טיוטה:CAR-T

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
איור 1 מציג בכלליות את שלבי הייצור של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים. שלב 1: איסוף תאי ה-T מהמטופל או מתורם. שלב 2: התמרה גנית. שלב 3: נוצר תא T בעל קולטנים כימריים. שלב 4: שכפול. שלב 5: החזרת התאים המהונדסים למטופל.

CAR-T (chimeric antigen receptor; בעברית: קולטן כימרי) הם קולטנים סינטטים המאפשרים לתאי T של מערכת החיסון לזהות אנטיגן ספציפי לתא סרטני ולתקוף אותו,[1] והם מהווים טיפול אימונותרפי במחלת הסרטן. הקולטן הכימרי משלב אזור חלבוני בעל תפקיד (דומיין) של הכרה לאנטיגן מסויים ואזור חלבוני בעל תפקיד של העברת אותות תוך תאית. בשיטות שונות של הנדסה גנטית עוברים הקולטנים הכימריים אינטגרציה לתאי T של מערכת החיסון, ליצירת תאי T המזהים אנטיגן ספציפי ללא צורך בתיווך של מולקולת MHC. הזיהוי יוביל להעברת אותות תוך תאית ושפעול של תאי ה-T כנגד הסרטן.[2]

מבנה[עריכת קוד מקור | עריכה]

איור 2 מבנה הרצפטור הכימרי

הרצפטור הכימרי בנוי מ-3 אזורים: אזור חוץ תאי (ectodomain), אזור טראנסממברנאלי (transmembrane domain) ואזור תוך תאי (endodomain).[3] בין האזורים השונים של הרצפטור ישנה מערכת יחסים מורכבת של פעולות ותגובות, ואין כיום מבנה יחיד אופטימלי המתאים לכל השימושים. לכן על מנת לייעל את הקולטן משתמשים כיום במודלים וניסויים קליניים.[4]

אזור חוץ תאי[עריכת קוד מקור | עריכה]

אזור זה חשוף תמיד לצד החוץ תאי והוא כולל את אזור הכרת אנטיגן (antigen recognition domain) והציר (hinge).[5]

אזור הכרת האנטיגן[עריכת קוד מקור | עריכה]

אתר הקישור של האנטיגן לקולטן, לרוב ההכרה מתבצעת על ידי scFv (single-chain variable fragment), נוגדן הבנוי משרשרת קלה וכבדה המחובר בלינקר.[6] הלינקר הנפוץ בשימוש הוא פפטיד המכיל גליצין וסרין. זאת, בשל התכונות הכימיות שלהם, שיירי הגליצין מקנים לו גמישות ושיירי הסרין מקנים לו מסיסות ומאפשרים קיפול נכון של ה-scFv ואת קשירת האנטיגן. באופן טיפוסי ה-scFv בהם משתמשים בקולטנים הכימרים מהונדסים להיקשר לאנטיגנים הנמצאים על פני תאים סרטניים, ובכך מאפשרים אקטיבציה של תאי ה-T ללא תלות ב-MHC. אך ל-scFv יכולות להיות מטרות אחרות שקישור ותקיפה שלהם על ידי תאי T פוגעות בתאים הסרטניי.[7] הקישור של האנטיגן ל-scFv מושפע בין היתר מהאפיניות שלו לאנטיגן וכן מכמות הרצפטורים וצפיפותם בתא.[4] כמו כן, scFv אינם אזורי ההכרה הבלעדיים בהם משתמשים בקולטנים הכימריים, וישנם גישות ומקורות אחרים כמו רצפטורי TNF, רצפטורים של מערכת החיסון המולדת, חלבונים ציטוקינים ופקטורי גדילה.[8]

אזור הציר

נקרא גם spacer, מחבר בין אזור הכרת האנטיגן לממברנה החיצונית של תא ה-T.[5] תפקידו להעניק גמישות על מנת להתגבר על האפקט הסטרי ולספק את האורך המתאים כדי לסייע בקשירת האנטיגן. שינויים באורך ובהרכב של אזור הציר יכולים להשפיע על קשירת האנטיגן והעברת האותות בתא הכימרי.[7] רצפי אזור הציר בדרך כלל מבוססים על אזורים קרובים לממברנה של מולקולות אחרות ממערכת החיסון ביניהן CD28 ו-CD8α.[9]

אזור טרנסממברנאלי[עריכת קוד מקור | עריכה]

האזור שמחבר בין הציר לבין האזור התוך תאי ומעגן את הרצפטור הכימרי לממברנה של תא ה-T.[5][7] מורכב מאלפא הליקס הידרופובי המשתרע על פני הממברנה,[3] ועל פי רוב נגזר ממולקולות של CD3-ζ, CD4, CD8 או ממולקולת CD28 אשר ידוע שמייצבת מאוד את הקולטן.[5][4] בעבר נחשב לאזור לא ראקטיבי שתפקידו לחבר בין האזור החוץ תאי לאזור התוך תאי, אך כיום מחקרים הוכיחו כי לאזור זה תפקיד חשוב בייצוב הקולטן הכימרי, והוא עושה זאת בעזרת מבנה האלפא היליקס ההידרופובי.

אזור תוך תאי[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדרך כלל מכיל אזור אקטיבציה ואזור קו-סטימולטורי,[7] ותפקידו להעביר את האות לתוך התא. כאשר הקולטן קושר אנטיגן באזור הכרת האנטיגן, הקולטנים של CAR מתקבצים יחד, מה שמוביל להעברת אותות תוך תאית.[5][3] הרכיב הנפוץ ביותר באזור זה הוא CD3-ζ הכולל ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs). מוטיבים אלו מעבירים את האותות בעזרת זרחון, אולם העברת האותות בתיווכם בלבד אינה מספיקה לקבלת תגובה יעילה בתאי ה-T ולכן יש צורך גם באותות קו-סטימולטורים.[7][4] CD27 ,CD28 ,CD134 ו-CD137 הן רק חלק מהמולקולות הקו-סטימולטוריות אשר נבדקו ונמצאות בשימוש נפוץ.[5]

היסטוריה[עריכת קוד מקור | עריכה]

מאז הופעת תחום האימונותרפיה בשנות השישים נעשו מחקרים רבים על מנת לנתב את תאי מערכת החיסון לפעול כנגד תאים סרטניים.[10] בסוף שנות השמונים פעלו שתי קבוצות באופן עצמאי ליצירת קולטנים כימריים. הקבוצה הראשונה הייתה של Yoshihisa Kuwana שפרסמה ב-1987 מאמר שעסק בקולטנים כימריים בתאי T המכילים נוגדנים.[11][12] הקבוצה השנייה הייתה של זליג אשחר וגדעון גרוס מהמחלקה לאימונולגיה במכון ויצמן למדע שפרסמו מאמר באותו נושא ב-1989,[13] וב-1993 היו הראשונים להציג תא T מהונדס בעל קולטן כימרי. במהלך 30 השנים הבאות הקולטנים הכימריים התפתחו מדור 1 עד לדור 5 תוך שהם הופכים יעילים ומתוחכמים יותר.[14][15] עיקר השוני בין הדורות של הקולטן הכימרי מתבטא באזור התוך תאי של הקולטן.[3]

דור 1[עריכת קוד מקור | עריכה]

האזור התוך תאי של הדור הראשון של הקולטן הכימרי היה מבנה יחיד משרשרת של CD3-ζ או FcεRIγ. אולם מחקרים בקולטנים כימריים מהדור הראשון הראו כי הקולטנים לא השיגו את התוצאה הרצויה, זאת מפאת פרוליפרציה לקויה, תוחלת חיים קצרה של הקולטן בתוך הגוף (in vivo), והפרשה לא מספקת של ציטוקינים.[3]

דור 2[עריכת קוד מקור | עריכה]

לדור השני של הקולטן הכימרי הוסיפו באזור העברת האותות התוך תאי אזור קו-סטימולטורי על מנת להשיג העברת אותות חזקה יותר, שכן CD3-ζ לבדו אינו מייצר שפעול מספק של תא ה-T. לשם כך הם השתמשו במולקולות כגון CD28, CD137 או 4-1BB ובכך שיפרו את הפרוליפרציה, הפרשת הציטוקינים, עמידות לאפופטוזיס, והאריכו את תוחלת החיים של הקולטן בתוך הגוף.[14][10][3]

