MDD, הציגו רמות נמוכות של BDNF ביחס לביקורת .[257] בנוסף, על בסיס מאגרי מידע המאפשרים איסוף נתונים של קבוצות גדולות, דווח כי רמות ה-BDNF במטופלים עם סכיזופרניה היו דומות לאלו עם MDD, ונמוכות מקבוצת הביקורת. ככלל, במטופלים עם MDD נצפו רמות נמוכות של mRNA וחלבון ה-BDNF[243].

טיפול בנוגדי דיכאון הביא לעלייה משמעותית ברמת ה-BDNF (חלבון ו-mRNA). [258][259].[260] בנוסף, היחס בין רמת ה-BDNF ללפטין (Leptin) בפלסמה היה נמוך במטופלים עם MDD, והגיב בעלייה לטיפול בנוגדי דיכאון .[261] ניתן להגיע לעלייה משמעותית ברמות ה-BDNF בטיפול ארוך טווח בנוגדי דיכאון[255]. נצפו הבדלי מגדר בהשפעת הטיפול על רמת ה-BDNF. לאחר טיפול בנוגדי דיכאון רמת ה-BDNF עלתה, אך רק נשים שהגיבו לטיפול הראו עלייה משמעותית[256].

ייתכן שדיכוי מסלול ה-BDNF-TrkB הוא אחד המנגנונים העומדים בבסיס הופעת MDD .[262] במטופלים עם MDD נצפתה רמה גבוהה משמעותית של החלבון TrkB .[263] בנוסף, רמות גבוהות של TrkB נצפו במטופלים בעלי עודף משקל עם MDD בהשוואה למטופלים ללא עודף משקל עם MDD .[264] ייתכן כי גורמים נוספים במסלול ה- BDNF-TrkB, נוסף על החלבון TrkB, מושפעים במהלך התפתחות המחלה.[243]

BDNF והפרעה דו-קוטבית (Bi-polar disorder)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפרעה דו קוטבית משתקפת בשלושה מצבי רוח שונים: מאניה (Manic state), דפרסיה (Depressive state) ומצב איותימי (Euthymic state) המאופיין בקיום מצב רוח תקין. עבודות רבות חקרו את היחסים שבין רמת ה-BDNF הפריפריאלי למצבי הרוח השונים[259][265], אך לא כולם עולים בקנה אחד.[256] במטופלים במצב מאניה או דפרסיה, דווח כי רמת ה-BDNF הייתה נמוכה, אך במצב האיותימי לא נצפה הבדל בהשוואה לקבוצת הביקורת הבריאה.[259] בהשוואה שנערכה על בסיס מאגר מידע שנאסף במשך 20 שנה נמצא כי רמת הBDNF במטופלים בעלי הפרעה דו-קוטבית (התואמים בגיל, מגדר ו-BMI) רמת חלבון ה-BDNF הפריפריאלי נמוכה באופן מובהק ביחס לקבוצת הביקורת .[266] עבודה נוספת, שמצאה רמה נמוכה של BDNF במטופלים עם הפרעה דו-קוטבית, הציעה כי הרמות הנמוכות קשורות עם תפקודים ניהוליים, תפקוד קוגניטיבי גבוה ועם זיכרון ורבלי .[267] נוסף על רמות החלבון הנמוכות, נצפו גם רמות נמוכות של mRNA במטופלים עם הפרעה דו-קוטבית ביחס לקבוצת הביקורת (בנתיחת מוח לאחר המוות) .[268][269]

בנוסף, נצפתה עלייה ברמת ה-BDNF לאחר טיפול במאניה חריפה[265]. לאחר כחודשיים של טיפול, רמת ה-BDNF הירודה במטופלים הציגה זינוק חד בתגובה לטיפול התרופתי .[270] מטופלים פדיאטריים הציגו רמת mRNA גבוהה באופן מובהק לאחר טיפול תרופתי .[271] מנגד, בעבודה שבחנה טיפול במייצבי מצב רוח לתקופה של ארבעה שבועות לא נצפה שינוי משמעותי .[272][273] תרופות אנטי-פסיכוטיות ניתנות בדרך כלל בשלב המאניה, אפשרי כי השפעתן על רמות החלבון וה-mRNA שונה מתרופות אחרות הניתנות לטיפול בהפרעה דו-קוטבית.[243] מטופלים שקיבלו טיפול בן 16 שבועות ב-Quetiapine (תרופה אנטי-פסיכוטית מהדור החדש) הציגו עלייה ברמות ה-BDNF באלו שהיו בשלב הדפרסיה, אך ירידה ברמות ה-BDNF באלו שהיו בשלב המאניה או במצב מעורב .[274] הרישום המקביל של תרופות אנטי-פסיכוטיות ומייצבי מצב רוח לטיפול במאניה חריפה עלול להוביל להשפעה בלתי צפויה על רמות חלבון ה-BDNF וה-mRNA. ייתכן כי רמות ה-BDNF מושפעות ממהלך וממצב ההפרעה הדו-קוטבית[243].

BDNF והפרעת פאניקה (PD-Panic disorder)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפרעת פאניקה (PD) היא הפרעת חרדה שכיחה, המאובחנת כאשר מתרחשים מספר התקפי פאניקה באופן תדיר ובלתי צפוי. התקף טיפוסי מערב פחד עוצמתי או חוסר נוחות, המלווים בסימפטומים כגון פלפיטציות, הזעה, רעד, פחד מאבדן שליטה ופחד ממוות.[196] אפשרי כי ההתחלה/ההתמשכות של PD יכולה להיות מוסברת באופן חלקי על ידי נטייה ליצירת זיכרונות של מידע מאיים. למעשה, מטופלים עם PD יכולים להציג זיכרון מוגבר של מילים הקשורות לחרדה ו-PD (כגון קריסה) .[275] בעוד עבודות מסוימות מקשרות את הפולימורפיזם Val66Met ל-PD ,[276] עבודות אחרות לא מצאו קשר זה .[277][278][279] גם במקרה זה, אפשרי כי גורמים דמוגרפיים משפיעים מאוד על התוצאות ועלולים להביא לחילוקי דעות אלו. יש צורך במחקרים נוספים על מנת להבין את המנגנונים המולקולאריים של תהליך זיכרון הפחד ב-PD, בו BDNF עשוי לשחק תפקיד[196].

BDNF ופוביה (Phobia)[עריכת קוד מקור | עריכה]

פוביה היא אקטיבציה ספציפית לגירוי מסוים של הרבה מתגובות הפאניקה המופיעות ב-PD[196]. קיימות מספר עבודות הנוגעות ליחס שבין זיכרון של פוביה ו-BDNF. עבודה מסוימת מעלה את האפשרות כי פולימורפיזם מסוים ל-BDNF (rs10835210) מקושר לפוביה,[280] וכי ילדים הנושאים את הפולימורפיזם Val66Mat עם פוביה חברתית מציגים ירידה בנפח החומר האפור באמיגדלה ובהיפוקמפוס.[281] יש צורך ברפליקציה של הממצאים על מנת לבסס קשר זה בין BDNF לבין זיכרון של פוביה[196].

BDNF והפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD – post traumatic stress disorder)[עריכת קוד מקור | עריכה]

הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) מופיע באנשים מסוימים לאחר שחוו או היו עדים למאורעות טראומטיים קיצוניים, ונצפה בשכיחות גבוהה (20%-30%) באנשים שחוו טראומה ברמה גבוהה .[282] הסימפטומים של PTSD כוללים חוויה חוזרת של הזיכרונות מהאירוע הטראומטי באמצעות מחשבות חודרניות וסיוטים. PTSD מלווה לעיתים בתסמיני עוררות יתר. בנוסף, זיכרונות אוורסיביים חזקים ומתמידים המקושרים לטראומה, יחד עם קונסולידציית יתר של הזיכרונות לעיתים וחוסר יכולת לביעור הזיכרונות הללו, הם מאפיינים שכיחים של ההפרעה.[196] עבודות שעסקו בווריאנטים גנטיים כגון Val66Met ל-BDNF עשויות לתרום להבנת המנגנונים המביאים להבדלים בין המקרים ביצירת זיכרון הפחד, דבר היכול לעזור להסביר את התופעה בה אדם מסוים מפתח PTSD בעוד אדם אחר מציג חוסן. ייתכן כי בעלי PTSD נשאים ל-Val66Met (בעלי אלל פחות פונקציונלי ל-BDNF) עלולים להציג סיכון גבוה יותר להתפתחות ההפרעה, לסימפטומים חריפים יותר ולסיכוי נמוך יותר לשיקום.[196]

עבודות שונות הציגו אסוציאציה של Val66Met ל-PTSD, אך עבודות אחרות לא מצאו את הקשר .[283][284][285] הסבר אפשרי לחוסר אחידות זה יכול להיות תקפות נמוכה של המחקרים עקב מספרם הנמוך של ההומוזיגוטים ל-Val66Met באוכלוסייה או עקב גורמים דמוגרפיים שונים[232].[286] עבודה נוספת הציגה, כי נשאי Val66Met הציגו תגובה גרועה לטיפול בחשיפה ל-PTSD .[287] עם זאת, יש צורך בעבודות נוספות הכוללות יותר משתתפים, על מנת להבהיר את הקשר בין PTSD לבין BDNF[196].

מודלים אנימליים המציגים סימפטומים דמויי PTSD, חרדה מוגברת ושינויים בלמידת הפחד, מספקים גם הם ראיות לתפקידו של BDNF[196]. לדוגמה, חולדות שנחשפו לסטרס ממושך חד פעמי הציגו קיפאון קונטקסטואלי (קפאו בתגובה לגירוי מסוים) [288] ופגיעה בתהליך הכחדת זיכרון הפחד המרומז או הקונטקסטואלי .[289] אחד המנגנונים המולקולאריים העומדים בבסיסו של פנוטיפ זה עשוי להיות עלייה ברמות ה-mRNA וחלבון ה-BDNF בהיפוקמפוס לאחר התניית הפחד הקונטקסטואלי, המלווה באצטילציה מוגברת של היסטון H3 ו-H4 .[290] בנוסף, פרדיגמה דמוית PTSD זו מביאה לעלייה בקלמודולין (CaM) וירידה ב-CaMKII המופעל על ידי BDNF באזור ה-BLA .[291] חשיפה טראומטית לסטרס עלולה להביא לשינויים אפיגנטיים בגן BDNF, לעלייה ברמות חלבון ה-BDNF ולעלייה באקטיבציית TrkB ומסלול ההולכה במורד הזרם לו, העלולים לתרום לעליים בקונסולידציה של זיכרונות פחד חדשים.[196] קיימים מספר מודלים אנימליים המציגים סימפטומים דמויי PTSD. [292][293][294] פגיעה זו בתהליך הכחדת הפחד משוקמת באמצעות מנה בודדת של אגוניסט ל-TrkB, דבר המעלה את האפשרות כי אקטיבציה של TrkB במהלך למידת ההכחדה עשויה לספק אמצעי מוצלח לשיפור פסיכותרפיות המבוססות על הכחדת הפחד.[293]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Michael Notaras, Maarten van den Buuse, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): Novel Insights into Regulation and Genetic Variation, The Neuroscientist 25, 2018-11-02, עמ' 434–454 doi: 10.1177/1073858418810142
  2. ^ 1 2 Bai Lu, Petti T. Pang, Newton H. Woo, The yin and yang of neurotrophin action, Nature Reviews Neuroscience 6, 2005-08-01, עמ' 603–614 doi: 10.1038/nrn1726
  3. ^ Maria del Carmen Cardenas-Aguayo, Syed Faraz Kazim, Inge Grundke-Iqbal, Khalid Iqbal, Neurogenic and Neurotrophic Effects of BDNF Peptides in Mouse Hippocampal Primary Neuronal Cell Cultures, PLoS ONE 8, 2013-01-08, עמ' e53596 doi: 10.1371/journal.pone.0053596
  4. ^ 1 2 3 4 M Notaras, R Hill, M van den Buuse, The BDNF gene Val66Met polymorphism as a modifier of psychiatric disorder susceptibility: progress and controversy, Molecular Psychiatry 20, 2015-03-31, עמ' 916–930 doi: 10.1038/mp.2015.27
  5. ^ 1 2 Peter C. Maisonpierre, Michelle M. Le Beau, Rafael Espinosa, Nancy Y. Ip, Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: Gene structures, distributions, and chromosomal localizations, Genomics 10, 1991-07, עמ' 558–568 doi: 10.1016/0888-7543(91)90436-i
  6. ^ 1 2 3 Priit Pruunsild, Anna Kazantseva, Tamara Aid, Kaia Palm, Dissecting the human BDNF locus: Bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters, Genomics 90, 2007-09, עמ' 397–406 doi: 10.1016/j.ygeno.2007.05.004
  7. ^ Priit Pruunsild, Anna Kazantseva, Tamara Aid, Kaia Palm, Dissecting the human BDNF locus: Bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters, Genomics 90, 2007-09, עמ' 397–406 doi: 10.1016/j.ygeno.2007.05.004
  8. ^ Anthony G. Lau, Hasan A. Irier, Jiaping Gu, Donghua Tian, Distinct 3'UTRs differentially regulate activity-dependent translation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107, 2010-09-07, עמ' 15945–15950 doi: 10.1073/pnas.1002929107
  9. ^ Qing-Rong Liu, Donna Walther, Tomas Drgon, Oxana Polesskaya, Human brain derived neurotrophic factor (BDNF) genes, splicing patterns, and assessments of associations with substance abuse and Parkinson's Disease, American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 134B, 2005-04-05, עמ' 93–103 doi: 10.1002/ajmg.b.30109
  10. ^ Y.A. Barde, D. Edgar, H. Thoenen, Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain., The EMBO Journal 1, 1982-05, עמ' 549–553 doi: 10.1002/j.1460-2075.1982.tb01207.x
  11. ^ Petti T. Pang, Henry K. Teng, Eugene Zaitsev, Newton T. Woo, Cleavage of proBDNF by tPA/Plasmin Is Essential for Long-Term Hippocampal Plasticity, Science 306, 2004-10-15, עמ' 487–491 doi: 10.1126/science.1100135
  12. ^ 1 2 Ramee Lee, Pouneh Kermani, Kenneth K. Teng, Barbara L. Hempstead, Regulation of Cell Survival by Secreted Proneurotrophins, Science 294, 2001-11-30, עמ' 1945–1948 doi: 10.1126/science.1065057
  13. ^ Moses V. Chao, Mark Bothwell, Neurotrophins, Neuron 33, 2002-01, עמ' 9–12 doi: 10.1016/s0896-6273(01)00573-6
  14. ^ 1 2 3 4 H. K. Teng, ProBDNF Induces Neuronal Apoptosis via Activation of a Receptor Complex of p75NTR and Sortilin, Journal of Neuroscience 25, 2005-06-01, עמ' 5455–5463 doi: 10.1523/jneurosci.5123-04.2005
  15. ^ 1 2 3 4 Liliana Minichiello, TrkB signalling pathways in LTP and learning, Nature Reviews Neuroscience 10, 2009-12, עמ' 850–860 doi: 10.1038/nrn2738
  16. ^ Robert D. Finn, Penelope Coggill, Ruth Y. Eberhardt, Sean R. Eddy, The Pfam protein families database: towards a more sustainable future, Nucleic Acids Research 44, 2015-12-15, עמ' D279–D285 doi: 10.1093/nar/gkv1344
  17. ^ Nabil G. Seidah, Suzanne Benjannet, Sangeeta Pareek, Michel Chrétien, Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proprotein convertases, FEBS Letters 379, 1996-02-05, עמ' 247–250 doi: 10.1016/0014-5793(95)01520-5
  18. ^
    שגיאות פרמטריות בתבנית:צ-מאמר
    פרמטרי חובה [ מחבר ] חסרים         {{{מחבר}}}, UniProt: a hub for protein information, Nucleic Acids Research 43, 2014-10-27, עמ' D204–D212 doi: 10.1093/nar/gku989
  19. ^ M. Pagni, V. Ioannidis, L. Cerutti, M. Zahn-Zabal, MyHits: improvements to an interactive resource for analyzing protein sequences, Nucleic Acids Research 35, 2007-05-08, עמ' W433–W437 doi: 10.1093/nar/gkm352
  20. ^ 1 2 S. J. Mowla, H. F. Farhadi, S. Pareek, J. K. Atwal, Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor, The Journal of Biological Chemistry 276, 2001-04-20, עמ' 12660–12666 doi: 10.1074/jbc.M008104200
  21. ^ Patrik D'haeseleer, What are DNA sequence motifs?, Nature Biotechnology 24, 2006-04, עמ' 423–425 doi: 10.1038/nbt0406-423
  22. ^ Volkmar Leßmann, Tanja Brigadski, Corrigendum to “Mechanisms, locations, and kinetics of synaptic BDNF secretion: An update” [Neurosci. Res. 65 (2009) 11–22], Neuroscience Research 65, 2009-11, עמ' 316–317 doi: 10.1016/j.neures.2009.08.006
  23. ^ M. Hosaka, M. Nagahama, W. S. Kim, T. Watanabe, Arg-X-Lys/Arg-Arg motif as a signal for precursor cleavage catalyzed by furin within the constitutive secretory pathway, The Journal of Biological Chemistry 266, 1991-07-05, עמ' 12127–12130
  24. ^ 1 2 S. Javad Mowla, Sangeeta Pareek, Hooman F. Farhadi, Kevin Petrecca, Differential Sorting of Nerve Growth Factor and Brain-Derived Neurotrophic Factor in Hippocampal Neurons, The Journal of Neuroscience 19, 1999-03-15, עמ' 2069–2080 doi: 10.1523/jneurosci.19-06-02069.1999
  25. ^ W. Haubensak, F. Narz, R. Heumann, V. Lessmann, BDNF-GFP containing secretory granules are localized in the vicinity of synaptic junctions of cultured cortical neurons, Journal of Cell Science 111, 1998-06-01, עמ' 1483–1493 doi: 10.1242/jcs.111.11.1483
  26. ^ Nabil G. Seidah, Seyed J. Mowla, Josée Hamelin, Aida M. Mamarbachi, Mammalian subtilisin/kexin isozyme SKI-1: A widely expressed proprotein convertase with a unique cleavage specificity and cellular localization, Proceedings of the National Academy of Sciences 96, 1999-02-16, עמ' 1321–1326 doi: 10.1073/pnas.96.4.1321
  27. ^ M Hoylaerts, D C Rijken, H R Lijnen, D Collen, Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin., Journal of Biological Chemistry 257, 1982-03, עמ' 2912–2919 doi: 10.1016/s0021-9258(19)81051-7
  28. ^ Xiaoqiang Wang, Xinli Lin, Jeffrey A. Loy, Jordan Tang, Crystal Structure of the Catalytic Domain of Human Plasmin Complexed with Streptokinase, Science 281, 1998-09-11, עמ' 1662–1665 doi: 10.1126/science.281.5383.1662
  29. ^ Hooman F. Farhadi, S. Javad Mowla, Kevin Petrecca, Stephen J. Morris, Neurotrophin-3 Sorts to the Constitutive Secretory Pathway of Hippocampal Neurons and Is Diverted to the Regulated Secretory Pathway by Coexpression with Brain-Derived Neurotrophic Factor, The Journal of Neuroscience 20, 2000-06-01, עמ' 4059–4068 doi: 10.1523/jneurosci.20-11-04059.2000
  30. ^ Laurie J. Goodman, Janet Valverde, Filip Lim, Michael D. Geschwind, Regulated Release and Polarized Localization of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Hippocampal Neurons, Molecular and Cellular Neuroscience 7, 1996-03, עמ' 222–238 doi: 10.1006/mcne.1996.0017
  31. ^ Bai Lu, BDNF and Activity-Dependent Synaptic Modulation: Figure 1., Learning & Memory 10, 2003-03-01, עמ' 86–98 doi: 10.1101/lm.54603
  32. ^ 1 2 3 Z.-Y. Chen, Sortilin Controls Intracellular Sorting of Brain-Derived Neurotrophic Factor to the Regulated Secretory Pathway, Journal of Neuroscience 25, 2005-06-29, עמ' 6156–6166 doi: 10.1523/jneurosci.1017-05.2005
  33. ^ David R Cool, Emmanuel Normant, Fu-sheng Shen, Hao-Chia Chen, Carboxypeptidase E Is a Regulated Secretory Pathway Sorting Receptor: Genetic Obliteration Leads to Endocrine Disorders in Cpefat Mice, Cell 88, 1997-01, עמ' 73–83 doi: 10.1016/s0092-8674(00)81860-7
  34. ^ M. S. Nielsen, The sortilin cytoplasmic tail conveys Golgi-endosome transport and binds the VHS domain of the GGA2 sorting protein, The EMBO Journal 20, 2001-05-01, עמ' 2180–2190 doi: 10.1093/emboj/20.9.2180
  35. ^ Miao Yang, Yoon Lim, Xiaojiang Li, Jin-Hua Zhong, Precursor of brain-derived neurotrophic factor (proBDNF) forms a complex with Huntingtin-associated protein-1 (HAP1) and sortilin that modulates proBDNF trafficking, degradation, and processing, The Journal of Biological Chemistry 286, 2011-05-06, עמ' 16272–16284 doi: 10.1074/jbc.M110.195347
  36. ^ Sarah Felice Evans, Krithi Irmady, Katya Ostrow, Taeho Kim, Neuronal brain-derived neurotrophic factor is synthesized in excess, with levels regulated by sortilin-mediated trafficking and lysosomal degradation, The Journal of Biological Chemistry 286, 2011-08-26, עמ' 29556–29567 doi: 10.1074/jbc.M111.219675
  37. ^ Lloyd D. Fricker, Chris J. Evans, Fred S. Esch, Edward Herbert, Cloning and sequence analysis of cDNA for bovine carboxypeptidase E, Nature 323, 1986-10-02, עמ' 461–464 doi: 10.1038/323461a0
  38. ^ Hong Lou, Soo-Kyung Kim, Eugene Zaitsev, Chris R. Snell, Sorting and Activity-Dependent Secretion of BDNF Require Interaction of a Specific Motif with the Sorting Receptor Carboxypeptidase E, Neuron 45, 2005-01, עמ' 245–255 doi: 10.1016/j.neuron.2004.12.037
  39. ^ 1 2 Sandra Dieni, Tomoya Matsumoto, Martijn Dekkers, Stefanie Rauskolb, BDNF and its pro-peptide are stored in presynaptic dense core vesicles in brain neurons, Journal of Cell Biology 196, 2012-03-12, עמ' 775–788 doi: 10.1083/jcb.201201038
  40. ^ E. Tongiorgi, Brain-Derived Neurotrophic Factor mRNA and Protein Are Targeted to Discrete Dendritic Laminas by Events That Trigger Epileptogenesis, Journal of Neuroscience 24, 2004-07-28, עמ' 6842–6852 doi: 10.1523/jneurosci.5471-03.2004