דור 3[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדור השלישי של הקולטנים הוסיפו באזור העברת האותות התוך תאי עוד אזור קו סטימולטורי כגון CD134 או CD137, כך שהם מספקים קו-סטימולציה קומפלימנטרית. מחקרים ובדיקות הראו כי תוספת זו שיפרה את אורך חיי הקולטן, פרוליפרציה ואת פעילותו נגד הגידול. למרות התוצאות המבטיחות, נרשמה עליה בסינדרום שחרור ציטוקיני (cytokine release syndrome), ייתכן בשל הסיגנל הכפול מהאזורים הקו-סטימולטורים.[16][17]

דור 4[עריכת קוד מקור | עריכה]

הדור הרביעי נקראים גם TRUCKs (t-cell redirected for universal cytokine-mediated killing) או armored CARs. הם מבוססים על הדור השני אך מייצרים ומפרישים חלבונים כמו IL-12 המבוטאים קונסטיטוטיבית או אינדיוסבילית באקטיבציה של הקולטנים. הייצור של IL-12 מושג על ידי מערכת אינדוסבילית המשתמשת ב-NFAT ובכך מגבירה את השעתוק של IL-12 המופרש אל מחוץ לתא, מה שגורם לדה-גרנולציה והגברה של הציטוטוקסיות. בנוסף הפרשת החלבונים משפרת את העמידות של תאי ה-T הכימרים לסביבת הגידול הסרטני ומתווכת את הפעלתה של מערכת החיסון המולדת.[3][17][18]

דור 5[עריכת קוד מקור | עריכה]

בדור החמישי נוסף אזור תוך תאי של רצפטור ציטוקיני כמו IL2RB המכיל מוטיב קשירה להעברת סיגנל JAK-STAT. הסיגנל המופרש מביא לשיפור עמידות תאי ה-T ומאריך את זמן פעילותם. בנוסף, הוא גורם לייצור של תאי זיכרון מסוג T ושפעול וגירוי של מערכת החיסון.[19][20]

בשנת 2017 אושר לראשונה טיפול בבני אדם בקולטנים כימרים על ידי ה-FDA ו-EMA,[11] מאז ועד היום אושרו ע״י ה-FDA חמישה טיפולים נוספים,[21] להלן הטפולים:

טיפולים ב-CAR T Cell שאושרו על ידי ה-FDA
שם גנרי שם המותג אנטיגן מטרה סוג הסרטן אוכלוסיית היעד תאריך אישור
tisagenlecleucel Kymriah CD19 B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL)

לוקימיה לימפוציטית חריפה

ילדים או מבוגרים עם לימפומה לימפוציטית חריפה (ALL) עמידה או חוזרת 30.08.2017
B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)

לימפומה שאינה הודג'קין

מבוגרים עם לימפומה שאינה הודג׳קין (NHL) עמידה או חוזרת
Axicabtagene Ciloleucel Yescarta CD19 B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)

לימפומה שאינה הודג'קין

מבוגרים עם לימפומה שאינה הודג׳קין (NHL) עמידה או חוזרת 18.10.2017
Follicular Lymphoma

לימפומה פוליקולרית

מבוגרים עם לימפומה פוליקולרית עמידה או חוזרת
Brexucabtagene Autoleucel Tecartus CD19 Mantle cell Lymphoma (MCL)

לימפומה של תאי מעטפת

מבוגרים עם לימפומת תאי מעטפת (MCL) עמידה או חוזרת 24.07.2020
B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL)

לוקימיה לימפוציטית חריפה

מבוגרים עם לימפומה לימפוציטית חריפה (ALL) עמידה או חוזרת
lisocabtagene maraleucel Breyanzi CD19 B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)

לימפומה שאינה הודג'קין

מבוגרים עם לימפומה שאינה הודג׳קין (NHL) עמידה או חוזרת 05.02.2021
idecabtagene vicleucel Abecma BCMA Multiple Myeloma

מיאלומה נפוצה

מבוגרים עם מיאלומה נפוצה עמידה או חוזרת 26.03.2021
ciltacabtagene autoleucel Carvykti BCMA Multiple Myeloma

מיאלומה נפוצה

מבוגרים עם מיאלומה נפוצה עמידה או חוזרת 28.02.2022

ייצור[עריכת קוד מקור | עריכה]

לתהליך ההפקה של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים כמה שלבים: איסוף תאי T, זיכוך (purification), שפעול, התמרה גנית (gene transduction), ושכפול (cell expansion).[6]

ראשית מבודדים את הלויקוציטים (תאי הדם הלבנים) מהדם של המטופל או התורם בתהליך שנקרא leukapheresis.[3] תאי ה-T לרוב מבודדים מ-peripheral blood mononuclear cells הכוללים לימפוציטים ומונוציטים ובהמשך מופרדים על ידי מדיום הפרדה ללימפוציטים בצנטריפוגה.[22] לאחר מכן על מנת להשיג העשרה של תאי ה-T או של תת-קבוצה רצויה של תאי T משתמשים בחרוזים מגנטים אליהם קשורים נוגדנים בעלי יכולת קישור לתאים הרצויים וכך מייצרים סלקציה לתאים אלו. בנוסף סלקציה זו מאפשרת ניהול של יחס מולקולות ה-CD4:CD8 בתוצר הסופי,[23] שעוזר בהפחתת חלק מתופעות הלוואי השליליות כמו פגיעה במערכת העצבים (neurotoxicity) וסנדרום שחרור ציטוקיני (Cytokine release syndrome) על מנת לשפעל את תאי ה-T משתמשים בחרוזים למשל Dynabeads או בלוחיות מצופים בנוגדנים כגון CD3 ו-CD28.[24][25] שלב ההתמרה הגנית נעשה לרוב באמצעות וקטורים ויראלים מכיוון שיש להם שיעור העברה גנית גבוה, אך ניתן גם לבצע התמרה לא ויראלית באמצעות מקטע דנ"א (naked DNA), ליפוזומים ופלסמידים שונים. הוקטורים הויראלים דוגמת אדנו-וירוס, רטרו-וירוס ולטני-וירוס מעבירים לתאי ה-T את המידע הגנטי הנחוץ לביטוי של הקולטנים הכימריים על גבי תאי ה-T. לבסוף, תאי ה-T הכימריים עוברים תהליך של cell expansion בו מתרחש שכפול מהיר של התאים בביוריאקטור ולפני החזרת התאים למטופל התוצר הסופי עובר בקרת איכות ומבחנים של ה-FDA.[5][26]

שימושים ברפואה[עריכת קוד מקור | עריכה]

הקולטנים הכימריים פותחו כטיפול אימונותרפי למחלת הסרטן והם משמשים בעיקר כטיפול בסוגים שונים של סרטן הדם (לוקימיה, לימפומה ומיאלומה), אך נחקרים גם לטיפול בקרצינומה, גידולי מוח וסרטן לבלב.[18]

הצלחתם בתחום האונקולוגיה הובילה למחקר הולך וגדל לגבי הפוטנציאל שלהם לטפל גם במחלות אחרות. בימים אלו נחקרת האופציה להשתמש בקולטנים הכימריים כדי לטפל במחלות אוטואימוניות כמו קוליטיס, זאבת, אדמנת ופמפיגוס וולגריס. הפתולוגיה של מחלות אוטואימוניות רבות אינה ברורה אך ידוע כי לתאי ה-T וליכולת שלהם לתווך מצב של אי תקיפה של אנטיגנים עצמיים יש תפקיד חשוב בתהליכי המחלה. בנוסף ישנם מחקרים שבודקים את פוטנציאל השימוש בקולטנים הכימריים גם לטיפול באלרגיה, מחלות זיהומיות, איידס, פיברוזיס לבבי ומחלות ויראליות ביניהן גם covid 19.[18][27]

בטיחות[עריכת קוד מקור | עריכה]

למרות הייתרונות המשמעותיים של השימוש בקולטנים כימריים של תאי T הטיפול אינו חף מתופעות לוואי שליליות.[18] התופעות העיקריות הן סנדרום שחרור ציטוקיני (Cytokine release syndrome) ופגיעה במערכת העצבים (Neurotoxicity). כמו כן, ישנן תופעות נוספות כמו סנדרום פירוק הגידול (tumor lysis syndrom), אנאפילקסיס, פגיעה בתאים בריאים שאינם סרטניים (off target toxicity)[28] ומוטגנזה אונקוגנית (oncogenic insertional mutagenesis).[29]