  41. ^ Gabriele Baj, Emiliano Leone, Moses V. Chao, Enrico Tongiorgi, Spatial segregation of BDNF transcripts enables BDNF to differentially shape distinct dendritic compartments, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 2011-10-04, עמ' 16813–16818 doi: 10.1073/pnas.1014168108
  42. ^ Naoki Adachi, Keigo Kohara, Tadaharu Tsumoto, Difference in trafficking of brain-derived neurotrophic factor between axons and dendrites of cortical neurons, revealed by live-cell imaging, BMC Neuroscience 6, 2005-06-21 doi: 10.1186/1471-2202-6-42
  43. ^ Karl Herrup, E. M. Shooter, Properties of the β Nerve Growth Factor Receptor of Avian Dorsal Root Ganglia, Proceedings of the National Academy of Sciences 70, 1973-12, עמ' 3884–3888 doi: 10.1073/pnas.70.12.3884
  44. ^ Alfredo Rodriguez-Tebar, Georg Dechant, Yves-Alain Barde, Binding of brain-derived neurotrophic factor to the nerve growth factor receptor, Neuron 4, 1990-04, עמ' 487–492 doi: 10.1016/0896-6273(90)90107-q
  45. ^ A. Rodríguez-Tébar, G. Dechant, R. Götz, Y.A. Barde, Binding of neurotrophin-3 to its neuronal receptors and interactions with nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor., The EMBO Journal 11, 1992-03, עמ' 917–922 doi: 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05130.x
  46. ^ 1 2 3 4 5 6 Moses V. Chao, The p75 neurotrophin receptor, Journal of Neurobiology 25, 1994-11, עמ' 1373–1385 doi: 10.1002/neu.480251106
  47. ^ 1 2 3 4 Clare K. Underwood, Elizabeth J. Coulson, The p75 neurotrophin receptor, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40, 2008-01, עמ' 1664–1668 doi: 10.1016/j.biocel.2007.06.010
  48. ^ Moses V. Chao, The p75 neurotrophin receptor, Journal of Neurobiology 25, 1994-11, עמ' 1373–1385 doi: 10.1002/neu.480251106
  49. ^ Mark P. Boldin, Eugene E. Varfolomeev, Zeev Pancer, Igor L. Mett, A Novel Protein That Interacts with the Death Domain of Fas/APO1 Contains a Sequence Motif Related to the Death Domain, Journal of Biological Chemistry 270, 1995-04, עמ' 7795–7798 doi: 10.1074/jbc.270.14.7795
  50. ^ 1 2 E Feinstein, The death domain: a module shared by proteins with diverse cellular functions, Trends in Biochemical Sciences 20, 1995-09, עמ' 342–344 doi: 10.1016/s0968-0004(00)89070-2
  51. ^ E. Liepinsh, NMR structure of the death domain of the p75 neurotrophin receptor, The EMBO Journal 16, 1997-08-15, עמ' 4999–5005 doi: 10.1093/emboj/16.16.4999
  52. ^ M Yaar, S Zhai, P F Pilch, S M Doyle, Binding of beta-amyloid to the p75 neurotrophin receptor induces apoptosis. A possible mechanism for Alzheimer's disease., Journal of Clinical Investigation 100, 1997-11-01, עמ' 2333–2340 doi: 10.1172/jci119772
  53. ^ A. Sotthibundhu, A. M. Sykes, B. Fox, C. K. Underwood, -Amyloid1-42 Induces Neuronal Death through the p75 Neurotrophin Receptor, Journal of Neuroscience 28, 2008-04-09, עמ' 3941–3946 doi: 10.1523/jneurosci.0350-08.2008
  54. ^ Toshihide Yamashita, Haruhisa Higuchi, Masaya Tohyama, The p75 receptor transduces the signal from myelin-associated glycoprotein to Rho, Journal of Cell Biology 157, 2002-05-13, עמ' 565–570 doi: 10.1083/jcb.200202010
  55. ^ Marco Domeniconi, Niccolò Zampieri, Tim Spencer, Melissa Hilaire, MAG Induces Regulated Intramembrane Proteolysis of the p75 Neurotrophin Receptor to Inhibit Neurite Outgrowth, Neuron 46, 2005-06, עמ' 849–855 doi: 10.1016/j.neuron.2005.05.029
  56. ^ Kevin C. Wang, Jieun A. Kim, Rajeev Sivasankaran, Rosalind Segal, p75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp, Nature 420, 2002-10-20, עמ' 74–78 doi: 10.1038/nature01176
  57. ^ Sha Mi, Xinhua Lee, Zhaohui Shao, Greg Thill, LINGO-1 is a component of the Nogo-66 receptor/p75 signaling complex, Nature Neuroscience 7, 2004-02-15, עמ' 221–228 doi: 10.1038/nn1188
  58. ^ S. Gehler, p75 Neurotrophin Receptor Signaling Regulates Growth Cone Filopodial Dynamics through Modulating RhoA Activity, Journal of Neuroscience 24, 2004-05-05, עמ' 4363–4372 doi: 10.1523/jneurosci.0404-04.2004
  59. ^ Stephen E Kendall, Donna E Goldhawk, Chris Kubu, Philip A Barker, Expression analysis of a novel p75NTR signaling protein, which regulates cell cycle progression and apoptosis, Mechanisms of Development 117, 2002-09, עמ' 187–200 doi: 10.1016/s0925-4773(02)00204-6
  60. ^ Vibeke S. Catts, Noura Al-Menhali, Thomas H.J. Burne, Michael J. Colditz, The p75 neurotrophin receptor regulates hippocampal neurogenesis and related behaviours, European Journal of Neuroscience 28, 2008-09, עמ' 883–892 doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06390.x
  61. ^ Areechun Sotthibundhu, Qiao-Xin Li, Wipawan Thangnipon, Elizabeth J. Coulson, Aβ1–42 stimulates adult SVZ neurogenesis through the p75 neurotrophin receptor, Neurobiology of Aging 30, 2009-12, עמ' 1975–1985 doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.02.004
  62. ^ Michael J. Colditz, Vibeke S. Catts, Noura Al-menhali, Geoffrey W. Osborne, p75 neurotrophin receptor regulates basal and fluoxetine-stimulated hippocampal neurogenesis, Experimental Brain Research 200, 2009-07-21, עמ' 161–167 doi: 10.1007/s00221-009-1947-6
  63. ^ G L Barrett, P F Bartlett, The p75 nerve growth factor receptor mediates survival or death depending on the stage of sensory neuron development., Proceedings of the National Academy of Sciences 91, 1994-07-05, עמ' 6501–6505 doi: 10.1073/pnas.91.14.6501
  64. ^ Kevin C. Kanning, Mark Hudson, Paul S. Amieux, Jesse C. Wiley, Proteolytic Processing of the p75 Neurotrophin Receptor and Two Homologs Generates C-Terminal Fragments with Signaling Capability, The Journal of Neuroscience 23, 2003-07-02, עמ' 5425–5436 doi: 10.1523/jneurosci.23-13-05425.2003
  65. ^ Sune Skeldal, Dusan Matusica, Anders Nykjaer, Elizabeth J. Coulson, Proteolytic processing of the p75 neurotrophin receptor: A prerequisite for signalling?, BioEssays 33, 2011-06-30, עמ' 614–625 doi: 10.1002/bies.201100036
  66. ^ Niccolò Zampieri, Chong-Feng Xu, Thomas A. Neubert, Moses V. Chao, Cleavage of p75 neurotrophin receptor by alpha-secretase and gamma-secretase requires specific receptor domains, The Journal of Biological Chemistry 280, 2005-04-15, עמ' 14563–14571 doi: 10.1074/jbc.M412957200
  67. ^ Jianmin Yang, Chia-Jen Siao, Guhan Nagappan, Tina Marinic, Neuronal release of proBDNF, Nature Neuroscience 12, 2009-01-11, עמ' 113–115 doi: 10.1038/nn.2244
  68. ^ 1 2 Guhan Nagappan, Eugene Zaitsev, Vladimir V. Senatorov, Jianmin Yang, Control of extracellular cleavage of ProBDNF by high frequency neuronal activity, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 2009-01-27, עמ' 1267–1272 doi: 10.1073/pnas.0807322106
  69. ^ 1 2 3 Newton H Woo, Henry K Teng, Chia-Jen Siao, Cristina Chiaruttini, Activation of p75NTR by proBDNF facilitates hippocampal long-term depression, Nature Neuroscience 8, 2005-07-17, עמ' 1069–1077 doi: 10.1038/nn1510
  70. ^ 1 2 J ALLEN, F KHWAJA, S BYERS, D DJAKIEW, The p75NTR mediates a bifurcated signal transduction cascade through the NFκB and JNK pathways to inhibit cell survival, Experimental Cell Research 304, 2005-03-10, עמ' 69–80 doi: 10.1016/j.yexcr.2004.10.020
  71. ^ Rajappa S. Kenchappa, Chhavy Tep, Zeljka Korade, Soledad Urra, p75 neurotrophin receptor-mediated apoptosis in sympathetic neurons involves a biphasic activation of JNK and up-regulation of tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme/ADAM17, The Journal of Biological Chemistry 285, 2010-06-25, עמ' 20358–20368 doi: 10.1074/jbc.M109.082834
  72. ^ Anthony W. Harrington, Ju Young Kim, Sung Ok Yoon, Activation of Rac GTPase by p75 Is Necessary for c-junN-Terminal Kinase-Mediated Apoptosis, The Journal of Neuroscience 22, 2002-01-01, עמ' 156–166 doi: 10.1523/jneurosci.22-01-00156.2002
  73. ^ B. D. Carter, C. Kaltschmidt, B. Kaltschmidt, N. Offenhäuser, Selective activation of NF-kappa B by nerve growth factor through the neurotrophin receptor p75, Science (New York, N.Y.) 272, 1996-04-26, עמ' 542–545 doi: 10.1126/science.272.5261.542
  74. ^ Brian P. Lemkuil, Brian P. Head, Matthew L. Pearn, Hemal H. Patel, Isoflurane Neurotoxicity Is Mediated by p75NTR-RhoA Activation and Actin Depolymerization, Anesthesiology 114, 2011-01-01, עמ' 49–57 doi: 10.1097/aln.0b013e318201dcb3
  75. ^ Khalil Saadipour, Miao Yang, Yoon Lim, Kristen Georgiou, [http://dx.doi.org/10.1111/jnc.12383 Amyloid beta1-42 (Aβ42 ) up-regulates the expression of sortilin via the p75NTR /RhoA signaling pathway], Journal of Neurochemistry 127, 2013-08-22, עמ' 152–162 doi: 10.1111/jnc.12383
  76. ^ Ying Sun, Yoon Lim, Fang Li, Shen Liu, ProBDNF Collapses Neurite Outgrowth of Primary Neurons by Activating RhoA, PLoS ONE 7, 2012-04-27, עמ' e35883 doi: 10.1371/journal.pone.0035883
  77. ^ Amir H. Salehi, Steven Xanthoudakis, Philip A. Barker, NRAGE, a p75 neurotrophin receptor-interacting protein, induces caspase activation and cell death through a JNK-dependent mitochondrial pathway, The Journal of Biological Chemistry 277, 2002-12-13, עמ' 48043–48050 doi: 10.1074/jbc.M205324200
  78. ^ M J M Bertrand, R S Kenchappa, D Andrieu, M Leclercq-Smekens, NRAGE, a p75NTR adaptor protein, is required for developmental apoptosis in vivo, Cell Death & Differentiation 15, 2008-09-05, עמ' 1921–1929 doi: 10.1038/cdd.2008.127
  79. ^ J. Mukai, T. Hachiya, S. Shoji-Hoshino, M. T. Kimura, NADE, a p75NTR-associated cell death executor, is involved in signal transduction mediated by the common neurotrophin receptor p75NTR, The Journal of Biological Chemistry 275, 2000-06-09, עמ' 17566–17570 doi: 10.1074/jbc.C000140200
  80. ^ B. Fayard, S. Loeffler, J. Weis, E. Vögelin, The secreted brain-derived neurotrophic factor precursor pro-BDNF binds to TrkB and p75NTR but not to TrkA or TrkC, Journal of Neuroscience Research 80, 2005-02-09, עמ' 18–28 doi: 10.1002/jnr.20432
  81. ^ 1 2 R. Klein, L. F. Parada, F. Coulier, M. Barbacid, trkB, a novel tyrosine protein kinase receptor expressed during mouse neural development, The EMBO journal 8, 1989-12-01, עמ' 3701–3709 doi: 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08545.x
  82. ^ 1 2
    שגיאות פרמטריות בתבנית:צ-מאמר
    פרמטרי חובה [ מחבר ] חסרים         {{{מחבר}}}, Trk Family Tyrosine Kinase Receptors, SpringerReference, Springer-Verlag
  83. ^ 1 2 R. Klein, D. Conway, L. F. Parada, M. Barbacid, The trkB tyrosine protein kinase gene codes for a second neurogenic receptor that lacks the catalytic kinase domain, Cell 61, 1990-05-18, עמ' 647–656 doi: 10.1016/0092-8674(90)90476-u
  84. ^ D S Middlemas, R A Lindberg, T Hunter, trkB, a neural receptor protein-tyrosine kinase: evidence for a full-length and two truncated receptors., Molecular and Cellular Biology 11, 1991-01, עמ' 143–153 doi: 10.1128/mcb.11.1.143
  85. ^ F. F. Eide, E. R. Vining, B. L. Eide, K. Zang, Naturally occurring truncated trkB receptors have dominant inhibitory effects on brain-derived neurotrophic factor signaling, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 16, 1996-05-15, עמ' 3123–3129
  86. ^ R. H. Fryer, D. R. Kaplan, L. F. Kromer, Truncated trkB receptors on nonneuronal cells inhibit BDNF-induced neurite outgrowth in vitro, Experimental Neurology 148, 1997-12, עמ' 616–627 doi: 10.1006/exnr.1997.6699
  87. ^ Gregory T. Baxter, Monte J. Radeke, Richard C. Kuo, Victoria Makrides, Signal Transduction Mediated by the Truncated trkB Receptor Isoforms, trkB.T1 and trkB.T2, The Journal of Neuroscience 17, 1997-04-15, עמ' 2683–2690 doi: 10.1523/jneurosci.17-08-02683.1997
  88. ^ S. Biffo, N. Offenhäuser, B. D. Carter, Y. A. Barde, Selective binding and internalisation by truncated receptors restrict the availability of BDNF during development, Development (Cambridge, England) 121, 1995-08, עמ' 2461–2470 doi: 10.1242/dev.121.8.2461
  89. ^ Annakaisa Haapasalo, Tommi Saarelainen, Maxim Moshnyakov, Urmas Arumäe, Expression of the naturally occurring truncated trkB neurotrophin receptor induces outgrowth of filopodia and processes in neuroblastoma cells, Oncogene 18, 1999-02-11, עמ' 1285–1296 doi: 10.1038/sj.onc.1202401
  90. ^ T. A. Yacoubian, D. C. Lo, Truncated and full-length TrkB receptors regulate distinct modes of dendritic growth, Nature Neuroscience 3, 2000-04, עמ' 342–349 doi: 10.1038/73911
  91. ^ Koji Ohira, Nobuo Funatsu, Koichi J. Homma, Yoshinori Sahara, Truncated TrkB-T1 regulates the morphology of neocortical layer I astrocytes in adult rat brain slices, European Journal of Neuroscience 25, 2007-01, עמ' 406–416 doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05282.x
  92. ^ Koji Ohira, Koichi J. Homma, Hirohisa Hirai, Shun Nakamura, TrkB-T1 regulates the RhoA signaling and actin cytoskeleton in glioma cells, Biochemical and Biophysical Research Communications 342, 2006-04, עמ' 867–874 doi: 10.1016/j.bbrc.2006.02.033
  93. ^ Jenny Wong, Brett Garner, Glenda M. Halliday, John B. J. Kwok, Srp20 regulates TrkB pre-mRNA splicing to generate TrkB-Shc transcripts with implications for Alzheimer’s disease, Journal of Neurochemistry 123, 2012-08-16, עמ' 159–171 doi: 10.1111/j.1471-4159.2012.07873.x
  94. ^ Rüdiger Klein, Venkata Nanduri, Shuqian Jing, Fabienne Lamballe, The trkB tyrosine protein kinase is a receptor for brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3, Cell 66, 1991-07, עמ' 395–403 doi: 10.1016/0092-8674(91)90628-c
  95. ^ Dan Soppet, Enrique Escandon, Johnne Maragos, David S. Middlemas, The neurotrophic factors brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 are ligands for the trkB tyrosine kinase receptor, Cell 65, 1991-05, עמ' 895–903 doi: 10.1016/0092-8674(91)90396-g
  96. ^ Rony Seger, Edwin G. Krebs, The MAPK signaling cascade, The FASEB Journal 9, 1995-06, עמ' 726–735 doi: 10.1096/fasebj.9.9.7601337
  97. ^ Thomas F Franke, David R Kaplan, Lewis C Cantley, PI3K: Downstream AKTion Blocks Apoptosis, Cell 88, 1997-02, עמ' 435–437 doi: 10.1016/s0092-8674(00)81883-8
  98. ^ 1 2 3 Eija Koponen, Vootele Võikar, Ruusu Riekki, Tommi Saarelainen, Transgenic mice overexpressing the full-length neurotrophin receptor trkB exhibit increased activation of the trkB–PLCγ pathway, reduced anxiety, and facilitated learning, Molecular and Cellular Neuroscience 26, 2004-05, עמ' 166–181 doi: 10.1016/j.mcn.2004.01.006
  99. ^ Liliana Minichiello, Anna Maria Calella, Diego L. Medina, Tobias Bonhoeffer, Mechanism of TrkB-Mediated Hippocampal Long-Term Potentiation, Neuron 36, 2002-09, עמ' 121–137 doi: 10.1016/s0896-6273(02)00942-x
  100. ^ Jasvinder K Atwal, Bernard Massie, Freda D Miller, David R Kaplan, The TrkB-Shc Site Signals Neuronal Survival and Local Axon Growth via MEK and PI3-Kinase, Neuron 27, 2000-08, עמ' 265–277 doi: 10.1016/s0896-6273(00)00035-0
  101. ^ 1 2 M. Bibel, E. Hoppe, Y. A. Barde, Biochemical and functional interactions between the neurotrophin receptors trk and p75NTR, The EMBO journal 18, 1999-02-01, עמ' 616–622 doi: 10.1093/emboj/18.3.616
  102. ^ Lone Tjener Pallesen, Christian Bjerggaard Vaegter, Sortilin and SorLA Regulate Neuronal Sorting of Trophic and Dementia-Linked Proteins, Molecular Neurobiology 45, 2012-02-02, עמ' 379–387 doi: 10.1007/s12035-012-8236-2
  103. ^ Vassiliki Nikoletopoulou, Heiko Lickert, José Maria Frade, Chantal Rencurel, Neurotrophin receptors TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not, Nature 467, 2010-09-02, עמ' 59–63 doi: 10.1038/nature09336
  104. ^ Francis S Lee, Albert H Kim, Gus Khursigara, Moses V Chao, The uniqueness of being a neurotrophin receptor, Current Opinion in Neurobiology 11, 2001-06, עמ' 281–286 doi: 10.1016/s0959-4388(00)00209-9
  105. ^ M Benedetti, A Levi, M V Chao, Differential expression of nerve growth factor receptors leads to altered binding affinity and neurotrophin responsiveness., Proceedings of the National Academy of Sciences 90, 1993-08-15, עמ' 7859–7863 doi: 10.1073/pnas.90.16.7859
  106. ^ C. Brennan, K. Rivas-Plata, S. C. Landis, The p75 neurotrophin receptor influences NT-3 responsiveness of sympathetic neurons in vivo, Nature Neuroscience 2, 1999-08, עמ' 699–705 doi: 10.1038/11158
  107. ^ 1 2 3 4 J Guo, Y Ji, Y Ding, W Jiang, BDNF pro-peptide regulates dendritic spines via caspase-3, Cell Death & Disease 7, 2016-06, עמ' e2264–e2264 doi: 10.1038/cddis.2016.166
  108. ^ 1 2 3 4 Sumangali Kailainathan, Thomas M. Piers, Jee Hyun Yi, Seongmin Choi, Activation of a synapse weakening pathway by human Val66 but not Met66 pro-brain-derived neurotrophic factor (proBDNF), Pharmacological Research 104, 2016-02, עמ' 97–107 doi: 10.1016/j.phrs.2015.12.008
  109. ^ 1 2 Toshiyuki Mizui, Yasuyuki Ishikawa, Haruko Kumanogoh, Masami Kojima, Neurobiological actions by three distinct subtypes of brain-derived neurotrophic factor: Multi-ligand model of growth factor signaling, Pharmacological Research 105, 2016-03, עמ' 93–98 doi: 10.1016/j.phrs.2015.12.019
  110. ^ 1 2 3 4 Agustin Anastasia, Katrin Deinhardt, Moses V. Chao, Nathan E. Will, Val66Met polymorphism of BDNF alters prodomain structure to induce neuronal growth cone retraction, Nature Communications 4, 2013-09-18 doi: 10.1038/ncomms3490
  111. ^ 1 2 3 Toshiyuki Mizui, Yasuyuki Ishikawa, Haruko Kumanogoh, Maria Lume, BDNF pro-peptide actions facilitate hippocampal LTD and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met, Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 2015-05-26 doi: 10.1073/pnas.1422336112
  112. ^ Zongyang Mou, Thomas M. Hyde, Barbara K. Lipska, Keri Martinowich, Human Obesity Associated with an Intronic SNP in the Brain-Derived Neurotrophic Factor Locus, Cell Reports 13, 2015-11, עמ' 1073–1080 doi: 10.1016/j.celrep.2015.09.065
  113. ^ 1 2 Michael Notaras, Rachel Hill, Maarten van den Buuse, A role for the BDNF gene Val66Met polymorphism in schizophrenia? A comprehensive review, Neuroscience & Biobehavioral Reviews 51, 2015-04, עמ' 15–30 doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.12.016
  114. ^ C. Chiaruttini, A. Vicario, Z. Li, G. Baj, Dendritic trafficking of BDNF mRNA is mediated by translin and blocked by the G196A (Val66Met) mutation, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 2009-09-22, עמ' 16481–16486 doi: 10.1073/pnas.0902833106
  115. ^ 1 2 M Notaras, R Hill, J A Gogos, M van den Buuse, BDNF Val66Met genotype determines hippocampus-dependent behavior via sensitivity to glucocorticoid signaling, Molecular Psychiatry 21, 2015-10-06, עמ' 730–732 doi: 10.1038/mp.2015.152
  116. ^ Michael J. Notaras, Rachel A. Hill, Joseph A. Gogos, Maarten van den Buuse, BDNF Val66Met Genotype Interacts With a History of Simulated Stress Exposure to Regulate Sensorimotor Gating and Startle Reactivity, Schizophrenia Bulletin, 2016-06-04, עמ' sbw077 doi: 10.1093/schbul/sbw077
  117. ^ Maarten van den Buuse, John Juan Wen Lee, Emily J. Jaehne, Interaction of Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met genotype and history of stress in regulation of prepulse inhibition in mice, Schizophrenia Research 198, 2018-08, עמ' 60–67 doi: 10.1016/j.schres.2017.08.019
  118. ^ 1 2 Michael F. Egan, Masami Kojima, Joseph H. Callicott, Terry E. Goldberg, The BDNF val66met Polymorphism Affects Activity-Dependent Secretion of BDNF and Human Memory and Hippocampal Function, Cell 112, 2003-01, עמ' 257–269 doi: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7
  119. ^ 1 2 Joshua A. Bueller, Macksood Aftab, Srijan Sen, Diana Gomez-Hassan, BDNF Val66Met Allele Is Associated with Reduced Hippocampal Volume in Healthy Subjects, Biological Psychiatry 59, 2006-05, עמ' 812–815 doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.022
  120. ^ Thomas Frodl, Cornelius Schüle, Gisela Schmitt, Christine Born, Association of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression, Archives of General Psychiatry 64, 2007-04, עמ' 410–416 doi: 10.1001/archpsyc.64.4.410
  121. ^ Lukas Pezawas, Beth A. Verchinski, Venkata S. Mattay, Joseph H. Callicott, The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 24, 2004-11-10, עמ' 10099–10102 doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-04.2004
  122. ^ Kevin G Bath, Deqiang Q Jing, Iva Dincheva, Christine C Neeb, BDNF Val66Met Impairs Fluoxetine-Induced Enhancement of Adult Hippocampus Plasticity, Neuropsychopharmacology 37, 2012-01-04, עמ' 1297–1304 doi: 10.1038/npp.2011.318
  123. ^ 1 2 3 Zhe-Yu Chen, Deqiang Jing, Kevin G. Bath, Alessandro Ieraci, Genetic Variant BDNF (Val66Met) Polymorphism Alters Anxiety-Related Behavior, Science 314, 2006-10-06, עמ' 140–143 doi: 10.1126/science.1129663
  124. ^ R. G. Morris, D.O. Hebb: The Organization of Behavior, Wiley: New York; 1949, Brain Research Bulletin 50, 1999-11, עמ' 437 doi: 10.1016/s0361-9230(99)00182-3
  125. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 G. Leal, C.R. Bramham, C.B. Duarte, BDNF and Hippocampal Synaptic Plasticity, Elsevier, 2017, עמ' 153–195
  126. ^ T. V. P. Bliss, T. Lømo, Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path, The Journal of Physiology 232, 1973-07-01, עמ' 331–356 doi: 10.1113/jphysiol.1973.sp010273
  127. ^ APA PsycNet, psycnet.apa.org (באנגלית)
  128. ^ 1 2 J. David Sweatt, Toward a Molecular Explanation for Long-Term Potentiation, Learning & Memory 6, 1999-09-01, עמ' 399–416 doi: 10.1101/lm.6.5.399
  129. ^ E. R. Kandel, The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses, Science (New York, N.Y.) 294, 2001-11-02, עמ' 1030–1038 doi: 10.1126/science.1067020
  130. ^ 1 2 T. V. Bliss, G. L. Collingridge, A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus, Nature 361, 1993-01-07, עמ' 31–39 doi: 10.1038/361031a0