סנדרום שחרור ציטוקיני (Cytokine release syndrome)[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעת הלוואי השכיחה ביותר, נחשבת לסיבוך המשמעותי ביותר של הטיפול ולמסכנת חיים. תסמיניה כוללים חום גבוה, כאבי שרירים, כאבי מפרקים, עייפות, בחילה, נשימה מהירה, לחץ דם נמוך, פריחה, פרכוסים, כאב ראש, והזיות. היא נגרמת בשל שפעול של הקולטנים הכימרים בתאי ה-T המשחררים ציטוקינים כמו IL-6 ו-IFNγ בכמויות גדולות, מה שמשפעל עוד תאי דם לבנים במיוחד תאי T בתגובת שרשרת היוצרת משוב חיובי.[5] יחד עם זאת, התגובה הציטוקינית נחוצה במידה מסויימת על מנת לקבל ריפוי והיא חלק מהטיפול.[18] הטיפול האופטימלי בסנדרום שחרור ציטוקיני עשוי להשתנות בין מטופלים שונים והוא תלוי בסוג הקולטנים הכימרים שהחולה קיבל ובגורמי הסיכון של המטופל, אך הוא לרוב כולל טיפול בנוגדן anti-IL-6R הנקרא Tocilizumab. Tocilizumab היא תרופה המאושרת על ידי ה-FDA ומביאה לשיפור התסמינים תוך שעות ספורות.[30][31] ישנן תרופות נוספת שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול בסנדרום שחרור ציטוקיני, גם הן מבוססות על נוגדנים כגון Siltuximab ו-Sarilumab. כמו כן, במחקרים קליניים גם corticosteroids נמצאו כטיפול יעיל.[5]

פגיעה במערכת העצבים (Neurotoxicity)[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעת הלוואי השניה בשכיחותה, נקראת גם immune effector cell associated neurotoxicity syndrome. תופעה זו מתרחשת באופן טיפוסי לאחר החמרה בסנדרום שחרור ציטוקיני, אך יכולה להופיע גם באופן עצמאי. בין תסמיניה אפאזיה, בלבול, צמרמורות, טשטוש, פרכוסים, בצקת מוח. רוב החולים מחלימים מכל התסמינים לאחר כמה שבועות. הפתולוגיה מאחורי תופעה זו אינה מובנת במלואה, אך נראה כי הפגיעה מתווכת על ידי ציטוקינים הגורמים לדלקת ולשפעול של תאי אנדותל מה שהמוביל לפגיעה במחסום דם מוח. ניתן לטפל בתופעה עם Dexamethasone או methylprednisolone.[5][31][30]

סנדרום פירוק הגידול (tumor lysis syndrom)[עריכת קוד מקור | עריכה]

תופעת לוואי שכיחה, נגרמת בשל הרס נרחב של תאי הגידול המשחררים במהירות חומרים תוך תאיים שגורמים לחריגה בתפקוד המטבולי של הכבד והפרשות מהכליות. חריגה זו מובילה לסדרה של הפרעות מטבליות כמו היפר-אוּריצֶמִיַה (Hyperuricemia), היפרקלמיה (Hyperkalemia), היפרפוספטמיה (Hyperphosphatemia), היפוקלצמיה (Hypocalcemia) וחמצת מטבולית (Metabolic acidosis), שעלולות לגרום להפרעת קצב חמורה ומסכנת חיים אולאי-ספיקת כליות.[32][29] בהתחשב בכך שזהו סנדרום מסכן חיים הטיפול המועדף הוא מניעה, במיוחד בחולים הנחשבים כבעלי סיכון בינוני עד גבוה. שני הטיפולים המרכזיים שניתנים כטיפולי מנע לסינדרום פירוק הגידול הם עירוי תוך ורידי ו-hypouricemic agents. על מנת לטפל בסינדרום עצמו גם כן מקובל לתת עירוי תת עורי על מנת להפחית את רמות חומצת השתן.[33]

הגברה ושיפור הבטיחות[עריכת קוד מקור | עריכה]

במהלך השנים פותחו אסטרטגיות שונות להתגבר על תופעות הלוואי השליליות שמלוות את הטיפול בקולטנים הכימריים של תאי ה-T. ביניהן שימוש suicide gene switch במטרה להרוג את תאי ה-T, ובכך ״לכבות״ את הטיפול במקרה של תופעות לוואי לא רצויות. קולטני notch סינטטים המזהים אנטיגן ספציפי של הגידול ומשחררים דומיין שמשפעל את הקולטנים הכימרים בתאי ה-T רק באזור הגידול עצמו ומונע פגיעה ברקמות בריאות. שימוש במעכבים של הקולטנים הכימריים, למעכבים אלו תפקיד חשוב ברגולציה של התגובה החיסונית ובמיוחד בצמצום והפסקה של התגובה של תאי T.[32]

מחקר[עריכת קוד מקור | עריכה]

מתאים אוטולוגים לאלוגנים ואין-ויוו (from autologous to allogeneic and in-vivo cells)[עריכת קוד מקור | עריכה]

כיום שימוש בתאים של המטופל עצמו לייצור של תאי T בעלי קולטנים כימריים (autologous) הוא הנורמה, אך לגישה זו כמה חסרונות משמעותיים כגון זמן ייצור ארוך, מחיר גבוה ותלות בתאי ה-T של המטופל שפעמים רבות מספרם יורד בעקבות המחלה או טיפולים שונים מה שעלול להוביל לכשל בייצור.[34] בעקבות חסרונות אלו מושקעים מאמצים בפיתוח גישות אחרות לייצור תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים.[35]

Allogeneic[עריכת קוד מקור | עריכה]

בגישה זו משתמשים בתאים של תורם בריא לצורך ייצור תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים דבר המאפשר תיעוש של תהליך הייצור והרחבתו, שכן אין תלות בתאים של המטופל עצמו. תיעוש הייצור יביא להוזלה במחיר ויאפשר שימוש מיידי בתאים ללא צורך בתהליך ההכנה הארוך. בנוסף גישה זו מפשטת את תהליך הייצור של מודיפיקציות שונות ומרובות בתאי ה-T, וכן יכולה לאפשר צירופים שונים של תאי T בעלי הכרה למטרות שונות. יחד עם זאת, לשימוש בגישה זו שתי בעיות מרכזיות, הראשונה שהיא עלולה לגרום למחלת השתל נגד המאחסן (Graft versus host disease) והשנייה שהתאים ה-allogeneic יותקפו ע״י מערכת החיסון של המטופל וימנעו את פעילותם.[36]

In vivo[עריכת קוד מקור | עריכה]

בניגוד לשתי הגישות הקודמות בהן תהליך הייצור של תאי ה-T הכימריים מתבצע מחוץ לגוף המטופל במעבדה, בגישה זו תהליך הייצור מתרחש בתוך גופו של המטופל על תאי ה-T שלו. ישנן שיטות שונות להעברת המידע הגנטי לייצור וביטוי של הקולטנים הכימריים לתאי ה-T, למשל על גבי ננו-חלקיקים כגון פולימרים שונים, ניתן להשתמש גם בכלים שונים של עריכה גנטית, או בוקטורים ויראלים דוגמת לנטיוירוס ו-AAV. השימוש בגישה זו בעל פוטנציאל לאפשר יצירה של תאי T כימריים בעלי פונקציות מרובות ועריכה אין סיטו שיוכלו לתת מענה לבעיות הקיימות כיום כמו סנדרום שחרור ציטוקיני (Cytokine release syndrome) , פגיעה במערכת העצבים (Neurotoxicity), כשל חיסוני שנובע ממיקרו-סביבת הגידול ותהליך ייצור מסובך.[37]

גידולים (solid tumors)[עריכת קוד מקור | עריכה]

בניגוד להצלחה שהשיגו בטיפול בתאי T בעלי קולטנים כימריים בחולים בסרטן הדם (לוקימיה, לימפומה ומיאלומה), בגידולים סרטניים לא נרשמה הצלחה דומה.[38] לתוצאות המאכזבות מספר גורמים, המרכזיים שבהם הם: הטרוגניות אנטיגנית בגידול (tumor antigen heterogeneity), קושי בהגעה וחדירה לרקמת הגידול (trafficking and infiltration into tumor tissue), וכשל חיסוני שנובע ממיקרו-סביבת הגידול (immunosuppressive tumor microenviroment).[39]