  131. ^ M. A. LYNCH, Long-Term Potentiation and Memory, Physiological Reviews 84, 2004-01, עמ' 87–136 doi: 10.1152/physrev.00014.2003
  132. ^ Susan L. Patterson, Larry M. Grover, Philip A. Schwartzkroin, Mark Bothwell, Neurotrophin expression in rat hippocampal slices: A stimulus paradigm inducing LTP in CA1 evokes increases in BDNF and NT-3 mRNAs, Neuron 9, 1992-12, עמ' 1081–1088 doi: 10.1016/0896-6273(92)90067-n
  133. ^ M Korte, P Carroll, E Wolf, G Brem, Hippocampal long-term potentiation is impaired in mice lacking brain-derived neurotrophic factor., Proceedings of the National Academy of Sciences 92, 1995-09-12, עמ' 8856–8860 doi: 10.1073/pnas.92.19.8856
  134. ^ 1 2 3 Susan L Patterson, Ted Abel, Thomas A.S Deuel, Kelsey C Martin, Recombinant BDNF Rescues Deficits in Basal Synaptic Transmission and Hippocampal LTP in BDNF Knockout Mice, Neuron 16, 1996-06, עמ' 1137–1145 doi: 10.1016/s0896-6273(00)80140-3
  135. ^ M. Korte, O. Griesbeck, C. Gravel, P. Carroll, Virus-mediated gene transfer into hippocampal CA1 region restores long-term potentiation in brain-derived neurotrophic factor mutant mice, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 1996-10-29, עמ' 12547–12552 doi: 10.1073/pnas.93.22.12547
  136. ^ 1 2 Alexander Figurov, Lucas D. Pozzo-Miller, Petur Olafsson, Ti Wang, Regulation of synaptic responses to high-frequency stimulation and LTP by neurotrophins in the hippocampus, Nature 381, 1996-06, עמ' 706–709 doi: 10.1038/381706a0
  137. ^ A. H. Kossel, S. B. Cambridge, U. Wagner, T. Bonhoeffer, A caged Ab reveals an immediate/instructive effect of BDNF during hippocampal synaptic potentiation, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, 2001-12-04, עמ' 14702–14707 doi: 10.1073/pnas.251326998
  138. ^ 1 2 Hyejin Kang, Andy A Welcher, David Shelton, Erin M Schuman, Neurotrophins and Time: Different Roles for TrkB Signaling in Hippocampal Long-Term Potentiation, Neuron 19, 1997-09, עמ' 653–664 doi: 10.1016/s0896-6273(00)80378-5
  139. ^ 1 2 Guiquan Chen, Roland Kolbeck, Yves-Alain Barde, Tobias Bonhoeffer, Relative Contribution of Endogenous Neurotrophins in Hippocampal Long-Term Potentiation, The Journal of Neuroscience 19, 1999-09-15, עמ' 7983–7990 doi: 10.1523/jneurosci.19-18-07983.1999
  140. ^ 1 2 Debabrata Panja, Clive R. Bramham, BDNF mechanisms in late LTP formation: A synthesis and breakdown, Neuropharmacology 76 Pt C, 2014-01, עמ' 664–676 doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.024
  141. ^ H. Kang, E. Schuman, Long-lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus, Science 267, 1995-03-17, עמ' 1658–1662 doi: 10.1126/science.7886457
  142. ^ Hyejin Kang, Erin M. Schuman, A Requirement for Local Protein Synthesis in Neurotrophin-Induced Hippocampal Synaptic Plasticity, Science 273, 1996-09-06, עמ' 1402–1406 doi: 10.1126/science.273.5280.1402
  143. ^ Liliana Minichiello, Martin Korte, David Wolfer, Ralf Kühn, Essential Role for TrkB Receptors in Hippocampus-Mediated Learning, Neuron 24, 1999-10, עמ' 401–414 doi: 10.1016/s0896-6273(00)80853-3
  144. ^ Elke Edelmann, Volkmar Leßmann, Tanja Brigadski, Pre- and postsynaptic twists in BDNF secretion and action in synaptic plasticity, Neuropharmacology 76, 2014-01, עמ' 610–627 doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.05.043
  145. ^ 1 2 Clive R. Bramham, Elhoucine Messaoudi, BDNF function in adult synaptic plasticity: The synaptic consolidation hypothesis, Progress in Neurobiology 76, 2005-06, עמ' 99–125 doi: 10.1016/j.pneurobio.2005.06.003
  146. ^ Mu-ming Poo, Neurotrophins as synaptic modulators, Nature Reviews Neuroscience 2, 2001-01, עמ' 24–32 doi: 10.1038/35049004
  147. ^ Hyungju Park, Mu-ming Poo, Neurotrophin regulation of neural circuit development and function, Nature Reviews Neuroscience 14, 2012-12-20, עמ' 7–23 doi: 10.1038/nrn3379
  148. ^ Ann M. Lohof, Nancy Y. Ip, Mu-ming Poo, Potentiation of developing neuromuscular synapses by the neurotrophins NT-3 and BDNF, Nature 363, 1993-05, עמ' 350–353 doi: 10.1038/363350a0
  149. ^ William J. Tyler, Stephen P. Perrett, Lucas D. Pozzo-Miller, The Role of Neurotrophins in Neurotransmitter Release, The Neuroscientist 8, 2002-12, עמ' 524–531 doi: 10.1177/1073858402238511
  150. ^ William J. Tyler, Xiao-lei Zhang, Kenichi Hartman, Jochen Winterer, BDNF increases release probability and the size of a rapidly recycling vesicle pool within rat hippocampal excitatory synapses, The Journal of Physiology 574, 2006-07-21, עמ' 787–803 doi: 10.1113/jphysiol.2006.111310
  151. ^ Kurt Gottmann, Thomas Mittmann, Volkmar Lessmann, BDNF signaling in the formation, maturation and plasticity of glutamatergic and GABAergic synapses, Experimental Brain Research 199, 2009-09-24, עמ' 203–234 doi: 10.1007/s00221-009-1994-z
  152. ^ Jasmina N. Jovanovic, Andrew J. Czernik, Allen A. Fienberg, Paul Greengard, Synapsins as mediators of BDNF-enhanced neurotransmitter release, Nature Neuroscience 3, 2000-04, עמ' 323–329 doi: 10.1038/73888
  153. ^ Hiroko Yano, Ipe Ninan, Hong Zhang, Teresa A Milner, BDNF-mediated neurotransmission relies upon a myosin VI motor complex, Nature Neuroscience 9, 2006-07-02, עמ' 1009–1018 doi: 10.1038/nn1730
  154. ^ Margarida V. Caldeira, Carlos V. Melo, Daniela B. Pereira, Ricardo F. Carvalho, BDNF regulates the expression and traffic of NMDA receptors in cultured hippocampal neurons, Molecular and Cellular Neuroscience 35, 2007-06, עמ' 208–219 doi: 10.1016/j.mcn.2007.02.019
  155. ^ D. A. Fortin, T. Srivastava, D. Dwarakanath, P. Pierre, Brain-Derived Neurotrophic Factor Activation of CaM-Kinase Kinase via Transient Receptor Potential Canonical Channels Induces the Translation and Synaptic Incorporation of GluA1-Containing Calcium-Permeable AMPA Receptors, Journal of Neuroscience 32, 2012-06-13, עמ' 8127–8137 doi: 10.1523/jneurosci.6034-11.2012
  156. ^ Siang-Yo Lin, Kuo Wu, Eric S Levine, Howard T.J Mount, BDNF acutely increases tyrosine phosphorylation of the NMDA receptor subunit 2B in cortical and hippocampal postsynaptic densities, Molecular Brain Research 55, 1998-03, עמ' 20–27 doi: 10.1016/s0169-328x(97)00349-5
  157. ^ E. S. Levine, R. A. Crozier, I. B. Black, M. R. Plummer, Brain-derived neurotrophic factor modulates hippocampal synaptic transmission by increasing N-methyl-D-aspartic acid receptor activity, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95, 1998-08-18, עמ' 10235–10239 doi: 10.1073/pnas.95.17.10235
  158. ^ Haruo Kasai, Masahiro Fukuda, Satoshi Watanabe, Akiko Hayashi-Takagi, Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition, Trends in Neurosciences 33, 2010-03, עמ' 121–129 doi: 10.1016/j.tins.2010.01.001
  159. ^ Marta Zagrebelsky, Martin Korte, Form follows function: BDNF and its involvement in sculpting the function and structure of synapses, Neuropharmacology 76 Pt C, 2014-01, עמ' 628–638 doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.05.029
  160. ^ 1 2 Yuanyuan Ji, Yuan Lu, Feng Yang, Wanhua Shen, Acute and gradual increases in BDNF concentration elicit distinct signaling and functions in neurons, Nature Neuroscience 13, 2010-03, עמ' 302–309 doi: 10.1038/nn.2505
  161. ^ Michelle D. Amaral, Lucas Pozzo-Miller, TRPC3 channels are necessary for brain-derived neurotrophic factor to activate a nonselective cationic current and to induce dendritic spine formation, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 27, 2007-05-09, עמ' 5179–5189 doi: 10.1523/JNEUROSCI.5499-06.2007
  162. ^ Mariana Alonso, Jorge H. Medina, Lucas Pozzo-Miller, ERK1/2 Activation Is Necessary for BDNF to Increase Dendritic Spine Density in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons, Learning & Memory 11, 2004-03, עמ' 172–178 doi: 10.1101/lm.67804
  163. ^ C. S. Rex, C.-Y. Lin, E. A. Kramar, L. Y. Chen, Brain-Derived Neurotrophic Factor Promotes Long-Term Potentiation-Related Cytoskeletal Changes in Adult Hippocampus, Journal of Neuroscience 27, 2007-03-14, עמ' 3017–3029 doi: 10.1523/jneurosci.4037-06.2007
  164. ^ Kwok-On Lai, Alan S L Wong, Man-Chun Cheung, Pei Xu, TrkB phosphorylation by Cdk5 is required for activity-dependent structural plasticity and spatial memory, Nature Neuroscience 15, 2012-10-14, עמ' 1506–1515 doi: 10.1038/nn.3237
  165. ^ Jun-ichi Tanaka, Yoshihiro Horiike, Masanori Matsuzaki, Takashi Miyazaki, Protein Synthesis and Neurotrophin-Dependent Structural Plasticity of Single Dendritic Spines, Science 319, 2008-03-21, עמ' 1683–1687 doi: 10.1126/science.1152864
  166. ^ Chunmei Zhao, Wei Deng, Fred H. Gage, Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis, Cell 132, 2008-02-22, עמ' 645–660 doi: 10.1016/j.cell.2008.01.033
  167. ^ 1 2 Helen Scharfman, Jeffrey Goodman, Adam Macleod, Sudar Phani, Increased neurogenesis and the ectopic granule cells after intrahippocampal BDNF infusion in adult rats, Experimental Neurology 192, 2005-04, עמ' 348–356 doi: 10.1016/j.expneurol.2004.11.016
  168. ^ Mikko Sairanen, Guilherme Lucas, Patrik Ernfors, Maija Castrén, Brain-derived neurotrophic factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects on neuronal turnover, proliferation, and survival in the adult dentate gyrus, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 25, 2005-02-02, עמ' 1089–1094 doi: 10.1523/JNEUROSCI.3741-04.2005
  169. ^ Jaewon Lee, Wenzhen Duan, Mark P. Mattson, Evidence that brain-derived neurotrophic factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement of neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of adult mice, Journal of Neurochemistry 82, 2002-09-19, עמ' 1367–1375 doi: 10.1046/j.1471-4159.2002.01085.x
  170. ^ Ritsuko‐Semba Katoh, Tomiko Asano, Hiroshi Ueda, Rika Morishita, Riluzole enhances expression of brain‐derived neurotrophic factor with consequent proliferation of granule precursor cells in the rat hippocampus, The FASEB Journal 16, 2002-06-21, עמ' 1328–1330 doi: 10.1096/fj.02-0143fje
  171. ^ Yukihiko Shirayama, Andrew C.-H. Chen, Shin Nakagawa, David S. Russell, Brain-Derived Neurotrophic Factor Produces Antidepressant Effects in Behavioral Models of Depression, The Journal of Neuroscience 22, 2002-04-15, עמ' 3251–3261 doi: 10.1523/jneurosci.22-08-03251.2002
  172. ^ Heath D Schmidt, Ronald S Duman, Peripheral BDNF Produces Antidepressant-Like Effects in Cellular and Behavioral Models, Neuropsychopharmacology 35, 2010-08-04, עמ' 2378–2391 doi: 10.1038/npp.2010.114
  173. ^ 1 2 Marta Zagrebelsky, Andreas Holz, Georg Dechant, Yves-Alain Barde, The p75 neurotrophin receptor negatively modulates dendrite complexity and spine density in hippocampal neurons, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 25, 2005-10-26, עמ' 9989–9999 doi: 10.1523/JNEUROSCI.2492-05.2005
  174. ^ Harald Rösch, Rüdiger Schweigreiter, Tobias Bonhoeffer, Yves-Alain Barde, [http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0502460102 The neurotrophin receptor p75 NTR modulates long-term depression and regulates the expression of AMPA receptor subunits in the hippocampus], Proceedings of the National Academy of Sciences 102, 2005-05-09, עמ' 7362–7367 doi: 10.1073/pnas.0502460102
  175. ^ 1 2 Shigeo Sakuragi, Keiko Tominaga-Yoshino, Akihiko Ogura, Involvement of TrkB- and p75NTR-signaling pathways in two contrasting forms of long-lasting synaptic plasticity, Scientific Reports 3, 2013-11-11 doi: 10.1038/srep03185
  176. ^ Yoshihiro Egashira, Tsunehiro Tanaka, Priyanka Soni, Shigeo Sakuragi, Involvement of the p75NTR signaling pathway in persistent synaptic suppression coupled with synapse elimination following repeated long-term depression induction, Journal of Neuroscience Research 88, 2010-10-01, עמ' 3433–3446 doi: 10.1002/jnr.22505
  177. ^ Jianmin Yang, Lauren C. Harte-Hargrove, Chia-Jen Siao, Tina Marinic, proBDNF Negatively Regulates Neuronal Remodeling, Synaptic Transmission, and Synaptic Plasticity in Hippocampus, Cell Reports 7, 2014-05, עמ' 796–806 doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.040
  178. ^ Janna Aarse, Stefan Herlitze, Denise Manahan‐Vaughan, The requirement of BDNF for hippocampal synaptic plasticity is experience‐dependent, Hippocampus 26, 2016-01-19, עמ' 739–751 doi: 10.1002/hipo.22555
  179. ^ Ursula Greferath, Antoinette Bennie, Angela Kourakis, Perry F. Bartlett, Enlarged cholinergic forebrain neurons and improved spatial learning in p75 knockout mice, European Journal of Neuroscience 12, 2000-03, עמ' 885–893 doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00976.x
  180. ^ Graham L. Barrett, Christopher A. Reid, Christina Tsafoulis, Wenmei Zhu, Enhanced spatial memory and hippocampal long-term potentiation in p75 neurotrophin receptor knockout mice, Hippocampus, 2009, עמ' NA–NA doi: 10.1002/hipo.20598
  181. ^ Conor Liston, Wen-Biao Gan, Glucocorticoids are critical regulators of dendritic spine development and plasticity in vivo, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 2011-09-20, עמ' 16074–16079 doi: 10.1073/pnas.1110444108
  182. ^ R. M. Sapolsky, L. C. Krey, B. S. McEwen, Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: implications for aging, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 5, 1985-05, עמ' 1222–1227
  183. ^ R. M. Sapolsky, H. Uno, C. S. Rebert, C. E. Finch, Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 10, 1990-09, עמ' 2897–2902
  184. ^ Constantine Pavlides, Yoshifumi Watanabe, Bruce S. McEwen, Effects of glucocorticoids on hippocampal long-term potentiation, Hippocampus 3, 1993-04, עמ' 183–192 doi: 10.1002/hipo.450030210
  185. ^ 1 2 3 J.D. Gray, T.A. Milner, B.S. McEwen, Dynamic plasticity: The role of glucocorticoids, brain-derived neurotrophic factor and other trophic factors, Neuroscience 239, 2013-06, עמ' 214–227 doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.08.034
  186. ^ D. Suri, V. A. Vaidya, Glucocorticoid regulation of brain-derived neurotrophic factor: relevance to hippocampal structural and functional plasticity, Neuroscience 239, 2013-06-03, עמ' 196–213 doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.08.065
  187. ^ T. Numakawa, N. Adachi, M. Richards, S. Chiba, Brain-derived neurotrophic factor and glucocorticoids: Reciprocal influence on the central nervous system, Neuroscience 239, 2013-06, עמ' 157–172 doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.09.073
  188. ^ 1 2 Tadahiro Numakawa, Emi Kumamaru, Naoki Adachi, Yuki Yagasaki, Glucocorticoid receptor interaction with TrkB promotes BDNF-triggered PLC-γ signaling for glutamate release via a glutamate transporter, Proceedings of the National Academy of Sciences 106, 2009-01-13, עמ' 647–652 doi: 10.1073/pnas.0800888106
  189. ^ 1 2 Jianzheng Zhou, Fang Zhang, Yongxiang Zhang, Corticosterone inhibits generation of long-term potentiation in rat hippocampal slice: involvement of brain-derived neurotrophic factor, Brain Research 885, 2000-12, עמ' 182–191 doi: 10.1016/s0006-8993(00)02934-6
  190. ^ Daniel T. Radecki, Laurie M. Brown, James Martinez, Timothy J. Teyler, BDNF protects against stress-induced impairments in spatial learning and memory and LTP, Hippocampus 15, 2005, עמ' 246–253 doi: 10.1002/hipo.20048
  191. ^ Dillon Y Chen, Dhananjay Bambah-Mukku, Gabriella Pollonini, Cristina M Alberini, Glucocorticoid receptors recruit the CaMKIIα-BDNF-CREB pathways to mediate memory consolidation, Nature Neuroscience 15, 2012-11-18, עמ' 1707–1714 doi: 10.1038/nn.3266
  192. ^ 1 2 J-M Revest, A Le Roux, V Roullot-Lacarrière, N Kaouane, BDNF-TrkB signaling through Erk1/2MAPK phosphorylation mediates the enhancement of fear memory induced by glucocorticoids, Molecular Psychiatry 19, 2013-10-15, עמ' 1001–1009 doi: 10.1038/mp.2013.134
  193. ^ Freddy Jeanneteau, Michael J. Garabedian, Moses V. Chao, Activation of Trk neurotrophin receptors by glucocorticoids provides a neuroprotective effect, Proceedings of the National Academy of Sciences 105, 2008-03-25, עמ' 4862–4867 doi: 10.1073/pnas.0709102105
  194. ^ Margarita Arango-Lievano, W. Marcus Lambert, Kevin G. Bath, Michael J. Garabedian, Neurotrophic-priming of glucocorticoid receptor signaling is essential for neuronal plasticity to stress and antidepressant treatment, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112, 2015-12-22, עמ' 15737–15742 doi: 10.1073/pnas.1509045112
  195. ^ Menahem Segal, Gal Richter-Levin, Nicola Maggio, Stress-induced dynamic routing of hippocampal connectivity: A hypothesis, Hippocampus 20, 2010-11-24, עמ' 1332–1338 doi: 10.1002/hipo.20751
  196. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Raül Andero, Dennis C. Choi, Kerry J. Ressler, BDNF–TrkB Receptor Regulation of Distributed Adult Neural Plasticity, Memory Formation, and Psychiatric Disorders, Elsevier, 2014, עמ' 169–192
  197. ^ Stuart M. Zola-Morgan, Larry R. Squire, The Primate Hippocampal Formation: Evidence for a Time-Limited Role in Memory Storage, Science 250, 1990-10-12, עמ' 288–290 doi: 10.1126/science.2218534
  198. ^ Pedro Bekinschtein, Martín Cammarota, Lionel Müller Igaz, Lia R.M. Bevilaqua, Persistence of Long-Term Memory Storage Requires a Late Protein Synthesis- and BDNF- Dependent Phase in the Hippocampus, Neuron 53, 2007-01, עמ' 261–277 doi: 10.1016/j.neuron.2006.11.025
  199. ^ Jonathan L. C. Lee, Barry J. Everitt, Kerrie L. Thomas, Independent Cellular Processes for Hippocampal Memory Consolidation and Reconsolidation, Science 304, 2004-05-07, עמ' 839–843 doi: 10.1126/science.1095760
  200. ^ E S Levine, C F Dreyfus, I B Black, M R Plummer, Brain-derived neurotrophic factor rapidly enhances synaptic transmission in hippocampal neurons via postsynaptic tyrosine kinase receptors., Proceedings of the National Academy of Sciences 92, 1995-08-15, עמ' 8074–8077 doi: 10.1073/pnas.92.17.8074
  201. ^ William J. Tyler, Mariana Alonso, Clive R. Bramham, Lucas D. Pozzo-Miller, From Acquisition to Consolidation: On the Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Hippocampal-Dependent Learning, Learning & Memory 9, 2002-09-01, עמ' 224–237 doi: 10.1101/lm.51202
  202. ^ 1 2 S A Heldt, L Stanek, J P Chhatwal, K J Ressler, Hippocampus-specific deletion of BDNF in adult mice impairs spatial memory and extinction of aversive memories, Molecular Psychiatry 12, 2007-01-30, עמ' 656–670 doi: 10.1038/sj.mp.4001957
  203. ^ Francesca Cirulli, Alessandra Berry, Flavia Chiarotti, Enrico Alleva, Intrahippocampal administration of BDNF in adult rats affects short-term behavioral plasticity in the Morris water maze and performance in the elevated plus-maze, Hippocampus 14, 2004, עמ' 802–807 doi: 10.1002/hipo.10220
  204. ^ 1 2 Jeremy Hall, Kerrie L. Thomas, Barry J. Everitt, Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning, Nature Neuroscience 3, 2000-06, עמ' 533–535 doi: 10.1038/75698
  205. ^ Jenru Chen, Takuma Kitanishi, Takamitsu Ikeda, Norio Matsuki, Contextual learning induces an increase in the number of hippocampal CA1 neurons expressing high levels of BDNF, Neurobiology of Learning and Memory 88, 2007-11, עמ' 409–415 doi: 10.1016/j.nlm.2007.07.009
  206. ^ Joshua P. Johansen, Christopher K. Cain, Linnaea E. Ostroff, Joseph E. LeDoux, Molecular Mechanisms of Fear Learning and Memory, Cell 147, 2011-10, עמ' 509–524 doi: 10.1016/j.cell.2011.10.009
  207. ^ L. M. Rattiner, Brain-Derived Neurotrophic Factor and Tyrosine Kinase Receptor B Involvement in Amygdala-Dependent Fear Conditioning, Journal of Neuroscience 24, 2004-05-19, עמ' 4796–4806 doi: 10.1523/jneurosci.5654-03.2004
  208. ^ B. K. Yee, S.-W. Zhu, A. H. Mohammed, J. Feldon, Levels of neurotrophic factors in the hippocampus and amygdala correlate with anxiety- and fear-related behaviour in C57BL6 mice, Journal of Neural Transmission 114, 2006-08-08, עמ' 431–444 doi: 10.1007/s00702-006-0548-9
  209. ^ Laura Psotta, Volkmar Lessmann, Thomas Endres, Impaired fear extinction learning in adult heterozygous BDNF knock-out mice, Neurobiology of Learning and Memory 103, 2013-07, עמ' 34–38 doi: 10.1016/j.nlm.2013.03.003
  210. ^ Sung-Wuk Jang, Xia Liu, Chi Bun Chan, Stefan A. France, Deoxygedunin, a Natural Product with Potent Neurotrophic Activity in Mice, PLoS ONE 5, 2010-07-13, עמ' e11528 doi: 10.1371/journal.pone.0011528
  211. ^ 1 2 Chenchen Li, Joanna Dabrowska, Rimi Hazra, Donald G. Rainnie, Synergistic Activation of Dopamine D1 and TrkB Receptors Mediate Gain Control of Synaptic Plasticity in the Basolateral Amygdala, PLoS ONE 6, 2011-10-14, עמ' e26065 doi: 10.1371/journal.pone.0026065
  212. ^ Li-Chin Ou, Po-Wu Gean, Regulation of Amygdala-Dependent Learning by Brain-Derived Neurotrophic Factor is Mediated by Extracellular Signal-Regulated Kinase and Phosphatidylinositol-3-Kinase, Neuropsychopharmacology 31, 2005-07-20, עמ' 287–296 doi: 10.1038/sj.npp.1300830
  213. ^ Glenn E. Schafe, Coleen M. Atkins, Michael W. Swank, Elizabeth P. Bauer, Activation of ERK/MAP Kinase in the Amygdala Is Required for Memory Consolidation of Pavlovian Fear Conditioning, The Journal of Neuroscience 20, 2000-11-01, עמ' 8177–8187 doi: 10.1523/jneurosci.20-21-08177.2000
  214. ^ Scott A. Heldt, Kerry J. Ressler, Training-induced changes in the expression of GABAA-associated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear, European Journal of Neuroscience 26, 2007-12-10, עמ' 3631–3644 doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05970.x