הטרוגניות אנטיגנית בגידול (tomur antigen heterogeneity)[עריכת קוד מקור | עריכה]

תאי גידול ניחנים בפרופילים מורפולוגים ופנוטיפיים שונים. אחד המאפיינים הביולוגים הבולטים שלהם הוא הטרוגניות, הן בין גידולים שונים והן ברמות ביטוי שונות של אנטיגנים באתרים שונים בגידול. הטרוגניות זו משפיעה משמעותית על יעילות הטיפול האימונותרפי, שכן קשה למצוא מטרה שתהיה רלוונטית עבור אוכלוסיות תאי גידול שונות, והיכולת לזהות אותם פוחתת.[40][39]

ישנן אסטרטגיות שונות המנסות להתגבר על אתגרים אלו בינהן שימוש ב-(tumor associated antigens (TAAs כגון MUC1, CD276, HER2, EGFR, שהם אנטיגנים שמבוטאים ברמה גבוה ברקמות גידול וברמה נמוכה ברקמות נורמאליות ולכן יכולים להוות מטרה לזיהוי הגידול על ידי תאי ה-T הכימריים. אסטרטגיה אחרת היא שימוש ב-(stumor-specific antigens (TSA, נקראים גם Tumor neoantigen שהם אנטיגנים ספציפיים לגידול הנגזרים ממוטציות סומטיות המבוטאות רק בתאי הגידול ובעלי אימונוגניות גבוה, ועל כן יש לה ייתרון על TAAs אשר מבוטאים גם בתאים נורמאלים וכן בעלי אימונוגניות פחותה. גישה נוספת להתמודדות עם ההטרוגניות של הגידול היא Bispeecific CARs שהם תאי T בעלי שני סוגים של קולטנים כימריים באותו התא, כלומר תא T אחד שיודע למעשה לזהות שתי מטרות שונות בגידול.[41]

דיכוי חיסוני שנובע ממיקרו-סביבת הגידול (immunosuppressive tumor microenvironment)[עריכת קוד מקור | עריכה]

מיקרו סביבת הגידול היא סביבה מורכבת הכוללת תאים של מערכת החיסון, תאי משתית (סטרומה), כלי דם, ציטוקינים ומטריקס חוץ תאי. לכשל החיסוני במיקרו סביבת הגידול מאפיינים היסטופתולוגים ביניהם צפיפות גבוה של כלי הדם, דליפת כלי דם נרחבת, פגיעה במבנה הרקמות. אלו, גורמים למצב של היפוקסיה,סביבה חומצית ולאנגיונגנזה, ומקדמים את התפתחות הגידול.[40][41] לגידולים חדירות גדולה לסוגי תאים שונים שתומכים בהתפתחות הגידול, אנגיוגנזה וגרורות. התאים הבולטים בדיכוי החיסוני במיקרו סביבת הגידול הם: תאי regulatory T cells (Tregs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) ו-M2tumor-associated macrophage (TAMs). תאים אלו בנוסף לתאי הגידול מתווכים את התפתחות הגידול ופרוליפרציה שלו על ידי ייצור של גורמי גדילה, ציטוקינים וכימוקינים ביניהן: VEGF, IL-10, IL-4 ו-TGFβ.[39] גורם נוסף לדיכוי החיסוני הם inhibitory immune-checkpoint ligands כמו PD-L1 שתפקידו במצב תקין לעשות רגולציה לתגובה החיסונית, אך מבוטא ביתר בגידולים, מה שמוביל לדיכוי חיסוני. הליגנד PD-L1 נקשר לרצפטור שלו PD-R1 על גבי תא ה-T הכימרי ובכך מונע ממנו לעבור שפעול, ולכן בניסויים קלינים רבים משתמשים בחוסמי checkpoint יחד עם הטיפול בקולטנים הכימריים.[40]

הגעה וחדירה לרקמת הגידול (trafficking and infiltration into tumor tissue)[עריכת קוד מקור | עריכה]

גורם משמעותי ליעילות הנמוכה של תאי T בעלי קולטנים כימריים בטיפול בגידולים הוא שכמותם באתרי גידול נמוכה מדי על מנת לחדור לתוך הגידול. המחסומים שמעכבים את חדירתם של תאי ה-T הכימריים כוללים: מחסום פיזי הנגרם על ידי פיברוזיס של tumor associated fibroblast, אבנורמאליות של כלי הדם של הגידול וחוסר התאמה בין כימוקינים המופרשים על ידי רקמת הגידול לבין הקולטן לכימוקינים של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים שמונעת כימוטקסיס.[42]

המחסומים השונים מגלמים בתוכם אתגרים שונים ודרכי התמודדות אחרות. כך לדוגמא על מנת להתמודד עם מחסום ה-tumor associated fibroblast ניסו חוקרים להנדס את תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים כנגד fibroblast activation protien שכאשר מבוטא ביתר מפעיל שרשרת אירועים שמקדמת את התפתחות הגידול ואף נחלו הצלחה בעכברי מודל. דרך אחרת לשיפור חדירות הגידול טמונה באבנורמאליות של כלי הדם ובתהליך האנגיוגנזה המתווך על ידי VEGF/VEGFR. טיפול אנטי-אנגיוגנזה דווח כמנרמל כלי דם של גידול ומגדיל את חדירותו ללימפוציטים בינהם תאי T.[42] באשר לכימוטקסיס ישנם שני פתרונות עיקריים, הראשון הוא הינדוס של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים כדי שיבטאו קולטנים לכימוקינים ספציפיים, במיוחד CCR2 ו-CCR4 המבוטאים ביתר בגידולים רבים. הפתרון השני והמועדף הוא לגרום לתאי הגידול להפריש כימוקינים שלתאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים כבר יש קולטנים אליהם כמו CCR1, CCR3 ו-CCR5, ובכך לייתר את הצורך בהינדוס מחדש של תאי ה-T והתאמתם כל פעם מחדש לפרופיל הכימוקיני של הגידולים השונים. התהליך נעשה בתיווך של וירוסים המשמשים כנשאים להעברת הכימוקינים לתאים הסרטניים.[39]

מקרופאגים[עריכת קוד מקור | עריכה]

אחד מכיווני המחקר הבאים לענות על הבעיה בהגעה וחדירה לרקמת הגידול וכן בעית הדיכוי החיסוני במיקרו סביבת הגידול הוא CAR macrophage. סוג זה של קולטנים כימריים דומה במבנה ל- CAR-T אך נבדל ממנו באזור התוך תאי אשר יכול להשתנות בין הסוגים שונים של CAR macrophage כאשר המטרה היא שיפור והגברה של פאגוציטוזה.[43]

בעוד שהקולטנים הכימריים של תאי ה-T מפגינים יכולת נמוכה בחדירה לגידולים, מקרופאגים נמצאים בשפע בגידולים רבים. ההיפוקסיה במיקרו סביבת הגידול גורמת לתאים הסרטניים ולתאי סטרומה לייצר ציטוקינים וכמוקינים כמו: CCL2, CXCL12, CSF1 ו-VEGF המביאים לגיוס של מאקרופאגים לרקמה הסרטנית. כמו כן מאקרופאגים יכולים לחוש בעצמם במאפייני הסביבה האפוקסית, כמו pH נמוך ומטבוליטים מסויימים ובאופן עצמאי לנדוד ולחדור לרקמת הגידול.[43]מאקרופאגים מציגים פנוטיפים שונים ברקמות וסביבות שונות בהתאם לגירויים והאותות שהם מקבלים. הם יכולים לעבור שפעול להיות מאקרופאג׳ים מסוג M1 או M2 וישנה גמישות מסויימת בין שני הפנוטיפים גם לאחר ששופעלו להיות סוג מסויים. הפנוטיפ השולט במיקרו-סביבת הגידול הוא M2 שהוא בעל יכולת תיקון רקמות ובניית כלי דם והוא מזהה בשוגג את הגידול הסרטני כרקמה שיש לתקן ובכך תורם להתפתחות הגידול. לעומתו הפנוטיפ של M1 ידוע כבעל פעילות אנטי-מיקרוביאלית ואנטי-סרטנית. על כן ישנם ניסיונות להשרות על המקרופאגים ברקמת הגידול שפעול כך שיתמיינו להיות מאקרופאגים מסוג M1. מחקרים אחרים מתמקדים בשיפור והגברה של הפאגוציטוזה כנגד תאי הגידול המכוונים בעיקר כנגד המטרות CD19 או HER2.[44]