  215. ^ L. Mou, S.A. Heldt, K.J. Ressler, Rapid brain-derived neurotrophic factor-dependent sequestration of amygdala and hippocampal GABAA receptors via different tyrosine receptor kinase B-mediated phosphorylation pathways, Neuroscience 176, 2011-03, עמ' 72–85 doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.12.041
  216. ^ Robert P. Vertes, Differential projections of the infralimbic and prelimbic cortex in the rat, Synapse 51, 2003, עמ' 32–58 doi: 10.1002/syn.10279
  217. ^ Robert P. Vertes, Interactions among the medial prefrontal cortex, hippocampus and midline thalamus in emotional and cognitive processing in the rat, Neuroscience 142, 2006-09, עמ' 1–20 doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.06.027
  218. ^ Jamie Peters, Peter W. Kalivas, Gregory J. Quirk, Extinction circuits for fear and addiction overlap in prefrontal cortex, Learning & Memory 16, 2009-04-20, עמ' 279–288 doi: 10.1101/lm.1041309
  219. ^ Grabiele Musumeci, Liliana Minichiello, BDNF-TrkB signalling in fear learning: from genetics to neural networks, revneuro 22, 2011-06-01, עמ' 303–315 doi: 10.1515/rns.2011.031
  220. ^ Jacqueline F. McGinty, Timothy W. Whitfield, William J. Berglind, Brain-derived neurotrophic factor and cocaine addiction, Brain Research 1314, 2010-02, עמ' 183–193 doi: 10.1016/j.brainres.2009.08.078
  221. ^ Timothy W. Bredy, Hao Wu, Cortney Crego, Jessica Zellhoefer, Histone modifications around individual BDNF gene promoters in prefrontal cortex are associated with extinction of conditioned fear, Learning & Memory 14, 2007-04, עמ' 268–276 doi: 10.1101/lm.500907
  222. ^ Hui Lu, Pei-lin Cheng, Byung Kook Lim, Nina Khoshnevisrad, Elevated BDNF after Cocaine Withdrawal Facilitates LTP in Medial Prefrontal Cortex by Suppressing GABA Inhibition, Neuron 67, 2010-09, עמ' 821–833 doi: 10.1016/j.neuron.2010.08.012
  223. ^ 1 2 Fatima Soliman, Charles E. Glatt, Kevin G. Bath, Liat Levita, A Genetic Variant BDNF Polymorphism Alters Extinction Learning in Both Mouse and Human, Science 327, 2010-02-12, עמ' 863–866 doi: 10.1126/science.1181886
  224. ^ Ahmad R. Hariri, Terry E. Goldberg, Venkata S. Mattay, Bhaskar S. Kolachana, Brain-Derived Neurotrophic Factor val66met Polymorphism Affects Human Memory-Related Hippocampal Activity and Predicts Memory Performance, The Journal of Neuroscience 23, 2003-07-30, עמ' 6690–6694 doi: 10.1523/jneurosci.23-17-06690.2003
  225. ^ Harrison Banner, Venkataramana Bhat, Nicole Etchamendy, Ridha Joober, The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with reduced functional magnetic resonance imaging activity in the hippocampus and increased use of caudate nucleus-dependent strategies in a human virtual navigation task, European Journal of Neuroscience 33, 2011-01-24, עמ' 968–977 doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07550.x
  226. ^ Antonio Cerasa, Enrico Tongiorgi, Francesco Fera, Maria C. Gioia, The effects of BDNF Val66Met polymorphism on brain function in controls and patients with multiple sclerosis: An imaging genetic study, Behavioural Brain Research 207, 2010-03-05, עמ' 377–386 doi: 10.1016/j.bbr.2009.10.022
  227. ^ G.P. Gasic, J.W. Smoller, R.H. Perlis, M. Sun, BDNF, relative preference, and reward circuitry responses to emotional communication, American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 150B, 2009-09-05, עמ' 762–781 doi: 10.1002/ajmg.b.30944
  228. ^ Peter R. Schofield, Leanne M. Williams, Robert H. Paul, Justine M. Gatt, Disturbances in selective information processing associated with the BDNF Val66Met polymorphism: Evidence from cognition, the P300 and fronto-hippocampal systems, Biological Psychology 80, 2009-02, עמ' 176–188 doi: 10.1016/j.biopsycho.2008.09.001
  229. ^ 1 2 M L Molendijk, M-J van Tol, B W J H Penninx, N J A van der Wee, BDNF val66met affects hippocampal volume and emotion-related hippocampal memory activity, Translational Psychiatry 2, 2012-01, עמ' e74–e74 doi: 10.1038/tp.2011.72
  230. ^ Z.-Y. Chen, Variant Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) (Met66) Alters the Intracellular Trafficking and Activity-Dependent Secretion of Wild-Type BDNF in Neurosecretory Cells and Cortical Neurons, Journal of Neuroscience 24, 2004-05-05, עמ' 4401–4411 doi: 10.1523/jneurosci.0348-04.2004
  231. ^ Luxiang Cao, Alefiya Dhilla, Jun Mukai, Richard Blazeski, Genetic Modulation of BDNF Signaling Affects the Outcome of Axonal Competition In Vivo, Current Biology 17, 2007-06, עמ' 911–921 doi: 10.1016/j.cub.2007.04.040
  232. ^ 1 2 Helena Frielingsdorf, Kevin G. Bath, Fatima Soliman, JoAnn DiFede, Variant brain-derived neurotrophic factor Val66Met endophenotypes: implications for posttraumatic stress disorder, Annals of the New York Academy of Sciences 1208, 2010-10, עמ' 150–157 doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05722.x
  233. ^ I. Ninan, K. G. Bath, K. Dagar, R. Perez-Castro, The BDNF Val66Met Polymorphism Impairs NMDA Receptor-Dependent Synaptic Plasticity in the Hippocampus, Journal of Neuroscience 30, 2010-06-30, עמ' 8866–8870 doi: 10.1523/jneurosci.1405-10.2010
  234. ^ Joanna L. Spencer, Elizabeth M. Waters, Teresa A. Milner, Francis S. Lee, BDNF variant Val66Met interacts with estrous cycle in the control of hippocampal function, Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 2010-02-08, עמ' 4395–4400 doi: 10.1073/pnas.0915105107
  235. ^ H. Yu, Y. Wang, S. Pattwell, D. Jing, Variant BDNF Val66Met Polymorphism Affects Extinction of Conditioned Aversive Memory, Journal of Neuroscience 29, 2009-04-01, עמ' 4056–4064 doi: 10.1523/jneurosci.5539-08.2009
  236. ^ 1 2 Meghana S. Karnik, Lei Wang, Deanna M. Barch, John C. Morris, BDNF polymorphism rs6265 and hippocampal structure and memory performance in healthy control subjects, Psychiatry Research 178, 2010-07, עמ' 425–429 doi: 10.1016/j.psychres.2009.09.008
  237. ^ David Torrents-Rodas, Miquel A. Fullana, Bárbara Arias, Albert Bonillo, Acquisition and generalization of fear conditioning are not modulated by the BDNF-val66met polymorphism in humans, Psychophysiology 49, 2012-03-09, עמ' 713–719 doi: 10.1111/j.1469-8986.2011.01352.x
  238. ^ Nancy A. Dennis, Roberto Cabeza, Anna C. Need, Sheena Waters-Metenier, Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and hippocampal activation during episodic encoding and retrieval tasks, Hippocampus, 2010, עמ' n/a–n/a doi: 10.1002/hipo.20809
  239. ^ Iva Dincheva, Charles E. Glatt, Francis S. Lee, Impact of the BDNF Val66Met Polymorphism on Cognition, The Neuroscientist 18, 2012-02-24, עמ' 439–451 doi: 10.1177/1073858411431646
  240. ^ Anita E. Autry, Lisa M. Monteggia, Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neuropsychiatric Disorders, Pharmacological Reviews 64, 2012-03-08, עמ' 238–258 doi: 10.1124/pr.111.005108
  241. ^ 1 2 Félicien Karege, Michèle Schwald, Mbaye Cisse, Postnatal developmental profile of brain-derived neurotrophic factor in rat brain and platelets, Neuroscience Letters 328, 2002-08, עמ' 261–264 doi: 10.1016/s0304-3940(02)00529-3
  242. ^ Anders B. Klein, Rebecca Williamson, Martin A. Santini, Christoffer Clemmensen, Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species, The International Journal of Neuropsychopharmacology 14, 2010-07-07, עמ' 347–353 doi: 10.1017/s1461145710000738
  243. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Chin-Chuen Lin, Tiao-Lai Huang, Brain-derived neurotrophic factor and mental disorders, Biomedical Journal 43, 2020-04, עמ' 134–142 doi: 10.1016/j.bj.2020.01.001
  244. ^ Anna Leszczynska-Rodziewicz, Maria Skibinska, Pawel Kapelski, Aleksandra Rajewska-Rager, Poster #113 BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (BDNF), NEUROTROPHIN 3 (NTF3), NEUROTROPHIN 4 (NTF4) AND GLIAL-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (GDNF) SERUM LEVELS IN SCHIZOPHRENIA, Schizophrenia Research 136, 2012-04, עמ' S132–S133 doi: 10.1016/s0920-9964(12)70428-0
  245. ^ T HUANG, C LEE, Associations between serum brain-derived neurotrophic factor levels and clinical phenotypes in schizophrenia patients, Journal of Psychiatric Research 40, 2006-10, עמ' 664–668 doi: 10.1016/j.jpsychires.2005.11.004
  246. ^ Tiao-Lai Huang, Yi-Yung Hung, Lorazepam reduces the serum brain-derived neurotrophic factor level in schizophrenia patients with catatonia, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 33, 2009-02, עמ' 158–159 doi: 10.1016/j.pnpbp.2008.10.016
  247. ^ Yu-Jie Chiou, Tiao-Lai Huang, Serum brain-derived neurotrophic factors in Taiwanese patients with drug-naïve first-episode schizophrenia: Effects of antipsychotics, The World Journal of Biological Psychiatry 18, 2016-09-19, עמ' 382–391 doi: 10.1080/15622975.2016.1224925
  248. ^ 1 2 Ye Yang, Yi Liu, Guodong Wang, Gangrui Hei, Brain-derived neurotrophic factor is associated with cognitive impairments in first-episode and chronic schizophrenia, Psychiatry Research 273, 2019-03, עמ' 528–536 doi: 10.1016/j.psychres.2019.01.051
  249. ^ Monica Aas, Ingrid Dieset, Ragni Mørch, Nils Eiel Steen, Reduced brain-derived neurotrophic factor is associated with childhood trauma experiences and number of depressive episodes in severe mental disorders, Schizophrenia Research 205, 2019-03, עמ' 45–50 doi: 10.1016/j.schres.2018.08.007
  250. ^ Xin He, Zhan, Shichuang 詹石窗, ed., Integration of the Essence of Daoxue in the Past Centenary 百年道學精華集成, Dao 18, 2019-01-02, עמ' 155–158 doi: 10.1007/s11712-018-9652-4
  251. ^ Emre Bora, Peripheral inflammatory and neurotrophic biomarkers of cognitive impairment in schizophrenia: a meta-analysis, Psychological Medicine 49, 2019-07-09, עמ' 1971–1979 doi: 10.1017/s0033291719001685
  252. ^ Chien-Chih Chen, Tiao-Lai Huang, Effects of antipsychotics on the serum BDNF levels in schizophrenia, Psychiatry Research 189, 2011-10, עמ' 327–330 doi: 10.1016/j.psychres.2011.01.011
  253. ^ Men-Ting Hsieh, Chin-Chuen Lin, Chien-Te Lee, Tiao-Lai Huang, Abnormal Brain-Derived Neurotrophic Factor Exon IX Promoter Methylation, Protein, and mRNA Levels in Patients with Major Depressive Disorder, Journal of Clinical Medicine 8, 2019-04-26, עמ' 568 doi: 10.3390/jcm8050568
  254. ^ Katrin Schröter, Murielle Brum, Nathalie Brunkhorst-Kanaan, Franziska Tole, Longitudinal multi-level biomarker analysis of BDNF in major depression and bipolar disorder, European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 270, 2019-03-30, עמ' 169–181 doi: 10.1007/s00406-019-01007-y
  255. ^ 1 2 Ming Ai, Jun Wang, Jianmei Chen, Wo Wang, Plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF) concentration and the BDNF Val66Met polymorphism in suicide: a prospective study in patients with depressive disorder, Pharmacogenomics and Personalized Medicine 12, 2019, עמ' 97–106 doi: 10.2147/PGPM.S201187