(Armored CAR-T also called T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing (TRUCKs[עריכת קוד מקור | עריכה]

הצורך בפיתרון עבור בעיית הדיכוי החיסוני שנובע ממיקרו-סביבת הגידול (immunosuppressive tumor microenvironment) הוליד את הדור הרביעי של CAR-T הנקראים גם Armored CAR-T או TRUCKs.[45] הקולטנים הכימריים של תאי ה-T הללו בעלי יכולת להפריש ציטוקינים ובכך לשנות את מיקרו-סביבת הגידול ולגרום להפעלה של מערכת החיסון.[46]

ציטוקין בולט בהקשר זה הוא IL-12 המופרש ממנוציטים, מקרופאגים ודנדריטים בתגובה לזיהום (דלקת). הפרשתו גורמת לתאי T נאיבים להתמיין לתאי Th1 המעורבים בגירוי והפעלה של מערכת החיסון, במקום להתמיין לתאים מסוג Th2, תאים המעורבים בדיכוי המערכת החיסונית, ובנוסף הוא גורם לגירוי של תאי NK. אותם תאי Th1 ו-NK מפרישים IFN-γ שבתורו גורם להפרשה נוספת של IL-12 ממקרופאגים בלופ של משוב חיובי. IL-18 מופרש בעיקר על ידי מאקרופאגים ותאים דנדריטים, גורם גם כן לשפעול של תאי Th1 ותאי NK המפרישים ציטוקינים פרו-דלקתיים בעיקר IFN-γ.[46] במודלים של עכברים ציטוקין זה נמצא כתורם לשכפול של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים וכן האריך את תוחלת חייהם.[47] בנוסף ביטוי סימולטני של IL-15 ו-IL-21 נמצא כמשרה שפעול הן של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים והן של מערכת החיסון המולדת.[48] Armored CAR-T יכולים להפריש מולקולות נוספות למשל מחקרים רבים מתמקדים בהפרשת anti-PD-1 scvFs, הנקשרים לקולטן immune checkpoint PD-1 וחוסמים אותו. anti-PD-1 ומעכבי checkpoint אחרים מפחיתים את הדיכוי החיסוני בתוך הגידול ו-anti-PD-1 נמצא במחקרים גם כמשפר את תפקודם של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים.[46]

Universal CAR-T (UCAR-T)[עריכת קוד מקור | עריכה]

כיום הטיפול בקולטנים הכימריים של תאי T מציף בעיות ואתגרים רבים. הטיפול הוא אוטולוגי (autologous) כלומר ספציפי לחולה דבר המונע ייצור בקנה מידה רחב, כמו כן מכיוון שהטיפול אינדיבידואלי הוא דורש תהליך הכנה עבור כל חולה, תהליך יקר הלוקח זמן. בנוסף לא עבור כל החולים מצליחים לייצר כמות מספקת של תאי T אוטולוגים, והתאים שמייצרים יודעים לזהות רק אנטיגן אחד או שניים. UCAR-T היא טכנולוגיה שבאה לתת מענה לכל הסוגיות הללו.[49]

העיצוב המודולרי של UCAR-T כולל שני מרכיבים נפרדים. הראשון הוא ה-Signaling module המכיל Binding moiety שהוא אזור קישור לאפיטופ ספציפי המחובר לציר ומעוגן בממברנה מצידה החוץ תאי לאזור הטרנס ממברנלי. כמו כן מצידה התוך תאי מחובר לאזור הטרנס ממברנלי אזור תוך תאי להעברת אותות. המרכיב השני הוא ה-Switching modul שהיא מולקולת איחוי המחברת אזור קישור בעל הכרה לאנטיגן של הגידול ואפיטופ ספציפי המזוהה על ידי ה-Signaling module. עיצוב זה מאפשר ייצור קבוע של תאי T בעלי קולטנים כימריים ולא מצריך ייצור מחדש עבור כל מטרה חדשה. כל שצריך לעשות על מנת לגרום לקולטנים להכיר מטרה חדשה הוא שינוי ה-Switching modul כך שיהיה לו אזור קישור למטרה הרצויה, אך האפיטופ נשאר זהה כך שה-Binding moiety עדיין מזהה אותו. כמו כן, מכיוון שמולקולת ה-Switching modul היא זאת שמתווכת את קישור הקולטנים לתאי הגידול, ניתן להשתמש בה על מנת לווסת את הפיעולות שלהם, כמו מעין ״מתג״ של הדלקה וכיבוי. כדי להגביר את הפעילות ניתן להגדיל את ריכוז ה-Switching modul, כך שהמולקולה מתווכת יותר קישור ולכן מעלה את הפעילות, וכדי לכבות את הפעילות ניתן להוריד את הריכוז. בנוסף ניתן להשתמש בכמה Switching modul שונים וכך לתקוף מספר מטרות שונות בגידול במקביל. הטיפול ב-UCAR-T עתיד להיות מתאים אלוגניים (allogenic) ולא אוטולוגיים (autologous), זאת בשילוב עם העובדה שהעיצוב של UCAR-T נשאר קבוע ויכול לשמש כדי לתקוף מגוון מטרות, צפוי להוזיל את מחיר הטיפול וכן לאפשר ייצור בקנה מידה תעשייתי וללא המתנה לייצור ספציפי עבור כל חולה.[50]

למרות הפוטנציאל הגדול של טכנולוגיה זו, היא עדיין ניצבת בפני מכשולים ואתגרים שונים. אחד האתגרים המרכזיים איתו עליה להתמודד הוא מחלת השתל נגד המאחסן (Graft versus host disease), שכן מדובר על טכנולוגיה שמבוססת על תאים אלוגניים (allogenic) ולא אוטולוגיים (autologous). בנוסף בניסויים הקלינים תאי ה-UCAR-T לא הצליחו לעבור שכפול (cell expansion) במידה מספקת ולשמור על הרמה הנחוצה בחולים, כמו כן תוחלת החיים שלהם הייתה קצרה יותר מ-CAR-T.[51]

אתגרים[עריכת קוד מקור | עריכה]

בחירת מטרות[עריכת קוד מקור | עריכה]

באופן עקרוני כל מולקולה שנמצאת על פני השטח של התא יכולה לשמש כמטרה עבור תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים, אך בפועל יש מגבלות רבות למטרות האפשריות על מנת שהטיפול יעבוד בצורה מיטבית. המטרה האידיאלית תהיה מטרה המבוטאת ברמה גבוה ובצורה הומוגנית בגידול או על גבי התאים הסרטניים, ביטוי נמוך של אנטיגן המטרה עלול להוביל ל-antigen escape. מטרה שתבוטא בסוגי סרטן רבים ותהיה רלוונטית לכמה שיותר חולים, ושתהיה בעלת ביטוי מינימלי בתאים נורמלים כדי למנוע פגיעה בהם (off target). כיום החיפוש אחר מטרות חדשות נעשה בעיקר בשימוש בגישות של גנומיקהופרוטאומיקה. בנוסף, מושקעים מאמצים לשיפור והגברת הספציפיות של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים למטרות קיימות הכוללים: מודולציה של האפיניות של scFv, קולטנים המכירים מגוון אנטיגנים והגבלה של פעילות הקולטנים הכימריים למקום הגידול.[52][53]

בריחת אנטיגן (Antigen ascape)[עריכת קוד מקור | עריכה]

פעילותם היעילה של תאי T בעלי הקולטנים הכימריים תלויה בכך שאנטיגן המטרה שלהם יהיה נפוץ על פני התאים הסרטניים. יחד עם זאת, תאי הסרטן יכולים ״לברוח״ מתאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים על ידי כך שהם מבטאים צורות אלטרנטיביות של אנטיגן המטרה שתאי ה-T אינם מזהים, או לחילופין עושים רגולציה לאנטיגן המטרה כך שביטויו יירד מתחת לרמה הנדרשת לשפעול של תאי ה-T.[54]

במבחן הזמן חלק מהחולים אשר מתמודדים עם מחלה חוזרת ובעבר הטיפול עזר להם עשויים לסבול מתופעה זו ולפתח עמידות לטיפול. למשל 30-70% מהחולים בלוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL) שהגיבו לטיפול אך פיתחו מחלה חוזרת סבלו מבריחת אנטיגן. פתרון אפשרי שנחקר כיום הוא שימוש בקולטנים כימריים היודעים לזהות שתי מטרות מה שמגביר את הפעילות האנטי-סרטנית וגם מפחית את תופעת בריחת האנטיגן.[55]

On target off tumor effect[עריכת קוד מקור | עריכה]

אחד האתגרים המשמעותיים במציאת אנטיגנים שישמשו מטרות בגידולים סרטניים, הוא שאנטיגנים המבוטאים בתאי הגידול לרוב מבוטאים גם ברקמות הגוף הבריאות ברמות שונות. על כן, בחירת אנטיגן המטרה היא קריטית בעיצוב של הקולטנים הכימריים הן על מנת להבטיח את יעילות הטיפול והן על מנת להגביל את האפקט הטוקסי של on target off tumor.[55]

דרך אפשרית להתגבר על קושי זה היא בחירת מטרות בגידול המוגבלות למודיפקציות המתרחשות לאחר התרגום.[55] אפיק פתרון נוסף עשוי להיות טמון ב-multi-omics analyses שיכול לספק תובנות מולקולריות נרחבות באשר לאפקט הטוקסי של on target off tumor ולהוות כלי לפיתוח גישות שיקלו את האפקטים השליליים.[56]

ייצור מהיר וזול[עריכת קוד מקור | עריכה]

במקרה של תאי ה-T בעלי הקולטנים הכימריים ייצור מהיר וזול הולכים יד ביד. הטיפול כיום הוא טיפול אוטולוגי ולכן דורש תהליך הכנה אישי עבור כל חולה, תהליך ארוך הלוקח כמה שבועות במהלכו מצבם של החולים עשוי להדרדר. בנוסף לא עבור כל החולים מצליחים לייצר כמות מספקת של תאי T אוטולוגים לטיפול.[49][57] מכיוון שהטיפול הוא אוטולוגי הוא יקר ולפי הערכות בהתאם לסוג הטיפול מחירו יכול לנוע בין 150,000$-475,000$ לטיפול.[58]

פתרון אפשרי לבעיות אלו הוא מעבר לתאים אלוגניים, אשר מחד גיסא יקצרו את זמן הייצור ויוכלו להינתן כטיפול מיידי ומאידך יאפשר ייצור בקנה מידה רחב והוזלה במחיר.[49][57] אך מעבר לתאים אלוגניים מגיע עם אתגרים, המרכזיים שבהם הם מחלת השתל נגד המאחסן (Graft versus host disease) ודחיית השתל (transplant rejection).[59]

מחלת השתל נגד המאחסן (Graft versus host disease)[עריכת קוד מקור | עריכה]

מחלת השתל נגד המאכסן נגרמת בעקבות האלוראקטיביות (alloreactivity) של תאי התורם המזהים את התאים הבריאים של המטופל כזרים ותוקפים אותם. על מנת להתגבר על בעיה זו נוקטים החוקרים במגוון אסטרטגיות. המטרה המשותפת של האסטרטגיות השונות היא למנוע ביטוי של הרצפטור האלוראקטיבי על תאי ה-alloreactive TCR) T). למשל גישה אחת היא היא לפגוע ב-TCR האנדוגני על ידי נוקאאווט של גן או שניים המקודדים לאחד המרכיבים של הקולטן. מכיוון שרק הקולטן השלם על כל מרכיביו יכול להגיע לממברנה, פגיעה באחד ממרכיביו תגרום לכך שלא יבוטא על גבי התא. גישה שניה היא ללכוד את ה-TCR ברשתית התוך פלזמית (ER) על ידי ביטוי של החלבון anti-CD3ε, והגישה השלישית כוללת שימוש במולקולות שמעכבות את הקולטן (TCR inhibitor molecule) ובכך מונעות את המעבר האותות האלוראקטיבי. אסטרטגיה אלטרנטיבית היא שימוש בתאי T ספציפיים או העשרת הטיפול בתאים לא אלוראקטביים לדוגמה שימוש במגון virus-specific T cells.[59]

דחיית השתל (Transplant rejection)[עריכת קוד מקור | עריכה]

במחלת השתל נגד המאחסן תאי ה-T המושתלים של התורם מזהים את תאי המטופל כזרים ותוקפים אותם, אך אותה הבעיה קיימת גם מן הכיוון ההפוך, כלומר תאי מערכת החיסון של המטופל מזהים את התאים המושתלים כזרים ומפעילים מגוון מנגנוני הגנה נגדם. על מנת למנוע את דחיית ההשתלה חוקרים שתי גישות, הראשונה פאסיבית והאסטרטגיה שלה מתמקדת ״בלהחביא״ את התאים המושתלים ממערכת החיסון והיא כוללת שיטות כגון הסרת ה-MHC מהתאים המושתלים וניסיונות שונים למנוע מתאי ה-NK לתווך את הדחייה. האסטרטגיה השניה אקטיבית ומבוססת על התנגדות למערכת החיסון של המושתל וכוללת שיטות כמו גרימת דיכוי חיסוני. אך דיכוי המערכת החיסונית חושף את המטופלים לסכנה של זיהומים אופורטוניסטים, ולכן מנסים גם שיטות יותר ספציפיות כמו שיטות שהמטרה שלהן היא מרכיבים אלואימונים (alloimmune).[59]

לקריאה נוספת[עריכת קוד מקור | עריכה]

  • שם סופר, שם ספר, שם הוצאה, תאריך הוצאה

קישורים חיצוניים[עריכת קוד מקור | עריכה]

הערות שוליים[עריכת קוד מקור | עריכה]