  256. ^ 1 2 3 Tiao-Lai Huang, Chien-Te Lee, Yu-Li Liu, Serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with major depression: Effects of antidepressants, Journal of Psychiatric Research 42, 2008-06, עמ' 521–525 doi: 10.1016/j.jpsychires.2007.05.007
  257. ^ Yu-Jie Chiou, Tiao-Lai Huang, Serum Brain-Derived Neurotrophic Factors in Taiwanese Patients with Drug-Naïve First-Episode Major Depressive Disorder: Effects of Antidepressants, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2016-11-03, עמ' pyw096 doi: 10.1093/ijnp/pyw096
  258. ^ Giovanni Martinotti, Mauro Pettorruso, Domenico De Berardis, Paola Annunziata Varasano, Agomelatine Increases BDNF Serum Levels in Depressed Patients in Correlation with the Improvement of Depressive Symptoms, International Journal of Neuropsychopharmacology 19, 2016-01-16, עמ' pyw003 doi: 10.1093/ijnp/pyw003
  259. ^ 1 2 3 Maryna Polyakova, Katharina Stuke, Katharina Schuemberg, Karsten Mueller, BDNF as a biomarker for successful treatment of mood disorders: A systematic & quantitative meta-analysis, Journal of Affective Disorders 174, 2015-03, עמ' 432–440 doi: 10.1016/j.jad.2014.11.044
  260. ^ Chin Chuen Lin, Chien Te Lee, Ming Hsiang Sun, Tiao Lai Huang, Increased Levels of miR-30e, miR-132, miR-185, and miR- 212 at Baseline and Increased Brain-derived Neurotrophic Factor Protein and mRNA Levels after Treatment in Patients with Major Depressive Disorder, Neuropsychiatry 07, 2017 doi: 10.4172/neuropsychiatry.1000297
  261. ^ Ji Hyun An, Eun Hye Jang, Ah Young Kim, Maurizio Fava, Ratio of plasma BDNF to leptin levels are associated with treatment response in major depressive disorder but not in panic disorder: A 12-week follow-up study, Journal of Affective Disorders 259, 2019-12, עמ' 349–354 doi: 10.1016/j.jad.2019.08.021
  262. ^ Shih-Jen Tsai, Down-regulation of the Trk-B signal pathway: the possible pathogenesis of major depression, Medical Hypotheses 62, 2004-02, עמ' 215–218 doi: 10.1016/s0306-9877(03)00299-8
  263. ^ Yi-Yung Hung, Chia-Ju Lin, Tiao-Lai Huang, Higher serum tropomyosin-related kinase B protein level in major depression, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 34, 2010-05, עמ' 610–612 doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.02.021
  264. ^ Yi-Yung Hung, Chia-Ju Lin, Tiao-Lai Huang, Higher serum tropomyosin-related kinase B protein level in major depression, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 34, 2010-05, עמ' 610–612 doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.02.021
  265. ^ 1 2 Brisa Simões Fernandes, Clarissa Severino Gama, Keila Maria Ceresér, Lakshmi N. Yatham, Brain-derived neurotrophic factor as a state-marker of mood episodes in bipolar disorders: A systematic review and meta-regression analysis, Journal of Psychiatric Research 45, 2011-08, עמ' 995–1004 doi: 10.1016/j.jpsychires.2011.03.002
  266. ^ Yu-Jie Chiou, Tiao-Lai Huang, Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and bipolar disorder, Psychiatry Research 274, 2019-04, עמ' 395–399 doi: 10.1016/j.psychres.2019.02.051
  267. ^ Ester Mora, Maria J. Portella, Gerard Piñol-Ripoll, Ricard López, High BDNF serum levels are associated to good cognitive functioning in bipolar disorder, European Psychiatry 60, 2019-08, עמ' 97–107 doi: 10.1016/j.eurpsy.2019.02.006
  268. ^ Anilkumar Pillai, Decreased Expression of Sprouty2 in the Dorsolateral Prefrontal Cortex in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Correlation with BDNF Expression, PLoS ONE 3, 2008-03-12, עמ' e1784 doi: 10.1371/journal.pone.0001784
  269. ^ Hyung-Wook Kim, Stanley I. Rapoport, Jagadeesh S. Rao, Altered expression of apoptotic factors and synaptic markers in postmortem brain from bipolar disorder patients, Neurobiology of Disease 37, 2010-03, עמ' 596–603 doi: 10.1016/j.nbd.2009.11.010
  270. ^ Juliana Fernandes Tramontina, Ana Cristina Andreazza, Marcia Kauer-Sant’Anna, Laura Stertz, Brain-derived neurotrophic factor serum levels before and after treatment for acute mania, Neuroscience Letters 452, 2009-03, עמ' 111–113 doi: 10.1016/j.neulet.2009.01.028
  271. ^ Ghanshyam N. Pandey, Hooriyah S. Rizavi, Yogesh Dwivedi, Mani N. Pavuluri, Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expression in Pediatric Bipolar Disorder: Effects of Treatment and Clinical Response, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 47, 2008-09, עמ' 1077–1085 doi: 10.1097/chi.0b013e31817eecd9
  272. ^ Tiao-Lai Huang, Yi-Yung Hung, Chien-Te Lee, Rong-Fu Chen, Serum Protein Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Tropomyosin-Related Kinase B in Bipolar Disorder: Effects of Mood Stabilizers, Neuropsychobiology 65, 2012, עמ' 65–69 doi: 10.1159/000328991
  273. ^ Chin-Chuen Lin, Chien-Te Lee, Ya-Ting Lo, Tiao-Lai Huang, Brain-derived neurotrophic factor protein and mRNA levels in patients with bipolar mania – A preliminary study, Biomedical Journal 39, 2016-08, עמ' 272–276 doi: 10.1016/j.bj.2016.08.001
  274. ^ Iria Grande, Flávio Kapczinski, Laura Stertz, Gabriela Delevatti Colpo, Peripheral brain-derived neurotrophic factor changes along treatment with extended release quetiapine during acute mood episodes: An open-label trial in drug-free patients with bipolar disorder, Journal of Psychiatric Research 46, 2012-11, עמ' 1511–1514 doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.017
  275. ^ Richard J. McNally, Memory and anxiety disorders, Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences 352, 1997-11-29, עמ' 1755–1759 doi: 10.1098/rstb.1997.0158
  276. ^ Takashi Ishii, Jotaro Akiyoshi, Hiroaki Hanada, Yoshinobu Ishitobi, Association between the obestatin and BDNF gene polymorphism and panic disorder, and depressive disorder, Psychiatric Genetics 19, 2009-06, עמ' 159 doi: 10.1097/ypg.0b013e32832a9bbd
  277. ^ Takeshi Otowa, Takafumi Shimada, Yoshiya Kawamura, Xiaoxi Liu, No association between the brain-derived neurotrophic factor gene and panic disorder in Japanese population, Journal of Human Genetics 54, 2009-05-22, עמ' 437–439 doi: 10.1038/jhg.2009.46
  278. ^ Eiji Shimizu, Kenji Hashimoto, Hiroki Koizumi, Keisuke Kobayashi, No association of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphisms with panic disorder, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 29, 2005-06, עמ' 708–712 doi: 10.1016/j.pnpbp.2005.04.018
  279. ^ Pok Lam, Chih-Ya Cheng, Chen-Jee Hong, Shih-Jen Tsai, Association Study of a Brain-Derived Neurotrophic Factor (Val66Met) Genetic Polymorphism and Panic Disorder, Neuropsychobiology 49, 2004, עמ' 178–181 doi: 10.1159/000077362
  280. ^ Bing Xie, Binbin Wang, Peisu Suo, Changgui Kou, Genetic association between BDNF gene polymorphisms and phobic disorders: A case–control study among mainland Han Chinese, Journal of Affective Disorders 132, 2011-07, עמ' 239–242 doi: 10.1016/j.jad.2010.12.017
  281. ^ Sven C. Mueller, Aveline Aouidad, Elena Gorodetsky, David Goldman, Gray Matter Volume in Adolescent Anxiety: An Impact of the Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism?, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 52, 2013-02, עמ' 184–195 doi: 10.1016/j.jaac.2012.11.016
  282. ^ Naomi Breslau, Ronald C. Kessler, Howard D. Chilcoat, Lonni R. Schultz, Trauma and Posttraumatic Stress Disorder in the Community, Archives of General Psychiatry 55, 1998-07-01, עמ' 626 doi: 10.1001/archpsyc.55.7.626
  283. ^ L Zhang, D M Benedek, C S Fullerton, R D Forsten, PTSD risk is associated with BDNF Val66Met and BDNF overexpression, Molecular Psychiatry 19, 2013-01-15, עמ' 8–10 doi: 10.1038/mp.2012.180
  284. ^ Huiping Zhang, Fatih Ozbay, Jaakko Lappalainen, Henry R. Kranzler, Brain derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants and Alzheimer's disease, affective disorders, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, and substance dependence, American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 141B, 2006-06-05, עמ' 387–393 doi: 10.1002/ajmg.b.30332
  285. ^ Nina Leão Marques Valente, Homero Vallada, Quirino Cordeiro, Karen Miguita, Candidate-Gene Approach in Posttraumatic Stress Disorder After Urban Violence: Association Analysis of the Genes Encoding Serotonin Transporter, Dopamine Transporter, and BDNF, Journal of Molecular Neuroscience 44, 2011-03-29, עמ' 59–67 doi: 10.1007/s12031-011-9513-7
  286. ^ J J Rakofsky, K J Ressler, B W Dunlop, BDNF function as a potential mediator of bipolar disorder and post-traumatic stress disorder comorbidity, Molecular Psychiatry 17, 2011-09-20, עמ' 22–35 doi: 10.1038/mp.2011.121
  287. ^ Kim L. Felmingham, Carol Dobson-Stone, Peter R. Schofield, Gregory J. Quirk, The Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism Predicts Response to Exposure Therapy in Posttraumatic Stress Disorder, Biological Psychiatry 73, 2013-06, עמ' 1059–1063 doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.033
  288. ^ Terumichi Takahashi, Shigeru Morinobu, Yasuyuki Iwamoto, Shigeto Yamawaki, Effect of paroxetine on enhanced contextual fear induced by single prolonged stress in rats, Psychopharmacology 189, 2006-10-10, עמ' 165–173 doi: 10.1007/s00213-006-0545-6
  289. ^ Dayan Knox, Sophie A. George, Christopher J. Fitzpatrick, Christine A. Rabinak, Single prolonged stress disrupts retention of extinguished fear in rats, Learning & Memory 19, 2012-01-12, עמ' 43–49 doi: 10.1101/lm.024356.111
  290. ^ Shiro Takei, Shigeru Morinobu, Shigeto Yamamoto, Manabu Fuchikami, Enhanced hippocampal BDNF/TrkB signaling in response to fear conditioning in an animal model of posttraumatic stress disorder, Journal of Psychiatric Research 45, 2011-04, עמ' 460–468 doi: 10.1016/j.jpsychires.2010.08.009
  291. ^ Shi, Dysfunction of Ca2+/CaM kinase IIα cascades in the amygdala in post-traumatic stress disorder, International Journal of Molecular Medicine 24, 2009-10-16 doi: 10.3892/ijmm_00000294
  292. ^ Raül Andero, Núria Daviu, Rosa Maria Escorihuela, Roser Nadal, 7,8-dihydroxyflavone, a TrkB receptor agonist, blocks long-term spatial memory impairment caused by immobilization stress in rats, Hippocampus 22, 2010-12-06, עמ' 399–408 doi: 10.1002/hipo.20906
  293. ^ 1 2 Raul Andero, Scott A. Heldt, Keqiang Ye, Xia Liu, Effect of 7,8-Dihydroxyflavone, a Small-Molecule TrkB Agonist, on Emotional Learning, American Journal of Psychiatry 168, 2011-02, עמ' 163–172 doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10030326
  294. ^ Antonio Armario, Rosa M. Escorihuela, Roser Nadal, Long-term neuroendocrine and behavioural effects of a single exposure to stress in adult animals, Neuroscience & Biobehavioral Reviews 32, 2008-08, עמ' 1121–1135 doi: 10.1016/j.neubiorev.2008.04.003
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=משתמש:Y._A._Reshef/טיוטה&oldid=35001741"