  1. ^ Yi-Ju Chen, Bams Abila, Yasser Mostafa Kamel, CAR-T: What Is Next?, Cancers 15, 2023-01, עמ' 663 doi: 10.3390/cancers15030663
  2. ^ Noelle Frey, The what, when and how of CAR T cell therapy for ALL, Best Practice & Research Clinical Haematology 30, 2017, עמ' 275-281 doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2017.07.009
  3. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 Cheng Zhang, Jun Liu, Jiang F. Zhong & Xi Zhang, Engineering CAR-T cells, Biomarker Research volume 5, 2017 doi: https://doi.org/10.1186/s40364-017-0102-y
  4. ^ 1 2 3 4 Gianpietro Dotti, Stephen Gottschalk, Barbara Savoldo, Malcolm K. Brenner, Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells, Immunological Reviews 257, 2014-01, עמ' 107–126 doi: 10.1111/imr.12131
  5. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ubaid Ahmad, Zafran Khan, Daniya Ualiyeva, Obed Boadi Amissah, Zohaib Noor, Asaf Khan, Nasib Zaman, Marwa Khan, Ayub Khan, Babar Ali, Chimeric antigen receptor T cell structure, its manufacturing, and related toxicities; A comprehensive review, Advances in Cancer Biology - Metastasis 4, 2022-07-01, עמ' 100035 doi: 10.1016/j.adcanc.2022.100035
  6. ^ 1 2 Hao Zhang, Pu Zhao, He Huang, Engineering better chimeric antigen receptor T cells, Experimental Hematology & Oncology 9, 2020-12-02, עמ' 34 doi: 10.1186/s40164-020-00190-2
  7. ^ 1 2 3 4 5 Sarwish Rafiq, Christopher S. Hackett, Renier J. Brentjens, Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy, Nature Reviews Clinical Oncology 17, 2020-03, עמ' 147–167 doi: 10.1038/s41571-019-0297-y
  8. ^ Ubaid Ahmad, Zafran Khan, Daniya Ualiyeva, Obed Boadi Amissah, Zohaib Noor, Asaf Khan, Nasib Zaman, Marwa Khan, Ayub Khan, Babar Ali, Chimeric antigen receptor T cell structure, its manufacturing, and related toxicities; A comprehensive review, Advances in Cancer Biology - Metastasis 4, 2022-07-01, עמ' 100035 doi: 10.1016/j.adcanc.2022.100035
  9. ^ Smita S. Chandran, Christopher A. Klebanoff, T cell receptor‐based cancer immunotherapy: Emerging efficacy and pathways of resistance, Immunological Reviews 290, 2019-07, עמ' 127–147 doi: 10.1111/imr.12772
  10. ^ 1 2 Estelle Bourbon, Hervé Ghesquières, Emmanuel Bachy, CAR-T cells, from principle to clinical applications, Bulletin du Cancer 108, 2021-10, עמ' S4–S17 doi: 10.1016/j.bulcan.2021.02.017
  11. ^ 1 2 Peter Braendstrup, Bruce L. Levine, Marco Ruella, The long road to the first FDA-approved gene therapy: chimeric antigen receptor T cells targeting CD19, Cytotherapy 22, 2020-02, עמ' 57–69 doi: 10.1016/j.jcyt.2019.12.004
  12. ^ Yoshihisa Kuwana, Yoshihiro Asakura, Naoko Utsunomiya, Mamoru Nakanishi, Yohji Arata, Seiga Itoh, Fumihiko Nagase, Yoshikazu Kurosawa, Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V resions and T-cell receptor-derived C regions, Biochemical and Biophysical Research Communications 149, 1987-12, עמ' 960–968 doi: 10.1016/0006-291X(87)90502-X
  13. ^ G. Gross, G. Gorochov, T. Waks, Z. Eshhar, Generation of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody type-specificity, Transplantation Proceedings 21, 1989-02, עמ' 127–130
  14. ^ 1 2 Jan Styczyński, A brief history of CAR-T cells: from laboratory to the bedside, Acta Haematologica Polonica 51, 2020-03-13, עמ' 2–5 doi: 10.2478/ahp-2020-0002
  15. ^ Lele Miao, Juan Zhang, Binjie Huang, Zhengchao Zhang, Song Wang, Futian Tang, Muzhou Teng, Yumin Li, Special Chimeric Antigen Receptor (CAR) Modifications of T Cells: A Review, Frontiers in Oncology 12, 2022-03-22, עמ' 832765 doi: 10.3389/fonc.2022.832765
  16. ^ Nicholas Tokarew, Justyna Ogonek, Stefan Endres, Michael von Bergwelt-Baildon, Sebastian Kobold, Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells, British Journal of Cancer 120, 2019-01, עמ' 26–37 doi: 10.1038/s41416-018-0325-1
  17. ^ 1 2 Ruihao Huang, Xiaoping Li, Yundi He, Wen Zhu, Lei Gao, Yao Liu, Li Gao, Qin Wen, Jiang F. Zhong, Cheng Zhang, Xi Zhang, Recent advances in CAR-T cell engineering, Journal of Hematology & Oncology 13, 2020-07-02, עמ' 86 doi: 10.1186/s13045-020-00910-5
  18. ^ 1 2 3 4 5 Yeison Santamaria-Alza, Gloria Vasquez, Are chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) the future in immunotherapy for autoimmune diseases?, Inflammation Research 70, 2021-06-01, עמ' 651–663 doi: 10.1007/s00011-021-01470-1
  19. ^ Muhammad Naeem, Abu Hazafa, Naheed Bano, Rashid Ali, Muhammad Farooq, Saiful Izwan Abd Razak, Tze Yan Lee, Sutha Devaraj, Explorations of CRISPR/Cas9 for improving the long-term efficacy of universal CAR-T cells in tumor immunotherapy, Life Sciences 316, 2023-03-01, עמ' 121409 doi: 10.1016/j.lfs.2023.121409
  20. ^ Ali Zarezadeh Mehrabadi, Reza Ranjbar, Mahdieh Farzanehpour, Alireza Shahriary, Ruhollah Dorostkar, Mohammad Ali Hamidinejad, Hadi Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: A scoping review, Biomedicine & Pharmacotherapy 146, 2022-02-01, עמ' 112512 doi: 10.1016/j.biopha.2021.112512
  21. ^ Center for Biologics Evaluation and Research, Approved Cellular and Gene Therapy Products, FDA, 2022-12-16
  22. ^ Caio Raony Farina Silveira, Amanda Cristina Corveloni, Sâmia Rigotto Caruso, Nathália Araújo Macêdo, Natália Moscheta Brussolo, Felipe Haddad, Taisa Risque Fernandes, Pamela Viani de Andrade, Maristela Delgado Orellana, Renato Luiz Guerino-Cunha, Cytokines as an important player in the context of CAR-T cell therapy for cancer: Their role in tumor immunomodulation, manufacture, and clinical implications, Frontiers in Immunology 13, 2022-09-12, עמ' 947648 doi: 10.3389/fimmu.2022.947648
  23. ^ Philipp Vormittag, Rebecca Gunn, Sara Ghorashian, Farlan S Veraitch, A guide to manufacturing CAR T cell therapies, Current Opinion in Biotechnology, Chemical Biotechnology • Pharmaceutical Biotechnology 53, 2018-10-01, עמ' 164–181 doi: 10.1016/j.copbio.2018.01.025
  24. ^ Norihiro Watanabe, Feiyan Mo, Mary Kathryn McKenna, Impact of Manufacturing Procedures on CAR T Cell Functionality, Frontiers in Immunology 13, 2022-04-13, עמ' 876339 doi: 10.3389/fimmu.2022.876339
  25. ^ Mohamed Abou-el-Enein, Magdi Elsallab, Steven A. Feldman, Andrew D. Fesnak, Helen E. Heslop, Peter Marks, Brian G. Till, Gerhard Bauer, Barbara Savoldo, Scalable Manufacturing of CAR T Cells for Cancer Immunotherapy, Blood Cancer Discovery, 5 2, 2021, עמ' 408–422 doi: https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-21-0084
  26. ^ Caio Raony Farina Silveira, Amanda Cristina Corveloni, Sâmia Rigotto Caruso, Nathália Araújo Macêdo, Natália Moscheta Brussolo, Felipe Haddad, Taisa Risque Fernandes, Pamela Viani de Andrade, Maristela Delgado Orellana, Renato Luiz Guerino-Cunha, Cytokines as an important player in the context of CAR-T cell therapy for cancer: Their role in tumor immunomodulation, manufacture, and clinical implications, Frontiers in Immunology 13, 2022 doi: 10.3389/fimmu.2022.947648/full
  27. ^ Ekaterina Zmievskaya, Aygul Valiullina, Irina Ganeeva, Alexey Petukhov, Albert Rizvanov, Emil Bulatov, Application of CAR-T Cell Therapy beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections, Biomedicines 9, 2021-01, עמ' 59 doi: 10.3390/biomedicines9010059
  28. ^ Leonardo Chicaybam, Martín H. Bonamino, Adriana Luckow Invitti, Patricia Bortman Rozenchan, Igor de Luna Vieira, Bryan E. Strauss, Overhauling CAR T Cells to Improve Efficacy, Safety and Cost, Cancers 12, 2020-09, עמ' 2360 doi: 10.3390/cancers12092360
  29. ^ 1 2 Donglei Han, Zenghui Xu, Yuan Zhuang, Zhenlong Ye, Qijun Qian, Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Hematological Malignancies, Journal of Cancer 12, 2021-01-01, עמ' 326–334 doi: 10.7150/jca.48976
  30. ^ 1 2 Elizabeth L. Siegler, Saad S. Kenderian, Neurotoxicity and Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Insights Into Mechanisms and Novel Therapies, Frontiers in Immunology 11, 2020 doi: 10.3389/fimmu.2020.01973/full
  31. ^ 1 2 Craig W. Freyer, David L. Porter, Cytokine release syndrome and neurotoxicity following CAR T-cell therapy for hematologic malignancies, Journal of Allergy and Clinical Immunology 146, 2020-11-01, עמ' 940–948 doi: 10.1016/j.jaci.2020.07.025
  32. ^ 1 2 Shengnan Yu, Ming Yi, Shuang Qin, Kongming Wu, Next generation chimeric antigen receptor T cells: safety strategies to overcome toxicity, Molecular Cancer 18, 2019-08-20, עמ' 125 doi: 10.1186/s12943-019-1057-4
  33. ^ Tarek Barbar, Insara Jaffer Sathick, Tumor Lysis Syndrome, Advances in Chronic Kidney Disease, Advances in Onconephrology, Part 1 28, 2021-09-01, עמ' 438–446.e1 doi: 10.1053/j.ackd.2021.09.007
  34. ^ Darel Martínez Bedoya, Valérie Dutoit, Denis Migliorini, Allogeneic CAR T Cells: An Alternative to Overcome Challenges of CAR T Cell Therapy in Glioblastoma, Frontiers in Immunology 12, 2021-03-03, עמ' 640082 doi: 10.3389/fimmu.2021.640082
  35. ^ Estelle Bourbon, Hervé Ghesquières, Emmanuel Bachy, CAR-T cells, from principle to clinical applications, Bulletin du Cancer, Cellules à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) et Anticorps bispécifiques 108, 2021-10-01, עמ' S4–S17 doi: 10.1016/j.bulcan.2021.02.017
  36. ^ S. Depil, P. Duchateau, S. A. Grupp, G. Mufti, L. Poirot, ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges, Nature Reviews Drug Discovery 19, 2020-03, עמ' 185–199 doi: 10.1038/s41573-019-0051-2
  37. ^ Tianqing Xin, Li Cheng, Chuchao Zhou, Yimeng Zhao, Zhenhua Hu, Xiaoyan Wu, In-Vivo Induced CAR-T Cell for the Potential Breakthrough to Overcome the Barriers of Current CAR-T Cell Therapy, Frontiers in Oncology 12, 2022-02-10, עמ' 809754 doi: 10.3389/fonc.2022.809754
  38. ^ Leonardo Chicaybam, Martín H. Bonamino, Adriana Luckow Invitti, Patricia Bortman Rozenchan, Igor de Luna Vieira, Bryan E. Strauss, Overhauling CAR T Cells to Improve Efficacy, Safety and Cost, Cancers 12, 2020-09, עמ' 2360 doi: 10.3390/cancers12092360
  39. ^ 1 2 3 4 Faroogh Marofi, Roza Motavalli, Vladimir A. Safonov, Lakshmi Thangavelu, Alexei Valerievich Yumashev, Markov Alexander, Navid Shomali, Max Stanley Chartrand, Yashwant Pathak, Mostafa Jarahian, Sepideh Izadi, Ali Hassanzadeh, Naghmeh Shirafkan, Safa Tahmasebi, Farhad Motavalli Khiavi, CAR T cells in solid tumors: challenges and opportunities, Stem Cell Research & Therapy 12, 2021-01-25, עמ' 81 doi: 10.1186/s13287-020-02128-1
  40. ^ 1 2 3 Shuo Ma, Xinchun Li, Xinyue Wang, Liang Cheng, Zhong Li, Changzheng Zhang, Zhenlong Ye, Qijun Qian, Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors, International Journal of Biological Sciences 15, 2019, עמ' 2548–2560 doi: 10.7150/ijbs.34213
  41. ^ 1 2 Ting Yan, Lingfeng Zhu, Jin Chen, Current advances and challenges in CAR T-Cell therapy for solid tumors: tumor-associated antigens and the tumor microenvironment, Experimental Hematology & Oncology 12, 2023-01-27, עמ' 14 doi: 10.1186/s40164-023-00373-7
  42. ^ 1 2 Zheng-zheng Zhang, Tian Wang, Xiao-feng Wang, Yu-qing Zhang, Shu-xia Song, Cui-qing Ma, Improving the ability of CAR-T cells to hit solid tumors: Challenges and strategies, Pharmacological Research 175, 2022-01-01, עמ' 106036 doi: 10.1016/j.phrs.2021.106036
  43. ^ 1 2 Kevin Pan, Hizra Farrukh, Veera Chandra Sekhar Reddy Chittepu, Huihong Xu, Chong-xian Pan, Zheng Zhu, CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 41, 2022-03-31, עמ' 119 doi: 10.1186/s13046-022-02327-z
  44. ^ Yizhao Chen, Zhiying Yu, Xuewen Tan, Haifeng Jiang, Zhen Xu, Yilong Fang, Dafei Han, Wenming Hong, Wei Wei, Jiajie Tu, CAR-macrophage: A new immunotherapy candidate against solid tumors, Biomedicine & Pharmacotherapy 139, 2021-07-01, עמ' 111605 doi: 10.1016/j.biopha.2021.111605
  45. ^ David Sermer, Renier Brentjens, CAR T‐cell therapy: Full speed ahead, Hematological Oncology 37, 2019-06, עמ' 95–100 doi: 10.1002/hon.2591
  46. ^ 1 2 3 Elizabeth R Hawkins, Reena R D'Souza, Astero Klampatsa, Armored CAR T-Cells: The Next Chapter in T-Cell Cancer Immunotherapy, Biologics: Targets and Therapy Volume 15, 2021-04, עמ' 95–105 doi: 10.2147/BTT.S291768
  47. ^ P. Connor Johnson, Jeremy S. Abramson, Engineered T Cells: CAR T Cell Therapy and Beyond, Current Oncology Reports 24, 2022-01-01, עמ' 23–31 doi: 10.1007/s11912-021-01161-4
  48. ^ Salomon Manier, Tiziano Ingegnere, Guillaume Escure, Chloé Prodhomme, Morgane Nudel, Suman Mitra, Thierry Facon, Current state and next-generation CAR-T cells in multiple myeloma, Blood Reviews 54, 2022-07-01, עמ' 100929 doi: 10.1016/j.blre.2022.100929
  49. ^ 1 2 3 Juanjuan Zhao, Quande Lin, Yongping Song, Delong Liu, Universal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells, Journal of Hematology & Oncology 11, 2018-11-27, עמ' 132 doi: 10.1186/s13045-018-0677-2
  50. ^ Delong Liu, Juanjuan Zhao, Yongping Song, Engineering switchable and programmable universal CARs for CAR T therapy, Journal of Hematology & Oncology 12, 2019-07-04, עמ' 69 doi: 10.1186/s13045-019-0763-0
  51. ^ Haolong Lin, Jiali Cheng, Wei Mu, Jianfeng Zhou, Li Zhu, Advances in Universal CAR-T Cell Therapy, Frontiers in Immunology 12, 2021-10-06 doi: 10.3389/fimmu.2021.744823
  52. ^ Jessica Wagner, Elizabeth Wickman, Christopher DeRenzo, Stephen Gottschalk, CAR T Cell Therapy for Solid Tumors: Bright Future or Dark Reality?, Molecular Therapy 28, 2020-11-04, עמ' 2320–2339 doi: 10.1016/j.ymthe.2020.09.015
  53. ^ Estelle Bourbon, Hervé Ghesquières, Emmanuel Bachy, CAR-T cells, from principle to clinical applications, Bulletin du Cancer 108, 2021-10, עמ' S4–S17 doi: 10.1016/j.bulcan.2021.02.017
  54. ^ Robbie G. Majzner, Crystal L. Mackall, Tumor Antigen Escape from CAR T-cell Therapy, Cancer Discovery 8, 2018-10-01, עמ' 1219–1226 doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0442
  55. ^ 1 2 3 Robert C. Sterner, Rosalie M. Sterner, CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies, Blood Cancer Journal 11, 2021-04-06, עמ' 1–11 doi: 10.1038/s41408-021-00459-7
  56. ^ Jingwen Yang, Yamei Chen, Ying Jing, Michael R. Green, Leng Han, Advancing CAR T cell therapy through the use of multidimensional omics data, Nature Reviews Clinical Oncology 20, 2023-04, עמ' 211–228 doi: 10.1038/s41571-023-00729-2
  57. ^ 1 2 Ajeet Gajra, Abigail Zalenski, Aishwarya Sannareddy, Yolaine Jeune-Smith, Kandice Kapinos, Ankit Kansagra, Barriers to Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapies in Clinical Practice, Pharmaceutical Medicine 36, 2022-06-01, עמ' 163–171 doi: 10.1007/s40290-022-00428-w
  58. ^ Alexander Shimabukuro‐Vornhagen, Boris Böll, Peter Schellongowski, Sandrine Valade, Victoria Metaxa, Elie Azoulay, Michael Bergwelt‐Baildon, Critical care management of chimeric antigen receptor T‐cell therapy recipients, CA: A Cancer Journal for Clinicians 72, 2022-01, עמ' 78–93 doi: 10.3322/caac.21702
  59. ^ 1 2 3 Feiyan Mo, Maksim Mamonkin, Malcolm K. Brenner, Helen E. Heslop, Taking T-Cell Oncotherapy Off-the-Shelf, Trends in Immunology 42, 2021-03-01, עמ' 261–272 doi: 10.1016/j.it.2021.01.004
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=טיוטה:CAR-T&oldid=37182856"